說明本發(fā)明涉及用于評估受試者中心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險的方法。其公開了在評估受試者的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中使用選自下組的至少一種標(biāo)志物：t三葉因子3(ttrefoilfactor3)、α-2-巨球蛋白(alpha-2-macroglobulin)、血管內(nèi)皮生長因子d(vascularendothelialgrowthfactord)、tamm-horsfall尿糖蛋白(tamm-horsfallurineglycoprotein)、腎-損傷-分子-1(kidney-injury-molecule-1)、肝細(xì)胞生長因子受體(hepatocytegrowthfactorreceptor)、神經(jīng)纖毛蛋白-1(neuropilin-1)、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4(insulin-likegrowthfactorbindingprotein4)、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(alpha-glutathione-s-transferase)。心血管(cv)疾病是世界范圍內(nèi)的主要死亡原因。對處于患上心血管疾病的風(fēng)險的患者的心血管疾病早期評估對于治療策略和患者生活方式的進(jìn)行或修改是重要的。一個組群的處于心血管疾病進(jìn)展風(fēng)險的患者由罹患糖尿病的患者組成。在這種患者組群中，患上心血管疾病例如心肌梗塞的風(fēng)險占所有死亡的約50％。對于患有2型糖尿病的患者，心血管疾病的發(fā)病率是增加的，使得3個患者中約2個死于心血管疾病。特別是對于2型糖尿病患者，現(xiàn)有的風(fēng)險預(yù)測方法(如生化標(biāo)志物)是不顯著的。一些心血管疾病進(jìn)展的風(fēng)險標(biāo)志物是已知的：b型利鈉肽(bnp)(也稱為腦利鈉肽)是具有32個氨基酸的蛋白質(zhì)。其響應(yīng)于心肌細(xì)胞的過度拉伸而由心臟的心室分泌。bnp作為前肽連同長度為76個氨基酸的無生物活性的n-末端片段(nt-probnp；swissprot號p16860)一起分泌。nt-probnp的生物半衰期高于bnp的生物半衰期，這使得nt-probnp成為有吸引力的診斷靶標(biāo)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)增加nt-probnp血漿水平(連同mcp-1和半乳凝素-3一起)與較大的cv事件的發(fā)生率相關(guān)(tunonj,amjcardiol,2013)。此外，nt-probnp被鑒定為老年人的總死亡率和cv死亡率的預(yù)測因子(muscaria，intjclinpract，2013)。還發(fā)現(xiàn)nt-probnp(和hs-ctnt)提高了在患有2型糖尿病的患者中可估計cv事件或死亡的風(fēng)險的準(zhǔn)確性(hillis等2013,diabetescare37(1):295-303)。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)nt-probnp(+hstnt)預(yù)測穩(wěn)定性冠狀動脈疾病中的死亡率(giannitsise,clinchemlabmed,2013)。nt-probnp的納入顯著改善了心力衰竭(hf)風(fēng)險預(yù)測的framingham、健康abc和aric風(fēng)險評分，其改善為18％、12％和13％。(agarwalsk,circheartfail,2012)。過氧化物氧還蛋白-4(peroxiredoxin-4)(uniprot號q13162)是由6個成員組成的過氧化物氧還蛋白(prx)家族的抗氧化過氧化物酶的可分泌和穩(wěn)定的同種型。由于其抗氧化活性，其是抵抗氧化應(yīng)激的保護(hù)劑。過氧化物氧還蛋白-4參與轉(zhuǎn)錄因子nf-κb的激活。已經(jīng)表明，在沒有心血管疾病史的患者中，升高的血清水平與顯著更高的事件性心血管事件風(fēng)險和心血管死亡率及全因死亡率相關(guān)(abbasia，jaha，2012)。此外，在患有2型糖尿病和外周動脈粥樣硬化疾病(pad)的患者中觀察到了高水平的過氧化物氧還蛋白-4(eterei,cellstresschaperones,2013)。骨保護(hù)素(osteoprotegerin)(opg；swissprot號o00300)由tnfrsf11b基因編碼。opg是一種細(xì)胞因子受體和腫瘤壞死因子(tnf)受體超家族的一個成員。opg主要結(jié)合2種配體，即rankl(核因子κb配體的受體激活劑)和trail(腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體)。在結(jié)合后一種配體時，opg抑制破骨細(xì)胞的活性并促進(jìn)其凋亡。opg和rankl是骨骼和血管組織中的礦物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)物，也是動脈粥樣硬化的標(biāo)志物。opg可以視為是一種“血管鈣化”標(biāo)志物。opg與trail的結(jié)合防止腫瘤細(xì)胞的凋亡。已顯示，opg改進(jìn)傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險因素的風(fēng)險預(yù)測(mogelvangr,heart,2012)。進(jìn)一步顯示，其是1型糖尿病中的心血管并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測因子(gordind,diabcare,2013)。此外，高水平的opg(+8個其他標(biāo)志物)顯示出與較低的踝-臂指數(shù)(abi)相關(guān)(yez,amjhypertension,2013)。在年齡較長的患者中觀察到了opg水平的升高(fontesjd,atherosclerosis,2013)。發(fā)現(xiàn)頸動脈狹窄的患者中opg(和lp-pla2)是升高的(musialekp,jclinneurol,2013)。發(fā)現(xiàn)opg基因多態(tài)性與2型糖尿病中增加的心血管疾病風(fēng)險相關(guān)(guoc,genet.molbiol,2013)。最終，發(fā)現(xiàn)opg(和opn)水平與動脈僵硬度是正相關(guān)的，并伴隨cad的程度(tousoulis,intjcardiol,2013)。載脂蛋白b(apolipoproteinb)(apob；swissprot號p04114)是乳糜微粒和低密度脂蛋白(ldl)的主要載脂蛋白。ldl顆粒上的apob充當(dāng)全身多種細(xì)胞中的ldl受體的配體。通過一個尚未透徹理解的機(jī)制，高水平的apob可導(dǎo)致斑塊并引起血管疾病(動脈粥樣硬化)，導(dǎo)致心臟疾病。有大量證據(jù)證明apob的水平是比總膽固醇或ldl更好的心臟疾病風(fēng)險指標(biāo)。據(jù)顯示，apob是比非hdl-c更精確的心血管風(fēng)險標(biāo)志物(snidermanad,atherosclerosis,2012)。據(jù)顯示，apob(和載脂蛋白b/載脂蛋白(a)-i比率)與頸動脈內(nèi)-中膜厚度相關(guān)(huangf,plosone,2013)。此外，據(jù)顯示，升高的apob血清水平強(qiáng)烈預(yù)測早期心血管事件(giganteb,heart,212)。據(jù)顯示，apob與增加的mets發(fā)生的風(fēng)險相關(guān)(koskinenj,eurjprevcardiol.2012)。最后，apob/apoa1比率比用于評估急性心肌梗死風(fēng)險的任何膽固醇比率都要優(yōu)越(mcqueenmj,lancet,2008)。血管生成素-2(angiopoietin-2)(ang-2；swissprot號o15123)是由人中的angpt2基因編碼的蛋白。ang-2屬于血管生成素家族，其包含4個在血管生成中起作用的血管生長因子。血管生成素細(xì)胞因子參與控制微血管的穿透性并允許平滑肌細(xì)胞覆蓋血管，使得血管舒張和血管收縮成為可能。血管生成素-2促進(jìn)細(xì)胞死亡并破壞血管形成。已確定循環(huán)的ang-2(及其受體stie-2)具有遺傳特性并與心血管疾病風(fēng)險因素(包括代謝綜合征)相關(guān)(liebw,circcvgenet,2010)。發(fā)現(xiàn)高水平的ang-2與較大的全因死亡和心血管死亡風(fēng)險相關(guān)(lorbeerr,eurjheartfail,2013)。生長-因子-分化-因子-15(growth-factor-differentiation-factor-15)(gdf-15；swissprot號q99988)屬于pgfβ超家族且在炎癥和凋亡通路中起作用。血清gdf-15與一些腫瘤類型的進(jìn)展呈正相關(guān)，所述腫瘤類型包括一些結(jié)腸直腸癌、胰腺癌和前列腺癌。gdf-15還由引發(fā)氧化應(yīng)激的心血管事件(包括動脈粥樣硬化)上調(diào)。增加的循環(huán)gdf-15濃度與增大的未來不良心血管事件風(fēng)險相關(guān)。嗜鉻粒蛋白a(chromogranin)(cga；swissprot號p10645)是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中與兒茶酚胺類共同儲存和共同釋放的主要的可溶蛋白，并且能通過產(chǎn)生一些生物活性肽而作為促/前激素起作用，所述生物活性肽包括血管抑素(vaso他汀類藥物)、胰腺抑素(pancrea他汀類藥物)、兒茶酚抑素(cate他汀類藥物)、旁腺抑素(para他汀類藥物)、鉻抑素(chromo他汀類藥物)、we-14和ge-25。其同樣儲存在心肌中的心房顆粒中。cga及其片段通過影響內(nèi)分泌、心血管、及免疫系統(tǒng)及通過影像葡萄糖或鈣內(nèi)穩(wěn)態(tài)來發(fā)揮廣譜的調(diào)控活性。cga血漿濃度與全因死亡率相關(guān)；在根據(jù)已知的死亡風(fēng)險因子調(diào)整后，該關(guān)聯(lián)喪失(rosjoh,eurjheartfail,2010)。cga在整個acs譜中是長期死亡和心臟衰竭住院的獨(dú)立預(yù)測因子，并對常規(guī)心血管風(fēng)險標(biāo)志物提供漸增的預(yù)后信息(janssonam,eurheartj,2009)。cga能鑒定具有增加的短期或長期死亡風(fēng)險的受試者(goetzejp,endocrineconnections,2014)。急診室中的受試者中增加的cga(和ct-proet-1)水平與急性非穩(wěn)定心臟衰竭增加了除nt-probnp測量外的獨(dú)立預(yù)后信息(dieplingerb.,clinchimacta,2009)。半乳凝素-3(galectin-3)(swissprot號p17931)是可溶的β半乳糖苷酶結(jié)合凝集素，其由活化的巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞分泌，但也由gi和呼吸道的上皮細(xì)胞分泌。其參與細(xì)胞粘附，趨化作用，細(xì)胞生長/分化，細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡。心肌纖維化的標(biāo)志物。半乳凝素-3與心發(fā)作的心臟衰竭(hf)的關(guān)聯(lián)在高風(fēng)險組群中較強(qiáng)(browersfp,circheartfail,2014)。高濃度的gal-3與增加事件性hf和死亡的風(fēng)險相關(guān)(hoje,jacc,2012)。半乳凝素-3與年齡和cv風(fēng)險因素相關(guān)，并預(yù)測普通人群的全因死亡(deboerra,jinternmed,2011)。升高的血漿半乳凝素-3水平與增加的快速gfr下降風(fēng)險及社區(qū)中的易發(fā)(incident)ckd風(fēng)險相關(guān)(o’seaghdha,jsoc.nephrol,2013)。高水平的半乳凝素-3與社區(qū)住所年長成人中的全因死亡率及cvd死亡率獨(dú)立相關(guān)，其中基線處的cvd是未知的(danielslb,amheartj,2014)。金屬蛋白酶組織抑制劑-1(timp-1；swissprot號p01033)是結(jié)合基質(zhì)金屬蛋白酶(mmp)的特異性抑制劑。后者(n＝23)水解細(xì)胞外基質(zhì)。