用于診斷和預(yù)后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于診斷和預(yù)后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物。具體地，本發(fā)明涉及使用檢測(cè)腎損傷標(biāo)記物的分析，所述標(biāo)記物選自：細(xì)胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員5、可溶性CD40配體、可溶性C-X-C模體趨化因子16、S100-A12、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、可溶性E-選擇蛋白、纖連蛋白、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子2、可溶性肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-15、白細(xì)胞介素-3、髓過氧化物酶、巢蛋白-1、可溶性氧化低密度脂蛋白受體1、Pappalysin-1、可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1、抗白細(xì)胞蛋白酶、可溶性Kit配體、金屬蛋白酶組織抑制劑1等。
【專利說明】用于診斷和預(yù)后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00980149555.X，申請(qǐng)日為2009年10月21日， 申請(qǐng)人:為阿斯 圖特醫(yī)藥公司，發(fā)明名稱為"用于診斷和預(yù)后腎損傷和腎衰竭的方法和組合物"的中國(guó)發(fā)明 專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 本發(fā)明要求2008年11月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/115, 044、2008年 10月21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/107, 290、2008年11月10日提交的美國(guó)臨時(shí)專 利申請(qǐng)61/113, 102、2008年10月21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/107,301、2008年11 月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/115, 047、2008年11月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利 申請(qǐng)61/115,051、2008年11月10日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/113,045、2008年11 月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/115, 057、2008年11月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申 請(qǐng)61/117, 167、2008年11月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117, 157、2008年11月 22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117, 146、2008年10月21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申 請(qǐng)61/107,281、2008年11月14日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/115,022、2008年11月 22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117, 154、2008年11月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申 請(qǐng)61/117, 152、2008年11月14日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/115,019、2008年11月 14日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/115, 017、2008年11月10日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申 請(qǐng)61/113,021、2008年11月10日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/113,056、2008年10月 21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/107, 297、2008年11月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申 請(qǐng)61/115,045、2008年10月21日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/107,304、2008年11月 10日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/113, 050、2008年11月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申 請(qǐng)61/115,048、2008年11月10日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/113,096、2008年11月 22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117, 140、2008年11月22日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng) 61/117, 172、2008年11月10日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/113, 083、和2008年11月22 日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)61/117, 141的優(yōu)先權(quán)，上述美國(guó)專利申請(qǐng)中的每一個(gè)的全部 內(nèi)容包括所有表格、附圖和權(quán)利要求在此通過引用并入本文。

【背景技術(shù)】
[0003] 下文所討論的本發(fā)明的【背景技術(shù)】?jī)H僅為了幫助讀者理解本發(fā)明，并不認(rèn)為這是對(duì) 本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)的描述或這構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。