有4種timp(1-4)，其表達(dá)在發(fā)育和組織重建過程中受到調(diào)節(jié)。timp(和mmp)在許多生物過程(如胚胎發(fā)生，正常組織重建，傷口愈合，和血管生成)中發(fā)揮核心作用。ami后較高的血漿timp-1(和timp-2、timp-4)水平與mace相關(guān)，并對單獨(dú)獲取自grace臨床風(fēng)險評分的那些提供額外的預(yù)后信息(kellyd,amjcardiol,2010)。較低水平的循環(huán)timp1(和前mmp1)和流行的cvd的風(fēng)險之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)，其獨(dú)立于常見的心血管和炎癥風(fēng)險因素(panayiotouag,intangiol,2013)。timp-1(和mmp-9)與ami之后的lv功能障礙和重建的超聲心動圖參數(shù)相關(guān)，并可鑒定處于隨后的lv重建和不良預(yù)后(kellyd,eurheartj,2008)風(fēng)險的患者。timp-1(和mmp-1)的循環(huán)濃度與長期的高血壓疾病相關(guān)，所述疾病伴隨較多的靶器官損傷(morillasp,jhypertens,2013)。載脂蛋白(a)(apoa_human；swissprot號p08519)是脂蛋白(a)(lp(a))的一部分。脂蛋白(a)是這樣的脂蛋白，其具有由載脂蛋白(a)和載脂蛋白b-100組成的蛋白組分。冠心病中的載脂蛋白(a)水平是增加的(koch等1997journaloftheamericansocietyofnephrology:1890-1897；ezhov等,2014,atherosclerosis235:477-482)。為了具有臨床實(shí)用性，作為單一標(biāo)志物的新的診斷標(biāo)志物應(yīng)當(dāng)與本領(lǐng)域已知的其他標(biāo)志物相當(dāng)或更好。本發(fā)明的目標(biāo)在于研究：是否能鑒定出生化標(biāo)志物，其能用于評估心血管疾病進(jìn)展的風(fēng)險。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，生化標(biāo)志物三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d(vegf-d；swissprot號o43915)、tamm-horsfall尿糖蛋白/uromoduline(swissprot號p07911)、腎-損傷-分子-1(kim-1；swissprot號q96d42)、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(swissprot號p08263)、肝細(xì)胞生長因子受體(swissprot號p08581)、神經(jīng)纖毛蛋白-1(swissprot號o14786)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4(igfbp4；swissprot號p22692)單獨(dú)、互相組合或與已知的生化標(biāo)志物組合是用于評估約7年內(nèi)心血管疾病進(jìn)展風(fēng)險的顯著預(yù)測因子。具體而言，發(fā)明人使用了來自origin試驗的隨機(jī)化的患者庫并鑒定了總計8種生化標(biāo)志物，即三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b和血管生成素-2，其單獨(dú)或互相組合與origin研究的臨床第一共同主要終點(diǎn)(即心血管死亡、非致死性心肌梗塞或非致死性中風(fēng))相關(guān)。當(dāng)額外的因子(如ace/arb或asa)被納入基礎(chǔ)臨床模型中時，證實(shí)了這些生物標(biāo)志物。在作為選擇的實(shí)施方案中，為了探索基礎(chǔ)臨床模型對上述鑒定的臨床第一共同主要終點(diǎn)的生物標(biāo)志物的鑒定的效果，納入了額外因子如hba1c，他汀類(他汀類藥物)或ace/arb，asa和他汀類至基礎(chǔ)臨床模型中，發(fā)明人證實(shí)了三葉因子3、α-2-巨球蛋白和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶單獨(dú)地或與nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、載脂蛋白b,血管生成素-2、和生長-因子-分化-因子-15組合地與臨床第一共同主要終點(diǎn)顯著相關(guān)。在作為選擇的實(shí)施方案中，為了為了探索基礎(chǔ)臨床模型對上述鑒定的臨床第一共同主要終點(diǎn)的生物標(biāo)志物的鑒定的效果，納入了額外因子如肌酐至基礎(chǔ)臨床模型中，發(fā)明人證實(shí)了三葉因子3和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶單獨(dú)地或與nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3組合地與臨床第一共同主要終點(diǎn)顯著相關(guān)。在作為選擇的實(shí)施方案中，為了為了探索基礎(chǔ)臨床模型對上述鑒定的臨床第一共同主要終點(diǎn)的生物標(biāo)志物的鑒定的效果，納入了額外因子如肌酐和hba1c至基礎(chǔ)臨床模型中，發(fā)明人證實(shí)了三葉因子3和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶單獨(dú)地或與nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a組合地與臨床第一共同主要終點(diǎn)顯著相關(guān)。在進(jìn)一步的作為選擇的實(shí)施方案中，為了得到最終驗證，用全部8401名參與者重復(fù)了前向選擇(forwardselection)過程用于第一共同主要結(jié)局。發(fā)明人證實(shí)了三葉因子3、α-2-巨球蛋白和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶及額外鑒定的肝細(xì)胞生長因子受體單獨(dú)地或與nt-pro-bnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、骨保護(hù)素、生長-因子-分化-因子-15、和嗜鉻粒蛋白a組合地與臨床第一共同主要終點(diǎn)顯著相關(guān)。在進(jìn)一步的作為選擇的實(shí)施方案中，其中向所有參與者的基礎(chǔ)臨床模型添加了年齡及年齡和肌酐二者，發(fā)明人證實(shí)了三葉因子3、α-2-巨球蛋白和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶單獨(dú)地或與nt-pro-bnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3組合地與臨床第一共同主要終點(diǎn)顯著相關(guān)。在進(jìn)一步的作為選擇的實(shí)施方案中，向所有參與者的基礎(chǔ)臨床模型添加了肌酐，并且發(fā)明人再次鑒定了三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及神經(jīng)纖毛蛋白1單獨(dú)地或與nt-pro-bnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、骨保護(hù)素、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3組合地與臨床第一共同主要終點(diǎn)顯著相關(guān)。發(fā)明人還在來自origin試驗的隨機(jī)化患者庫中鑒定了總計7種生化標(biāo)志物，即血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、生長-因子-分化-因子-15(gdf-15；swissprot號q99988)、nt-probnp、和血管生成素-2，其單獨(dú)地或相互組合地與origin研究的臨床第二共同主要終點(diǎn)(即心血管死亡、非致死性心肌梗塞、非致死性中風(fēng)、血運(yùn)重建程序或心臟衰竭的住院治療)顯著相關(guān)。在作為選擇的實(shí)施方案中，為了得到最終驗證，用全部8401名參與者重復(fù)了前向選擇過程用于第二共同主要終點(diǎn)。發(fā)明人證實(shí)了α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和額外鑒定的肝細(xì)胞生長因子受體及胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4單獨(dú)地或與nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a組合地與第二共同主要終點(diǎn)顯著相關(guān)。在作為選擇的實(shí)施方案中，其中向所有參與者的基礎(chǔ)臨床模型添加了肌酐，發(fā)明人證實(shí)了α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和肝細(xì)胞生長因子受體單獨(dú)地或與nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a組合地與第二共同主要終點(diǎn)顯著相關(guān)。在進(jìn)一步作為選擇的實(shí)施方案中，向所有參與者的基礎(chǔ)臨床模型添加了年齡，并且發(fā)明人證實(shí)了tamm-horsfall尿糖蛋白單獨(dú)地或與nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a、金屬蛋白酶組織抑制劑1和載脂蛋白(a)組合地與第二共同主要終點(diǎn)顯著相關(guān)。在進(jìn)一步作為選擇的實(shí)施方案中，向所有參與者的基礎(chǔ)臨床模型添加了年齡和肌酐二者，并且發(fā)明人證實(shí)了α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶單獨(dú)地或與nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a和金屬蛋白酶-1組織抑制劑組合地與第二共同主要終點(diǎn)顯著相關(guān)。三葉因子3(tff3；swissprot號q07654)是一種在人體中由tff3基因(第21號染色體)編碼的蛋白。三葉家族的成員特征為由具有至少一個拷貝的三葉草基序，一個含有三個保守ss-鍵的40-aa域。三葉因子是產(chǎn)生粘蛋白的細(xì)胞的分泌產(chǎn)物。它們在維持口腔粘膜的表面完整性及增強(qiáng)胃腸粘膜的愈合方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。tff包括胃肽(tff1)，解痙肽(tff2)和腸三葉因子(tff3)。尚未有ttf3參與心血管事件的報道。α-2-巨球蛋白(swissprot號p01023)是一種大血漿蛋白，其發(fā)現(xiàn)于血液中并由肝臟產(chǎn)生。其充當(dāng)抗蛋白酶，并且能夠使大量不同的蛋白酶失活。它是一種急性相蛋白(acute-phaseprotein)。因而其用作細(xì)胞因子、生長因子和激素的載體。在腎病綜合征中，血清中的α-2-巨球蛋白上升10倍或更多。α-2-巨球蛋白損失至尿液中被其的大尺寸所防止。尚未有關(guān)于α-2-巨球蛋白參與心血管事件的報道。人α類谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(gst)由第6號染色體上的5個基因、hgsta1-hgsta5、和7個假基因組成。谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(gst)包含真核和原核ii期代謝同工酶的家族，其以其催化還原形式的谷胱甘肽(gsh)與異型生物質(zhì)底物的偶聯(lián)(目的在于解毒)而聞名。藥物代謝中活性的哺乳動物gst現(xiàn)在分類于α、μ和π類。尚未有α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶(swissprot號p08263)參與心血管事件的報道。肝細(xì)胞生長因子受體(hgfr；swissprot號p08581)是一種間充質(zhì)細(xì)胞來源的異二聚體膜受體。在刺激時其具有促有絲分裂、抗凋亡和血管生成的特性，其對多種細(xì)胞類型有效果。其在胚胎發(fā)育和傷口愈合中起作用。肝細(xì)胞生長因子(hgf)是hgfr的唯一已知的配體。具有高水平的配體hgf的受試者具有更多的cv疾病和更高的死亡率(n,expgerontol,2013)。配體hgf的血清水平與chf嚴(yán)重程度相關(guān)，且與cv死亡率有聯(lián)系(lamblinn,circulation,2005)。具有缺血性心肌病的搭橋手術(shù)(bypasssurgery)患者的血清中的配體hgf高，并且所述hgf是心臟干細(xì)胞遷移的介導(dǎo)因子(d’amario,d,circulation,2014)。高水平的hgfr(及其配體hgf)可能反映了修復(fù)器官系統(tǒng)衰竭的嘗試。神經(jīng)纖毛蛋白-1(nrp-1；swissprot號o14786)是內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞(除其他細(xì)胞類型外)表達(dá)的兩種人神經(jīng)纖毛蛋白之一。其是針對血管內(nèi)皮生長因子(vegf)和信號素(semaphorin)二者的酪氨酸激酶受體的一種新的膜結(jié)合共同受體/輔受體(coreceptor)。nrp1在血管生成、軸突導(dǎo)向、細(xì)胞存活、遷移和侵襲中起多種作用。其對于脊椎動物中的血管發(fā)育是必不可少的。與乳內(nèi)動脈移植不同的是，自體隱靜脈移植具有較低的nrp1表達(dá)和豐富的外膜nrp1分布(于其管壁內(nèi))；這可能與較高的內(nèi)膜增生(ih)發(fā)育易感性相關(guān)。ih是針對缺血性心臟病的冠狀動脈旁路移植手術(shù)后引起移植失敗主要的病理學(xué)因素(alattarm,eurjcardiothoracsurg,2014)。尚未有神經(jīng)纖毛蛋白-1參與心血管事件的報道。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4(igfbp-4,swissprot號p22692)是胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(igfbp)家族(igfbp-1至7)的成員，其相互之間具有50％同源性。igfbp-4結(jié)合胰島素樣生長因子(igf)i和ii二者，其延長igf的半衰期并改變其與細(xì)胞表面受體的結(jié)合。igfbp-4片段可以用作疑患心肌缺血的患者中的mace預(yù)測的間接生物標(biāo)志物(postnikovab,clinbiochem,2012)。尚未報道有全長igfbp-4作為心血管疾病的生物標(biāo)志物的直接檢測。本發(fā)明涉及用于評估受試者中心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險的方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)(correlating)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。本發(fā)明所述的“進(jìn)一步標(biāo)志物”是任何這樣的標(biāo)志物，所述標(biāo)志物在與第一標(biāo)志物組合時增加對心血管疾病進(jìn)展的評估中的相關(guān)信息。如果所述進(jìn)一步標(biāo)志物的相對風(fēng)險與第一標(biāo)志物的相對風(fēng)險相似(如例如通過危險比所定義的那樣)，則所述信息視為是相關(guān)的。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述方法中的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。本發(fā)明還涉及一種方法，例如用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險(例如升高的風(fēng)險)的體外方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述方法中的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述方法中的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、載脂蛋白b、血管生成素-2、和生長-因子-分化-因子-15。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述方法中的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。本發(fā)明還涉及一種方法，例如用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險(例如升高的風(fēng)險)的體外方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：三葉因子3、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述方法中的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述方法中的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a。本發(fā)明還涉及一種方法，例如用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險(例如升高的風(fēng)險)的體外方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和肝細(xì)胞生長因子受體；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述方法中的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、骨保護(hù)素、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a。本發(fā)明還涉及一種方法，例如用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險(例如升高的風(fēng)險)的體外方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和神經(jīng)纖毛蛋白-1；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述方法中的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、骨保護(hù)素、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。本發(fā)明還涉及一種方法，例如用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險(例如升高的風(fēng)險)的體外方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4和肝細(xì)胞生長因子受體；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述方法中的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。本發(fā)明還涉及一種方法，例如用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險(例如升高的風(fēng)險)的體外方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和肝細(xì)胞生長因子受體；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述方法中的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。本發(fā)明還涉及一種方法，例如用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險(例如升高的風(fēng)險)的體外方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種第一標(biāo)志物的量，所述第一標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述方法中的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a和金屬蛋白酶組織抑制劑1。本發(fā)明還涉及一種方法，例如用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險(例如升高的風(fēng)險)的體外方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種第一標(biāo)志物的量，所述第一標(biāo)志物是tamm-horsfall尿糖蛋白；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述方法中的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a、金屬蛋白酶組織抑制劑1和載脂蛋白(a)。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物選自下組：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物選自下組：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1、肝細(xì)胞生長因子受體、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物選自下組：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是三葉因子3，其其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是α-2-巨球蛋白，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的第一標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶且進(jìn)一步標(biāo)志物是nt-pro-bnp和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是血管內(nèi)皮生長因子d，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是tamm-horsfall尿糖蛋白，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是腎-損傷-分子-1，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是肝細(xì)胞生長因子受體，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是神經(jīng)纖毛蛋白-1，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是三葉因子3和α-2-巨球蛋白，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是三葉因子3和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是α-2-巨球蛋白和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是三葉因子3、α-2-巨球蛋白、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是三葉因子3、α-2-巨球蛋白、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的第一和進(jìn)一步標(biāo)志物是一組標(biāo)志物，其包括三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的第一和進(jìn)一步標(biāo)志物是一組標(biāo)志物，其包括三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、載脂蛋白b、血管生成素-2和生長-因子-分化因子15。