[0004] 腎臟負(fù)責(zé)從人體排出水和溶解物。腎臟的功能包括維持酸堿平衡、調(diào)節(jié)電解質(zhì)濃 度、控制血液體積以及調(diào)節(jié)血壓。這樣，由于損傷和/或疾病而引起的腎功能損失導(dǎo)致大量 的發(fā)病率和致死率。腎損傷的詳細(xì)討論在Harrison'sPrinciplesofInternalMedicine， 17thEd.，McGrawHill，NewYork，第1741-1830頁中提供，其全部?jī)?nèi)容通過引用并入本文。 腎疾病和/或腎損傷可以是急性的或慢性的。急性和慢性腎疾病在下文中描述（Current MedicalDiagnosis&Treatment2008,47thEd，McGrawHill，NewYork，第 785-815 頁，其通 過引用并入本文）："急性腎衰竭是腎功能惡化持續(xù)幾個(gè)小時(shí)至幾天，導(dǎo)致血液中的含氮廢 物（例如尿素氮）和肌酸酐滯留。這些滯留的物質(zhì)被稱為氮血。慢性腎衰竭（慢性腎疾 ?。┯沙掷m(xù)幾個(gè)月至幾年的不正常的腎功能損失而引起"。
[0005] 急性腎衰竭（ARF，也稱為急性腎損傷，或AKI)是腎小球過濾突然（典型地在約48 小時(shí)至1周內(nèi)檢測(cè)）降低。這種過濾能力的損失導(dǎo)致由腎正常排泄的含氮（尿素和肌酸 酐）廢物和非含氮廢物產(chǎn)品滯留，尿輸出減少或它們兩者。報(bào)道了ARF并發(fā)了約5%的入院 率，4-15%的心肺旁路手術(shù)以及高達(dá)30%的重癥監(jiān)護(hù)入院率。ARF可被以因果關(guān)系來分為 腎前、腎內(nèi)或腎后。腎內(nèi)疾病可被進(jìn)一步分為腎小球異常、管狀異常、間隙異常和血管異常。 ARF的主要病因在下表中描述，其從MerckManual，17thed.，第222章中得到并通過引用全 部并入本文。
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 腎損傷標(biāo)記物在制備評(píng)估受治者的腎狀態(tài)的藥物中的用途，所述評(píng)估包括： 對(duì)配置為對(duì)獲自所述受試者的體液樣品檢測(cè)腎損傷標(biāo)記物以提供一種或一種以上分 析結(jié)果，所述標(biāo)記物選自：細(xì)胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、可溶性腫瘤壞死因子受體超家族 成員5、可溶性⑶40配體、可溶性C-X-C模體趨化因子16、S100-A12、嗜酸細(xì)胞活化趨化因 子、可溶性E-選擇蛋白、纖連蛋白、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、 肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子2、可溶性肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑、白細(xì)胞介 素-1 0、白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-15、白細(xì)胞介素-3、髓過氧化物酶、巢蛋白-1、可溶性 氧化低密度脂蛋白受體1、Pappalysin-1、可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1、抗白細(xì)胞蛋白 酶、可溶性Kit配體、金屬蛋白酶組織抑制劑1、金屬蛋白酶組織抑制劑2、可溶性腫瘤壞死 因子、可溶性血管細(xì)胞粘附分子1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A ;以及 將所述分析結(jié)果與所述受治者的腎狀態(tài)相關(guān)聯(lián)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述分析結(jié)果與所述受治者 的所述腎狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)、診斷、分期、預(yù)后、分類和監(jiān)測(cè)中的一種或一種以上相關(guān)聯(lián)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括基于所述分析結(jié)果將所述腎狀 態(tài)的一種或一種以上將來的變化的可能性分配給受試者。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化包括將 來腎功能損傷、將來腎功能降低、將來腎功能改善和將來急性腎衰竭（ARF)中的一種或一 種以上。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，其中所述分析結(jié)果包括下列一種或一種以上： (i) 測(cè)量的細(xì)胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的濃度 (ii) 測(cè)量的可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員5的濃度 (iii) 測(cè)量的可溶性CD40配體的濃度； (iv) 測(cè)量的可溶性C-X-C模體趨化因子16的濃度； (v) 測(cè)量的S100-A12的濃度； (vi) 測(cè)量的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子的濃度； (vii) 測(cè)量的可溶性E-選擇蛋白的濃度； (viii) 測(cè)量的纖連蛋白的濃度； (ix) 測(cè)量的粒細(xì)胞集落刺激因子的濃度； (x) 測(cè)量的粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的濃度； (xi) 測(cè)量的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子2的濃度； (xii) 測(cè)量的可溶性肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的濃度； (xiii) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑的濃度； (xiv) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-10的濃度； (xv) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-10的濃度； (xvi) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-15的濃度； (xvii) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-3的濃度； (xviii) 測(cè)量的髓過氧化物酶的濃度； (xix) 測(cè)量的巢蛋白-1的濃度； (xx) 測(cè)量的可溶性氧化低密度脂蛋白受體1的濃度； (xxi) 測(cè)量的Pappalysin-1的濃度； (xxii) 測(cè)量的可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1的濃度； (xxiii) 測(cè)量的抗白細(xì)胞蛋白酶的濃度； (xxiv) 測(cè)量的可溶性Kit配體的濃度； (xxv) 測(cè)量的金屬蛋白酶組織抑制劑1的濃度； (xxvi) 測(cè)量的金屬蛋白酶組織抑制劑2的濃度； (xxvii) 測(cè)量的可溶性腫瘤壞死因子的濃度； (xxviii) 測(cè)量的可溶性血管細(xì)胞粘附分子1的濃度；或 (xxix) 測(cè)量的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A的濃度， 并且用于每個(gè)分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)量的濃度與閾值濃度比較，以及 對(duì)于正向標(biāo)記物而言，相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值所分配的可能性，當(dāng)所 述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)，將將來患有腎功能損傷、將來腎功能降低、將來ARF或?qū)?腎功能改善的可能性增加分配給所述受試者，或相對(duì)于所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)的 可能性，當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)，將將來患有腎功能損傷、將來腎功能降低、將 來ARF或?qū)砟I功能改善的可能性降低分配給所述受試者，或 對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物而言，相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值所分配的可能性，當(dāng)所 述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)，將將來患有腎功能損傷、將來腎功能降低、將來ARF或?qū)?腎功能改善的可能性增加分配給所述受試者，或相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值所 分配的可能性，當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)，將將來患有腎功能損傷、將來腎功能降 低、將來ARF或?qū)砟I功能改善的可能性降低分配給所述受試者。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中所述腎狀態(tài)一種或一種以上將來的變化包括與患 有腎損傷的所述受試者相關(guān)的臨床結(jié)果。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述分析結(jié)果包括下列一種或一種以上： (i) 測(cè)量的細(xì)胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的濃度 (ii) 測(cè)量的可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員5的濃度 (iii) 測(cè)量的可溶性CD40配體的濃度； (iv) 測(cè)量的可溶性C-X-C模體趨化因子16的濃度； (v) 測(cè)量的S100-A12的濃度； (vi) 測(cè)量的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子的濃度； (vii) 測(cè)量的可溶性E-選擇蛋白的濃度； (viii) 測(cè)量的纖連蛋白的濃度； (ix) 測(cè)量的粒細(xì)胞集落刺激因子的濃度； (x) 測(cè)量的粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的濃度； (xi) 測(cè)量的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子2的濃度； (xii) 測(cè)量的可溶性肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的濃度； (xiii) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑的濃度； (xiv) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-10的濃度； (xv) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-10的濃度； (xvi) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-15的濃度； (xvii) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-3的濃度； (xviii) 測(cè)量的髓過氧化物酶的濃度； (xix) 測(cè)量的巢蛋白-1的濃度； (XX)測(cè)量的可溶性氧化低密度脂蛋白受體1的濃度； (xxi) 測(cè)量的Pappalysin-1的濃度； (xxii) 測(cè)量的可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1的濃度； (xxiii) 測(cè)量的抗白細(xì)胞蛋白酶的濃度； (xxiv) 測(cè)量的可溶性Kit配體的濃度； (xxv) 測(cè)量的金屬蛋白酶組織抑制劑1的濃度； (xxvi) 測(cè)量的金屬蛋白酶組織抑制劑2的濃度； (xxvii) 測(cè)量的可溶性腫瘤壞死因子的濃度； (xxviii) 測(cè)量的可溶性血管細(xì)胞粘附分子1的濃度；或 (xxix) 測(cè)量的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A的濃度， 并且用于每個(gè)分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)量的濃度與閾值濃度比較，以及 對(duì)于正向標(biāo)記物而言，相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值所分配的可能性，當(dāng)所 述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)，將隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、 需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性增加分配 給所述受試者，或相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)的分配可能性，當(dāng)所述測(cè)量的 