在本發(fā)明另一個進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的第一和進(jìn)一步標(biāo)志物是三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的第一和進(jìn)一步標(biāo)志物是一組標(biāo)志物，其包括三葉因子3、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的第一和進(jìn)一步標(biāo)志物是三葉因子3、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是三葉因子-3和肝細(xì)胞生長因子受體，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是α-2-巨球蛋白和肝細(xì)胞生長因子受體，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和肝細(xì)胞生長因子受體，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是三葉因子-3、α-2-巨球蛋白和肝細(xì)胞生長因子受體，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是三葉因子-3、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和肝細(xì)胞生長因子受體，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和肝細(xì)胞生長因子受體，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的第一和進(jìn)一步標(biāo)志物是一組標(biāo)志物，其包括三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶,肝細(xì)胞生長因子受體,nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、骨保護(hù)素、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是神經(jīng)纖毛蛋白-1和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是神經(jīng)纖毛蛋白-1和α-2-巨球蛋白，其任選地伴隨至少一種第一進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少第一進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是神經(jīng)纖毛蛋白-1和三葉因子-3，其任選地伴隨至少一種第一進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少第一進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是神經(jīng)纖毛蛋白-1、三葉因子-3和α-2-巨球蛋白，其任選地伴隨至少一種第一進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少第一進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是神經(jīng)纖毛蛋白-1、三葉因子-3和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種第一進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少第一進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述至少第一標(biāo)志物是神經(jīng)纖毛蛋白-1、α-2-巨球蛋白和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種第一進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少第一進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述的第一和進(jìn)一步標(biāo)志物是一組標(biāo)志物，其包含三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、神經(jīng)纖毛蛋白-1、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、骨保護(hù)素、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。本發(fā)明還涉及一種方法，例如用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險(例如升高的風(fēng)險)的體外方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本文所述的方法中的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是血管內(nèi)皮生長因子d，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長因子分化因子15和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是tamm-horsfall尿糖蛋白，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的第一標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，而所述進(jìn)一步標(biāo)志物是nt-pro-bnp和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是腎-損傷-分子-1，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是血管內(nèi)皮生長因子d和tamm-horsfall尿糖蛋白，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是血管內(nèi)皮生長因子d和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是血管內(nèi)皮生長因子d和腎-損傷-分子-1，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是tamm-horsfall尿糖蛋白和腎-損傷-分子-1，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是tamm-horsfall尿糖蛋白和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是腎-損傷-分子-1和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白和腎-損傷-分子-1，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是血管內(nèi)皮生長因子d、腎-損傷-分子-1和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述第一標(biāo)志物是血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，例如其中所述至少進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的第一和進(jìn)一步標(biāo)志物是血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的第一和進(jìn)一步標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4、肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的第一和進(jìn)一步標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的第一和進(jìn)一步標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a和金屬蛋白酶組織抑制劑1。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本文所述的第一和進(jìn)一步標(biāo)志物是tamm-horsfall尿糖蛋白、nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a、金屬蛋白酶組織抑制劑1和載脂蛋白(a)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于在沒有在先心血管病癥診斷的受試者中評估患上心血管疾病的風(fēng)險?；蛘?，已知受試者處于高于平均的心血管病癥風(fēng)險，如受試者滿足一個或多個如心臟研究中定義的風(fēng)險因素，所述心臟研究調(diào)查風(fēng)險因素，例如interheart研究(yusuf等,2004,lancet364:953-962)或framinghamheart研究。此種受試者可能具有一個或多個選自下組的風(fēng)險因素：既往的心血管病癥診斷、白蛋白尿、男性、至少50歲的年齡、升高的血液膽固醇水平(例如高于100mg/dl(2.5mmol/l)的ldl水平)、肥胖，優(yōu)選為腹部肥胖、吸煙者、糖尿病，例如1型，優(yōu)選為lada或2型、升高的hba1c水平(即>6.5％)、升高的血液(例如血清)肌酐水平(即在血清中對于女性>1.0mg/dl和對于男性>1.2mg/dl)和/或高血壓。在優(yōu)選實(shí)施方案中，此種受試者具有一個或多個選自下組的風(fēng)險因素：既往的心血管病癥、白蛋白尿、男性、至少50歲的年齡、吸煙者、糖尿病或前驅(qū)糖尿病(pre-diabetic)、升高的血液膽固醇、升高的血肌酐、升高的hba1c水平、肥胖和高血壓。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，所述受試者具有既往的心血管病癥診斷，具有糖尿病或前驅(qū)糖尿病(優(yōu)選為lada)，或具有50、55、60、63、或65歲(優(yōu)選為63歲)的年齡。一個具體優(yōu)選實(shí)施方案涉及本發(fā)明的方法，所述方法用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，所述受試者具有既往的心血管病癥且具有糖尿病或前驅(qū)糖尿病(優(yōu)選為lada)，且具有50、55、60、63、或65歲(優(yōu)選為63歲)的年齡。受試者可以是人或非人動物，如猴、兔、大鼠或小鼠。在整個申請中使用的術(shù)語“前驅(qū)糖尿病”或“前驅(qū)糖尿病”是指例如患有葡萄糖耐量受損(igt)的患者，其定義為ppg值≥140且<200mg/dl(即≥7.8且<11.1mmol/l)，其fpg<126mg/dl(7.0mmol/l)，如口服葡萄糖耐量試驗(ogtt)所確定的那樣，或是空腹血糖受損(ifg)的患者，其定義為fpg≥110且<126mg/dl(≥6.1且<7mmol/l)，無糖尿病(ppg必須<200mg/dl[11.1mmol/l])，二者均如本領(lǐng)域已知的(例如75g)口服葡萄糖耐量檢驗(ogtt)所確定的那樣。例如，(ogtt)在空腹?fàn)顟B(tài)進(jìn)行(即沒有消耗食物或除水之外的飲料至少8小時)。在ogtt期間繪制了兩項血漿葡糖值：空腹值(fpg)和75g口服葡萄糖加載后2小時繪制的值得以確定(餐后血糖[ppg])。其還指早期2型糖尿病患者，其定義為fpg≥126mg/dl(7.0mmol/l)或ppg≥200mg/dl(11.1mmol/l)。在整個申請中使用的術(shù)語“糖尿病”意指患有2型糖尿病的受試者。該術(shù)語還還指患有1型糖尿病的受試者，優(yōu)選為隱匿性自身免疫性糖尿病(lada)，如通過針對例如gad的自體抗體的測量所診斷的，例如naik等,2009,jclinendocrinolmetab,94:4635-4644中所述的。在整個申請中使用的術(shù)語“心血管病癥”意指心梗塞，中風(fēng)，心臟衰竭，血運(yùn)重建(例如冠狀動脈，頸動脈或外周動脈的血運(yùn)重建)，心絞痛，左心室肥大，狹窄(例如冠狀動脈，頸動脈或下肢動脈的狹窄)。優(yōu)選的是，所述心血管病癥在隨后2-8年、3-6年、或5-7年(例如自通過本文所述方法的診斷的時間點(diǎn)起)進(jìn)展。在整個申請中使用的術(shù)語“既往的心血管病癥”意指具有一個或多個如下病癥的診斷的患者：心肌梗塞(mi)；既往的中風(fēng)；冠狀動脈、頸動脈或外周動脈血運(yùn)重建；心絞痛伴有記錄的缺血性變化(在分級運(yùn)動試驗(gradedexercisetest)[gxt]期間心電圖上至少2mmst段壓低；或心臟成像研究是缺血陽性的)；或不穩(wěn)定型心絞痛伴有記錄的缺血性變化(至少1mm的st段壓低或肌鈣蛋白升高超過正常范圍但低于診斷為急性心肌梗塞的范圍)；微量白蛋白尿或臨床蛋白尿(在至少一個或定時收集的尿中白蛋白:肌酸酐比≥30μg/mg，其中白蛋白排泄≥20μg/分鐘或≥30mg/24小時或總蛋白排泄≥500mg/24小時)；通過心電圖或超聲心動圖測得的左心室肥大；冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈在血管造影上的顯著狹窄(即50％或更多的狹窄)；和/或踝-臂指數(shù)(abi)<0.9。本文所述的用于評估心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險的方法包括在樣品中確定至少一種如本文所述的第一標(biāo)志物的量(例如存在、水平和/或濃度)和(ii)任選地如本文所述的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；且(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。術(shù)語“確定”包括與參考量相比在樣品中本文所述的第一或進(jìn)一步標(biāo)志物的量的定性確定。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，確定是定性或半定量確定，即，確定如本文所述的第一或進(jìn)一步標(biāo)志物的濃度是高于還是低于截止值(cutoffvalue)。如技術(shù)人員會理解的，在是-(存在)或否-(不存在)測定中，通常將測定靈敏度設(shè)定為與截止值匹配。例如，可以從對照群體的檢驗中確定截止值。對照群體可以是針對例如性別，年齡，患上本文所述的心血管病癥的風(fēng)險因素(例如吸煙，高張力，肥胖，升高的血液膽固醇水平，前驅(qū)糖尿病，糖尿病和/或增加的酒精消耗)而隨機(jī)化的受試者群體。優(yōu)選地，設(shè)定截止值以產(chǎn)生90％的特異性，還優(yōu)選設(shè)定截止值以產(chǎn)生95％的特異性，或者同樣優(yōu)選地設(shè)定截止值以產(chǎn)生98％的特異性。例如，高于截止值的值的存在可能對于患上心血管病癥的風(fēng)險的存在是指示性的?；蛘?，確定如本文所述的第一或進(jìn)一步標(biāo)志物的濃度是否在所述標(biāo)志物的具體的預(yù)定濃度范圍內(nèi)，并關(guān)聯(lián)所述具體的預(yù)定范圍是否與心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險相關(guān)，例如通過應(yīng)用未調(diào)整和調(diào)整的cox回歸模型來關(guān)聯(lián)。例如，在整個群體中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)記物濃度范圍分為多個類別，例如3類(三分法)，4類(四分法)或5類(五分法)，優(yōu)選為五分法，其中類別1定義最低濃度子范圍，類別5定義最高濃度子范圍。心血管病癥進(jìn)展的風(fēng)險，例如分別從類別1增至類別3-5?；蛘?，術(shù)語“確定”包括對本文所述第一標(biāo)志物的量的定量確定。在該實(shí)施方案中，本文所述標(biāo)志物的濃度與潛在的診斷問題相關(guān)，例如疾病的階段、疾病進(jìn)展、既往心血管病癥之后的隨訪或?qū)χ委煹捻憫?yīng)。對技術(shù)人員顯而易見的是，本發(fā)明不應(yīng)局限于限于本文所述第一或進(jìn)一步標(biāo)志物全長蛋白。本文所述第一或進(jìn)一步標(biāo)志物的生理學(xué)或人工片段、本文所述第一或進(jìn)一步標(biāo)志物的二級修飾、以及本文所述第一或進(jìn)一步標(biāo)志物的等位變體都涵蓋于本發(fā)明中。人工片段優(yōu)選地涵蓋合成產(chǎn)生的肽或通過重組技術(shù)產(chǎn)生的肽，其至少包含一個診斷感興趣的表位，其由來源于本文所述第一或進(jìn)一步標(biāo)志物的至少6個連續(xù)氨基酸組成。此種片段在免疫測定中可以有利地用于產(chǎn)生抗體或用作標(biāo)準(zhǔn)。更優(yōu)選的是人工片段包含至少兩個感興趣的表位，其適于設(shè)置夾心免疫測定。本文所述的全長蛋白通過序列根據(jù)其數(shù)據(jù)庫條目號來定義，例如本文別處所述的swissprot或uniprot。本文所用的冠詞“一個”和“一種”意指一個/一種或意指多于一個/一種(例如至少一個/一種)的冠詞語法所指對象。舉例而言，“一種標(biāo)志物”意指一種標(biāo)志物或多于一種標(biāo)志物。術(shù)語“至少”用于表示任選地可以存在一個或多個進(jìn)一步對象。舉例而言，包含作為標(biāo)志物的至少第一標(biāo)志物三葉因子3和作為至少進(jìn)一步標(biāo)志物nt-probnp的標(biāo)志物組可以任選地包含一種或多種其他標(biāo)志物。本文所用的術(shù)語“標(biāo)志物”或“生化標(biāo)志物”意指用作分析患者的檢驗儀樣品的靶標(biāo)的分子。在此種分子的一個實(shí)施方案中，靶標(biāo)是蛋白或多肽。在另一個實(shí)施方案中，這樣的分子靶標(biāo)也可以是非蛋白質(zhì)分子。在本發(fā)明中用作標(biāo)志物的蛋白或多肽預(yù)期包括所述蛋白質(zhì)的天然形成的變體以及所述蛋白或所述變體的片段，特別是免疫可檢測的片段。免疫可檢測的片段優(yōu)選為包含所述標(biāo)志物多肽的至少6、7、8、10、12、15或20個連續(xù)氨基酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到由細(xì)胞釋放的或胞外基質(zhì)中存在的蛋白可以是(例如在炎癥過程中)損壞的并且能被降解或切割成此類片段。一些標(biāo)志物合成為非活性形式，其隨后可以通過蛋白水解激活。技術(shù)人員會理解，蛋白或其片段還可以復(fù)合體的一部分而存在。此類復(fù)合體還可用作本發(fā)明意義上的標(biāo)志物。多種標(biāo)志物多肽是由相同的基因編碼的，但可能在其等電點(diǎn)(＝pi)或分子量(＝mw)上不同，或二者均不同，例如其是因為可變的mrna或前mrna處理所致。變體的氨基酸序列與對應(yīng)的標(biāo)志物序列(尤其是本文所述的標(biāo)志物的全長標(biāo)志物序列)為80％、85％、90％、95％或更多相同的。此外或可供選擇地，標(biāo)志物多肽或其變體可以攜帶翻譯后修飾。優(yōu)選的翻譯后修飾是糖基化、?；⒑?或磷酸化。在一個實(shí)施方案中，標(biāo)記物胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4的量是從胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4的直接蛋白表達(dá)所確定的量。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，確定的標(biāo)志物胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白的量是本文所述的全長胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4或與對應(yīng)的本文所述胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4全長標(biāo)志物序列80％、85％、90％、95％或更多相同的變體。優(yōu)選地，本文所述的第一或進(jìn)一步標(biāo)志物通過使用特異性結(jié)合劑而從樣品特異性地測得。特異性結(jié)合劑對其對應(yīng)的靶分子具有至少107l/mol的親和力。所述特異性結(jié)合劑對其對應(yīng)的靶分子優(yōu)選地具有108l/mol或同樣優(yōu)選地具有109l/mol的親和力。技術(shù)人員會認(rèn)識到，術(shù)語具體用于表示樣品中存在的其他生物分子不顯著地結(jié)合至特異性針對所述標(biāo)志物的結(jié)合劑。優(yōu)選地，對靶分子之外的生物分子的結(jié)合水平導(dǎo)致該結(jié)合親和力至多分別僅有其針對靶分子的親和力的10％或更低，僅5％或更低，僅2％或更低，僅1％或更低。優(yōu)選的特異性結(jié)合劑針對親和力及特異性均滿足上述兩條最小標(biāo)準(zhǔn)。特異性結(jié)合劑優(yōu)選為與本文所述的第一或進(jìn)一步標(biāo)志物是抗體反應(yīng)性的。術(shù)語抗體意指多克隆抗體、單克隆抗體、此類抗體的抗原結(jié)合片段、單鏈抗體，以及意指包含抗體結(jié)合域的遺傳構(gòu)建體。可以使用保留上述特異性結(jié)合劑的標(biāo)準(zhǔn)的抗體片段?？贵w通過現(xiàn)有技術(shù)水平的程序來生成，例如tijssen(tijssen,p.,practiceandtheoryofenzymeimmunoassays,11,elseviersciencepublishersb.v.,amsterdam,全書，特別是第43-78頁)中所述那樣。此外，技術(shù)人員完全知曉基于免疫吸附劑的方法，其可用于抗體的特異性分離。通過這些方式，多克隆抗體的質(zhì)量以及因此其在免疫測定中的性能可以得到加強(qiáng)。(tijssen,p.,如前文，第108-115頁)。對于本發(fā)明中公開的成果，可以使用在兔中產(chǎn)生的多克隆抗體。然而，顯然也可以使用來自不同物種(例如大鼠或豚鼠)的多克隆抗體以及單克隆抗體。由于單克隆抗體可以以任何所需量產(chǎn)生且具有恒定特性，它們代表了用于臨床慣常測定的開發(fā)的理想工具。在本發(fā)明的方法中，針對本文所述第一或進(jìn)一步標(biāo)志物的單克隆抗體的產(chǎn)生和使用分別代表其他優(yōu)選實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員會了解，由于本文所述的第一或進(jìn)一步標(biāo)志物已經(jīng)認(rèn)定為可用于評估心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險的標(biāo)志物，因此多種免疫診斷程序可用于達(dá)到于本發(fā)明的成果相兼容的結(jié)果。例如，用于產(chǎn)生抗體的替代策略是可以使用的。除其他策略外，此類策略包括使用合成的肽，其代表了本文所述的用于免疫的第一或進(jìn)一步標(biāo)志物的表位?；蛘?，可以使用dna免疫，也稱為dna疫苗接種。為了確定獲取自受試者的樣品中的所述第一或進(jìn)一步標(biāo)志物，將樣品與針對所述第一或進(jìn)一步標(biāo)志物的特異性結(jié)合劑在合適條件下溫育以形成結(jié)合劑標(biāo)志物的復(fù)合物。此類條件不需要是指定的，因為技術(shù)人員不需要花費(fèi)創(chuàng)造性勞動即可容易地鑒定出此類合適的溫育條件。測量結(jié)合劑標(biāo)志物復(fù)合物的量并用于評估心血管疾病進(jìn)展的風(fēng)險。技術(shù)人員會理解，有大量的測量所述結(jié)合劑標(biāo)志物復(fù)合物的量的方法，其全部詳細(xì)技術(shù)在相關(guān)教材中(參閱例如tijssenp.,見前文,或diamandis,e.p.和christopoulos,t.k.(編),immunoassay,academicpress,boston(1996))。例如本文所述的標(biāo)志物可以以夾心型測定形式來測得。在此種測定中，第一特異性結(jié)合劑用于捕獲一側(cè)的標(biāo)志物，而帶有用于直接或間接檢測的標(biāo)記的第二特異性結(jié)合劑用于另一側(cè)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，樣品中本文所述標(biāo)志物的測量通過使用夾心免疫測定來進(jìn)行，其中使用鏈霉親和素包被的微量滴定板。在這種夾心測定中，生物素化的針對本文所述標(biāo)志物的多克隆抗體用作捕獲抗體，而地高辛化的(digoxigenylated)針對所述標(biāo)志物的多克隆抗體用作第二特異性結(jié)合配偶體。形成的夾心復(fù)合物最終通過抗地高辛的(anti-digoxigenin)辣根過氧化物酶偶聯(lián)物和合適的過氧化物酶底物來可視化。