濃度低于所述閾值時(shí)，將隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去 腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性降低分配給所述受 試者，或 對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物而言，相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)的分配可能性，當(dāng)所 述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)，將隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、 需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性增加分配 給所述受試者，或相對(duì)于當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)的分配可能性，當(dāng)所述測(cè)量的 濃度高于所述閾值時(shí)，將隨后的急性腎損傷、AKI期惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去 腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢性腎疾病的可能性降低分配給所述受 試者。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中，所述腎狀態(tài)一種或一種以上將來變化的可能性 是目標(biāo)事件或多或少地可能在從所述受試者獲取所述體液樣品30天內(nèi)發(fā)生。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中，所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來變化的可能 性是目標(biāo)事件或多或少地可能在選自下列的時(shí)間段內(nèi)發(fā)生，所述時(shí)間段選自：21天、14天、 7天、5天、96小時(shí)、72小時(shí)、48小時(shí)、36小時(shí)、24小時(shí)和12小時(shí)。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中基于所述受試者預(yù)存在的一種或一種以上已知 的腎前、腎內(nèi)或腎后AFR的風(fēng)險(xiǎn)因素來選擇用于評(píng)估腎狀態(tài)的所述受試者。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中基于下列一種或一種以上疾病的現(xiàn)有診斷來選 擇用于評(píng)估腎狀態(tài)的所述受試者，所述疾病為：充血性心力衰竭、先兆子癇、驚厥、糖尿病、 高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、蛋白尿、腎功能不全、腎小球過濾低于正常范圍、肝硬化、血清肌酸 酐高于正常范圍、敗血病、腎功能損傷、腎功能降低或者ARF，或基于正在經(jīng)歷或已經(jīng)歷的重 大血管手術(shù)、冠狀動(dòng)脈旁路或其他心血管手術(shù)來選擇用于評(píng)估腎狀態(tài)的所述受試者，或基 于暴露于NSAID、環(huán)磷酰胺、他克莫司、氨基糖苷、膦甲酸、乙二醇、血紅素、肌球素、異環(huán)磷酰 胺、重金屬、甲氨蝶呤、射線不透過的造影劑或鏈脲霉素來選擇用于評(píng)估腎狀態(tài)的所述受試 者。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括基于所述分析結(jié)果將是否發(fā) 生腎功能損傷、腎功能降低或ARF中的一種或一種以上的診斷分配給所述受試者。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中，所述分析結(jié)果包括下列中的一種或一種以上： (i) 測(cè)量的細(xì)胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的濃度 (ii) 測(cè)量的可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員5的濃度 (iii) 測(cè)量的可溶性CD40配體的濃度； (iv) 測(cè)量的可溶性C-X-C模體趨化因子16的濃度； (v) 測(cè)量的S100-A12的濃度； (vi) 測(cè)量的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子的濃度； (vii) 測(cè)量的可溶性E-選擇蛋白的濃度； (viii) 測(cè)量的纖連蛋白的濃度； (ix) 測(cè)量的粒細(xì)胞集落刺激因子的濃度； (x) 測(cè)量的粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的濃度； (xi) 測(cè)量的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子2的濃度； (xii) 測(cè)量的可溶性肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的濃度； (xiii) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑的濃度； (xiv) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-10的濃度； (xv) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-10的濃度； (xvi) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-15的濃度； (xvii) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-3的濃度； (xviii) 測(cè)量的髓過氧化物酶的濃度； (xix) 測(cè)量的巢蛋白-1的濃度； (xx) 測(cè)量的可溶性氧化低密度脂蛋白受體1的濃度； (xxi) 測(cè)量的Pappalysin-1的濃度； (xxii) 測(cè)量的可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1的濃度； (xxiii) 測(cè)量的抗白細(xì)胞蛋白酶的濃度； (xxiv) 測(cè)量的可溶性Kit配體的濃度； (xxv) 測(cè)量的金屬蛋白酶組織抑制劑1的濃度； (xxvi) 測(cè)量的金屬蛋白酶組織抑制劑2的濃度； (xxvii) 測(cè)量的可溶性腫瘤壞死因子的濃度； (xxviii) 測(cè)量的可溶性血管細(xì)胞粘附分子1的濃度；或 (xxix) 測(cè)量的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A的濃度， 