如上文所述，可從來自受試者樣品的液體樣品確定第一或進(jìn)一步標(biāo)志物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用作為液體樣品材料的血清來實(shí)施本發(fā)明的方法。本文所用的術(shù)語“樣品”意指生物樣品，其出于評估目的而獲得。在本發(fā)明的方法中，樣品或受試者的樣品優(yōu)選地可以包括任何流體或組織提取物。例如，檢驗樣品包括血液、血清、血漿、腦脊液和唾液。優(yōu)選的樣品為全血、血清、或血漿，其中血清是最優(yōu)選的。在一個實(shí)施方案中，所述評估是在體外進(jìn)行的。受試者樣品隨后被棄去。受試者樣品僅用于本發(fā)明的體外方法且受試者樣品的材料不轉(zhuǎn)移回受試者的身體中。通常，所述樣品是液體樣品，例如全血、血清、或血漿，優(yōu)選血清。生化標(biāo)志物可以單獨(dú)確定或是在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中其可以用基于陣列技術(shù)的芯片或珠進(jìn)行共同測量。隨后或是通過例如使用針對各個標(biāo)志物或參考量的單獨(dú)的截留來解讀生化標(biāo)志物的濃度，或是其可以組合用于解讀。本發(fā)明中確立的數(shù)據(jù)表明：標(biāo)志物三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶會形成用于診斷目的標(biāo)志物組的不可缺少的一部分。本發(fā)明因此涉及使用三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶作為用于心血管病癥進(jìn)展的風(fēng)險標(biāo)志物組的標(biāo)志物。具體而言，本發(fā)明具體涉及使用至少一種標(biāo)志物，例如本文所述的選自三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的第一標(biāo)志物，以及任選的至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量相對于所述標(biāo)志物的參考量是改變的，則指示所述風(fēng)險。本發(fā)明還涉及使用包含三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的標(biāo)志物組，以及任選的至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，用于評估評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的量與至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物可以選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。本發(fā)明還涉及使用至少一種標(biāo)志物，例如選自三葉因子3、α-2-巨球蛋白、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的本文所述的第一標(biāo)志物，以及任選的本文所述進(jìn)一步標(biāo)志物，用于評估受試者中心血管病癥進(jìn)展的風(fēng)險，其中所確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。本發(fā)明還涉及使用包含三葉因子3、α-2-巨球蛋白、和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種本文所述進(jìn)一步標(biāo)志物以及任選的本文所述進(jìn)一步標(biāo)志物的標(biāo)志物組，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的量與至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。在一個實(shí)施方案中，所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b和血管生成素-2。在另一個實(shí)施方案中，所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、載脂蛋白b、血管生成素-2和生長-因子-分化-因子-15。在另一個實(shí)施方案中，所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a、和半乳凝素-3。本發(fā)明還涉及使用至少一種標(biāo)志物，例如選自三葉因子-3和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的本文所述第一標(biāo)志物，以及任選的本文所述進(jìn)一步標(biāo)志物，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。本發(fā)明還涉及使用包含三葉因子-3和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種本文所述進(jìn)一步標(biāo)志物的標(biāo)志物組，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中至少三葉因子-3和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的量與至少三葉因子-3和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的參考量相比是變化的，則指示所述風(fēng)險。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a。本發(fā)明還涉及使用至少一種標(biāo)志物，例如選自三葉因子-3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、和肝細(xì)胞生長因子受體的第一標(biāo)志物，以及任選的本文所述進(jìn)一步標(biāo)志物，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。本發(fā)明還涉及使用包含三葉因子-3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或肝細(xì)胞生長因子受體以及任選的至少一種本文所述進(jìn)一步標(biāo)志物的標(biāo)志物組，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中至少三葉因子-3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或肝細(xì)胞生長因子受體的量與至少三葉因子-3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或肝細(xì)胞生長因子受體的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。在另一個實(shí)施方案中，所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、骨保護(hù)素、生長-因子-分化-因子15和嗜鉻粒蛋白a。本發(fā)明還涉及使用至少一種標(biāo)志物，例如選自三葉因子-3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和神經(jīng)纖毛蛋白-1的第一標(biāo)志物，以及任選的本文所述進(jìn)一步標(biāo)志物，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。本發(fā)明還涉及使用包含三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或神經(jīng)纖毛蛋白-1以及任選的至少一種本文所述進(jìn)一步標(biāo)志物的標(biāo)志物組，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或神經(jīng)纖毛蛋白-1的量與至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或神經(jīng)纖毛蛋白-1的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。在另一個實(shí)施方案中，所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、骨保護(hù)素、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。本發(fā)明中確立的數(shù)據(jù)還表明：標(biāo)志物血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶形成適用于診斷目的標(biāo)志物組的不可缺少的一部分。因此本發(fā)明涉及使用血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶用作心血管病癥進(jìn)展的風(fēng)險標(biāo)志物組的標(biāo)志物。具體而言，本發(fā)明還涉及使用至少一種標(biāo)志物，例如選自血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的本文所述第一標(biāo)志物，以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。本發(fā)明還涉及使用包含血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物的標(biāo)志物組，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中至少血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的量與至少血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。優(yōu)選的標(biāo)志物可以選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。本發(fā)明還涉及使用選自α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4和肝細(xì)胞生長因子受體的至少一種標(biāo)志物，以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。本發(fā)明還涉及使用包含α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4和/或肝細(xì)胞生長因子受體以及至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物的標(biāo)志物組，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4和/或肝細(xì)胞生長因子受體的量與至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4和/或肝細(xì)胞生長因子受體的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。進(jìn)一步標(biāo)志物可以選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用選自α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和肝細(xì)胞生長因子受體的至少一種標(biāo)志物，以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用包含α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或肝細(xì)胞生長因子受體以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的標(biāo)志物組，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或肝細(xì)胞生長因子受體的量與至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或肝細(xì)胞生長因子受體的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用至少一種標(biāo)志物，其為α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用包含α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的標(biāo)志物組，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的量與至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a和金屬蛋白酶組織抑制劑1。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用至少一種標(biāo)志物，其為tamm-horsfall尿糖蛋白，以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及使用包含tamm-horsfall尿糖蛋白和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的標(biāo)志物組，用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險，其中確定來自受試者的樣品中至少tamm-horsfall尿糖蛋白的量與至少tamm-horsfall尿糖蛋白的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a、金屬蛋白酶組織抑制劑1和載脂蛋白(a)。在本文所述的用途中，優(yōu)選的第一標(biāo)志物選自下組：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，例如所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本文所述的用途中，優(yōu)選的第一標(biāo)志物選自下組：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1、肝細(xì)胞生長因子受體、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，例如所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本文所述的用途中，優(yōu)選的第一標(biāo)志物選自下組：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，例如所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本文所述的用途中，優(yōu)選的第一標(biāo)志物是三葉因子3，其任選地伴隨至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，例如所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本文所述的用途中，優(yōu)選的第一標(biāo)志物是α-2-巨球蛋白，其任選地伴隨至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，例如所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本文所述的用途中，優(yōu)選的第一標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其任選地伴隨至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，例如所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本文所述的用途中，優(yōu)選的第一標(biāo)志物是血管內(nèi)皮生長因子d，其任選地伴隨至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，例如所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本文所述的用途中，優(yōu)選的第一標(biāo)志物是tamm-horsfall尿糖蛋白，其任選地伴隨至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，例如所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本文所述的用途中，優(yōu)選的第一標(biāo)志物是腎-損傷-分子-1，其任選地伴隨至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，例如所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本文所述的用途中，優(yōu)選的第一標(biāo)志物是肝細(xì)胞生長因子受體，其任選地伴隨至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，例如所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本文所述的用途中，優(yōu)選的第一標(biāo)志物是胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4，其任選地伴隨至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，例如所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。在本文所述的用途中，優(yōu)選的第一標(biāo)志物是神經(jīng)纖毛蛋白-1，其任選地伴隨至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物，例如所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。特別優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp和血管生成素-2作為標(biāo)志物。特別優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括三葉因子3、α-2-巨球蛋白和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物作為標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物作為標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括三葉因子3、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物作為標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、和血管生成素-2作為標(biāo)志物。優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、載脂蛋白b、血管生成素-2、和生長-因子-分化-因子15作為標(biāo)志物。優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、過氧化物氧還蛋白4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3作為標(biāo)志物。另一優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括三葉因子3、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3作為標(biāo)志物。另一優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括三葉因子3、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a作為標(biāo)志物。另一優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、骨保護(hù)素、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a作為標(biāo)志物。另一優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、神經(jīng)纖毛蛋白-1、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、骨保護(hù)素、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3作為標(biāo)志物。本發(fā)明優(yōu)選的標(biāo)志物組包含血管內(nèi)皮生長因子d和至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。本發(fā)明優(yōu)選的標(biāo)志物組包含α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。本發(fā)明優(yōu)選的標(biāo)志物組包含tamm-horsfall尿糖蛋白和至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。本發(fā)明優(yōu)選的標(biāo)志物組包含腎-損傷-分子-1和至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述標(biāo)志物組包含血管內(nèi)皮生長因子d和tamm-horsfall尿糖蛋白以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：生長-因子-分化-因子-15、nt-probnp、和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述標(biāo)志物組包含血管內(nèi)皮生長因子d和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：生長-因子-分化-因子-15、nt-probnp、和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述標(biāo)志物組包含血管內(nèi)皮生長因子d和腎-損傷-分子-1以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：生長-因子-分化-因子-15、nt-probnp、和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述標(biāo)志物組包含tamm-horsfall尿糖蛋白和腎-損傷-分子-1以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：生長-因子-分化-因子-15、nt-probnp、和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述標(biāo)志物組包含tamm-horsfall尿糖蛋白和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：生長-因子-分化-因子-15、nt-probnp、和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述標(biāo)志物組包含腎-損傷-分子-1和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：生長-因子-分化-因子-15、nt-probnp、和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述標(biāo)志物組包含血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白和腎-損傷-分子-1以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：生長-因子-分化-因子-15、nt-probnp、和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述標(biāo)志物組包含血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：生長-因子-分化-因子-15、nt-probnp、和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述標(biāo)志物組包含血管內(nèi)皮生長因子d、腎-損傷-分子-1和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：生長-因子-分化-因子-15、nt-probnp、和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述標(biāo)志物組包含tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：生長-因子-分化-因子-15、nt-probnp、和血管生成素-2。