并且用于每個(gè)分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)量的濃度與閾值濃度比較，以及 對(duì)于正向標(biāo)記物而言，當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)，將腎功能損傷、腎功能降低 或ARF的發(fā)生分配給所述受試者，或當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)，將腎功能損傷、腎 功能降低或ARF的不發(fā)生分配給所述受試者，或 對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物而言，當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)，將腎功能損傷、腎功能降低 或ARF的發(fā)生分配給所述受試者，或當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)，將腎功能損傷、腎 功能降低或ARF的不發(fā)生分配給所述受試者。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述關(guān)聯(lián)步驟包括基于所述分析結(jié)果評(píng)價(jià)在患 有腎功能損傷、腎功能降低或ARF的受試者中是否腎功能改善還是惡化。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其中，所述分析結(jié)果包括下列中的一種或一種以上： (i) 測(cè)量的細(xì)胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的濃度 (ii) 測(cè)量的可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員5的濃度 (iii) 測(cè)量的可溶性CD40配體的濃度； (iv) 測(cè)量的可溶性C-X-C模體趨化因子16的濃度； (v) 測(cè)量的S100-A12的濃度； (vi) 測(cè)量的嗜酸細(xì)胞活化趨化因子的濃度； (vii) 測(cè)量的可溶性E-選擇蛋白的濃度； (viii) 測(cè)量的纖連蛋白的濃度； (ix) 測(cè)量的粒細(xì)胞集落刺激因子的濃度； (x) 測(cè)量的粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的濃度； (xi) 測(cè)量的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子2的濃度； (xii) 測(cè)量的可溶性肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的濃度； (xiii) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑的濃度； (xiv) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-10的濃度； (xv) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-10的濃度； (xvi) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-15的濃度； (xvii) 測(cè)量的白細(xì)胞介素-3的濃度； (xviii) 測(cè)量的髓過氧化物酶的濃度； (xix) 測(cè)量的巢蛋白-1的濃度； (xx) 測(cè)量的可溶性氧化低密度脂蛋白受體1的濃度； (xxi) 測(cè)量的Pappalysin-1的濃度； (xxii) 測(cè)量的可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1的濃度； (xxiii) 測(cè)量的抗白細(xì)胞蛋白酶的濃度； (xxiv) 測(cè)量的可溶性Kit配體的濃度； (xxv) 測(cè)量的金屬蛋白酶組織抑制劑1的濃度； (xxvi) 測(cè)量的金屬蛋白酶組織抑制劑2的濃度； (xxvii) 測(cè)量的可溶性腫瘤壞死因子的濃度； (xxviii) 測(cè)量的可溶性血管細(xì)胞粘附分子1的濃度；或 (xxix) 測(cè)量的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A的濃度， 并且用于每個(gè)分析結(jié)果的所述關(guān)聯(lián)步驟包括將所述測(cè)量的濃度與閾值濃度比較，以及 對(duì)于正向標(biāo)記物而言，當(dāng)所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)，將腎功能惡化分配給所述 受試者，或當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)，將腎功能改善分配給所述受試者，或 對(duì)于負(fù)向標(biāo)記物而言，當(dāng)所述測(cè)量的濃度低于所述閾值時(shí)，將腎功能惡化分配給所述 受試者，或所述測(cè)量的濃度高于所述閾值時(shí)，將腎功能改善分配給所述受試者。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評(píng)估是在所述受試者中診斷是否發(fā)生腎功 能損傷。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評(píng)估是在所述受試者中診斷是否發(fā)生腎功 能降低。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評(píng)估是在所述受試者中診斷是否發(fā)生急性 腎衰竭。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評(píng)估是在所述受試者中診斷是否發(fā)生需要 腎替換治療。
20. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評(píng)估是在所述受試者中診斷是否發(fā)生需要 腎移植。
21. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評(píng)估是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來 腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評(píng)估是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來 腎功能降低的風(fēng)險(xiǎn)。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評(píng)估是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來 急性腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評(píng)估是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來 需要腎替換治療的風(fēng)險(xiǎn)。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述評(píng)估是在所述受試者中分配是否發(fā)生將來 需要腎移植的風(fēng)險(xiǎn)。
26. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化包括 在獲得所述體液樣品的72小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將來腎功能損傷、將來腎功能降低、將來腎功能改 善和將來急性腎衰竭（ARF)中的一種或一種以上。
27. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化包括 在獲得所述體液樣品的48小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將來腎功能損傷、將來腎功能降低、將來腎功能改 善和將來急性腎衰竭（ARF)中的一種或一種以上。
28. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化包括 在獲得所述體液樣品的72小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將來腎功能損傷、將來腎功能降低、將來腎功能改 善和將來急性腎衰竭（ARF)中的一種或一種以上。
29. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化包括 在獲得所述體液樣品的48小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將來腎功能損傷、將來腎功能降低、將來腎功能改 善和將來急性腎衰竭（ARF)中的一種或一種以上。
30. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述腎狀態(tài)的一種或一種以上將來的變化包括 在獲得所述體液樣品的24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將來腎功能損傷、將來腎功能降低、將來腎功能改 善和將來急性腎衰竭（ARF)中的一種或一種以上。
31. -種或一種以上的腎損傷標(biāo)記物在制備用于評(píng)估腎損傷的藥物中的用途，所述腎 損傷標(biāo)記物選自：細(xì)胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員5、可 溶性⑶40配體、可溶性C-X-C模體趨化因子16、S100-A12、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、可溶性 E-選擇蛋白、纖連蛋白、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、肝素結(jié)合生 長(zhǎng)因子2、可溶性肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑、白細(xì)胞介素-1 0、白細(xì) 胞介素-10、白細(xì)胞介素-15、白細(xì)胞介素-3、髓過氧化物酶、巢蛋白-1、可溶性氧化低密度 脂蛋白受體1、Pappalysin-1、可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1、抗白細(xì)胞蛋白酶、可溶性 Kit配體、金屬蛋白酶組織抑制劑1、金屬蛋白酶組織抑制劑2、可溶性腫瘤壞死因子、可溶 性血管細(xì)胞粘附分子1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A。
32. -種或一種以上的腎損傷標(biāo)記物在制備用于評(píng)估急性腎損傷的藥物中的用途，所 述腎損傷標(biāo)記物選自：細(xì)胞質(zhì)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、可溶性腫瘤壞死因子受體超家族成員 5、可溶性⑶40配體、可溶性C-X-C模體趨化因子16、S100-A12、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、可 溶性E-選擇蛋白、纖連蛋白、粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、肝素結(jié) 合生長(zhǎng)因子2、可溶性肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑、白細(xì)胞介素-1 3、 白細(xì)胞介素-10、白細(xì)胞介素-15、白細(xì)胞介素-3、髓過氧化物酶、巢蛋白-1、可溶性氧化低 密度脂蛋白受體l、Pappalysin_l、可溶性P-選擇蛋白糖蛋白配體1、抗白細(xì)胞蛋白酶、可溶 性Kit配體、金屬蛋白酶組織抑制劑1、金屬蛋白酶組織抑制劑2、可溶性腫瘤壞死因子、可 溶性血管細(xì)胞粘附分子1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A。
33. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中分配給所述受試者的隨后的急性腎損傷、AKI期 惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢 性腎疾病的增加或降低的可能性是目標(biāo)事件或多或少地可能在從所述受試者獲取所述體 液樣品30天的時(shí)間內(nèi)發(fā)生的可能性。
34. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中分配給所述受試者的隨后的急性腎損傷、AKI期 惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢 性腎疾病的增加或降低的可能性是目標(biāo)事件或多或少地可能在從所述受試者獲取所述體 液樣品72小時(shí)的時(shí)間內(nèi)發(fā)生的可能性。
35. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的用途，其中分配給所述受試者的隨后的急性腎損傷、AKI期 惡化、死亡、需要腎替換治療、需要除去腎毒素、晚期腎疾病、心臟衰竭、中風(fēng)、心肌梗塞或慢 性腎疾病的增加或降低的可能性是目標(biāo)事件或多或少地可能在從所述受試者獲取所述體 液樣品24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)發(fā)生的可能性。
【文檔編號(hào)】G01N33/48GK104399089SQ201410485543
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2009年10月21日 優(yōu)先權(quán)日:2008年10月21日
【發(fā)明者】J·安德貝里, J·格雷, P·麥克弗森, K·中村 申請(qǐng)人:阿斯圖特醫(yī)藥公司