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述標(biāo)志物組包含血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：生長-因子-分化-因子-15、nt-probnp、和血管生成素-2。本發(fā)明優(yōu)選的標(biāo)志物組還包含血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。另一優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4、肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a作為標(biāo)志物。另一優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括tamm-horsfall尿糖蛋白、嗜鉻粒蛋白a、金屬蛋白酶組織抑制劑-1、載脂蛋白(a)、nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和載脂蛋白b作為標(biāo)志物。另一優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a作為標(biāo)志物。另一優(yōu)選的本發(fā)明的用途或本發(fā)明的標(biāo)志物組的用途包括α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a和金屬蛋白酶組織抑制劑1作為標(biāo)志物。技術(shù)人員會認(rèn)識到，有許多方法用于使用對兩種或更多周標(biāo)志物的量的確定，以便在研究中關(guān)聯(lián)診斷問題。在一項非常簡單但通常有效的方法中，如果樣品中的標(biāo)志物與參考量相比是改變的，則推斷為陽性結(jié)果，即患者中存在心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。例如，對于標(biāo)志物三葉因子3、α-2-巨球蛋白、生長-因子-分化-因子-15、血管內(nèi)皮生長因子d、腎-損傷-分子-1、nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、金屬蛋白酶組織抑制劑1、載脂蛋白(a)和血管生成素-2，高于參考量的水平預(yù)示較高的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。相反，例如對于標(biāo)志物谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、嗜鉻粒蛋白a、肝細(xì)胞生長因子受體、半乳凝素-3、神經(jīng)纖毛蛋白-1和tamm-horsfall尿糖蛋白，高于參考量的水平預(yù)示較低的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。然而，頻繁地評估了標(biāo)志物的組合。優(yōu)選地，將對標(biāo)志物組的標(biāo)志物(例如三葉因子3和nt-probnp)測得的值進(jìn)行數(shù)學(xué)上的組合并將組合值與潛在診斷問題相關(guān)聯(lián)。標(biāo)志物值可以通過任何合適的現(xiàn)有技術(shù)水平的數(shù)學(xué)方法來組合。用于將標(biāo)志物組合與疾病相關(guān)聯(lián)的公知數(shù)學(xué)方法采用諸如判別分析(da)(即線性、二次、正則da)，核方法(即svm)，非參數(shù)方法(即k-最近-相鄰分類分析)，pls(偏最小二乘)，基于樹型的方法(即邏輯回歸，cart，隨機(jī)森林法，boosting/bagging方法)，廣義線性模型(即邏輯回歸)，基于主成分的方法(即simca)、廣義加法模型，基于模糊邏輯的方法，基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和遺傳算法的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠沒有障礙地選擇評估本發(fā)明的標(biāo)志物組合的適當(dāng)方法中。這些統(tǒng)計學(xué)方法的細(xì)節(jié)可見于如下參考文獻(xiàn)：ruczinski,i.,等,j.ofcomputationalandgraphicalstatistics,12(2003)475-511；friedman,j.h.,j.oftheamericanstatisticalassociation84(1989)165-175；hastie,trevor,tibshirani,robert,friedman,jerome,theelementsofstatisticallearning,springerseriesinstatistics,2001；breiman,l.,friedman,j.h.,olshen,r.a.,stone,c.j.(1984)classificationandregressiontrees,california:wadsworth；breiman,l.,randomforests,machinelearning,45(2001)5-32；pepe,m.s.,thestatisticalevaluationofmedicaltestsforclassificationandprediction,oxfordstatisticalscienceseries,28(2003)；和duda,r.o.,hart,p.e.,stork,d.g.,patternclassification,wileyinterscience,第二版(2001)。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是使用優(yōu)化的多元截留(multivariatecut-off)用于潛在的生物標(biāo)志物組合以及區(qū)分狀態(tài)a和狀態(tài)b，例如區(qū)分風(fēng)險和非風(fēng)險。在這種類型的分析中，標(biāo)志物不再是獨(dú)立的而是形成標(biāo)志物組。診斷方法的準(zhǔn)確性最佳的是通過其受試者工作特征(roc)來描述(尤其參見zweig,m.h.和campbell,g.,clin.chem.39(1993)561-577)。roc圖表是所有靈敏度/特異性對的圖，其是由于隨觀察到的整個數(shù)據(jù)范圍而連續(xù)改變判定閾值所致。實(shí)驗室檢驗的臨床表現(xiàn)取決于其診斷準(zhǔn)確性，或者將受試者正確分類為臨床相關(guān)亞組的能力。診斷準(zhǔn)確度測量檢驗正確區(qū)分兩種不同條件的研究的受試者的能力。此類條件是例如健康和疾病或良性對惡性疾病。在每種情況下，roc圖通過繪制判定閾值的完整范圍的靈敏度對1-特異性的圖來描繪兩個分布之間的重疊。在y軸上是靈敏度或真陽性分?jǐn)?shù)[定義為(真陽性檢驗結(jié)果的數(shù)目)/(真陽性的數(shù)目+假陰性檢驗結(jié)果的數(shù)目)]。這也被稱為在疾病或病況存在下的陽性。它僅從受影響的亞組計算。在x軸上是假陽性分?jǐn)?shù)，或1-特異性[定義為(假陽性結(jié)果的數(shù)目)/(真陰性的數(shù)目+假陽性結(jié)果的數(shù)目)]。它是特異性的指數(shù)，并且完全從未受影響的亞組計算。因為通過使用來自兩個不同亞組的檢驗結(jié)果完全分開地計算了真陽性和假陽性分?jǐn)?shù)，所以roc圖與樣品中疾病的流行是無關(guān)的。roc圖上的每個點(diǎn)表示對應(yīng)于特定判定閾值的靈敏度/1-特異性對。具有完美區(qū)分(在兩個結(jié)果分布中沒有重疊)的檢驗具有通過左上角的roc圖，其中真陽性分?jǐn)?shù)為1.0或100％(完美靈敏度)，并且假陽性分?jǐn)?shù)是0(完美特異性)。沒有區(qū)分(兩組的結(jié)果的相同分布)的檢驗的理論圖是從左下角到右上角的45°對角線。大多數(shù)曲線落在這兩個極限之間。(如果roc曲線完全低于45°對角線，這很容易通過將“陽性”的標(biāo)準(zhǔn)從“大于”逆轉(zhuǎn)至“小于”來補(bǔ)救，反之亦然。)定性而言，曲線越接近左上角，檢驗的整體準(zhǔn)確度越高。量化實(shí)驗室檢驗的診斷準(zhǔn)確性的一種優(yōu)選方式是通過單個數(shù)字表示其性能。這樣的總體參數(shù)例如是所謂的“總誤差”或者“曲線下面積＝auc”。最常見的整體測量是roc曲線下的面積。按照慣例，這個區(qū)域總是>0.5(如果不是，可以將決定規(guī)則反轉(zhuǎn)使其成為這樣)。值范圍是1.0(兩組檢驗值的完美分離)至0.5(兩組檢驗值之間沒有明顯分布差異)。該區(qū)域不僅取決于曲線的特定部分，如最接近對角線的點(diǎn)或在90％特異性處的靈敏度，而且取決于整個曲線。這是一個定量的、描述性的表達(dá)，其表達(dá)了roc曲線有多接近完美(面積＝1.0)。公開了用于開發(fā)診斷檢驗例如試劑盒(例如檢測、篩選、監(jiān)測、預(yù)測和預(yù)后檢驗)的系統(tǒng)和方法。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物所需要的試劑，以及用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少所述進(jìn)一步標(biāo)志物nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1、肝細(xì)胞生長因子受體、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少進(jìn)一步標(biāo)志物nt-probnp、過氧化物氧還蛋白4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、和/或血管生成素-2所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少進(jìn)一步標(biāo)志物nt-probnp、過氧化物氧還蛋白4、載脂蛋白b、血管生成素-2和/或生長-因子-分化-因子-15所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少進(jìn)一步標(biāo)志物nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和/或半乳凝素-3所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、任選的至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物(例如nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2)所需要的試劑。以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少α-2-巨球蛋白、任選的至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物(例如nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2)所需要的試劑。以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、任選的至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物(例如nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2)所需要的試劑。以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及特別優(yōu)選的用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp和血管生成素-2所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、過氧化物氧還蛋白4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b和血管生成素-2所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、過氧化物氧還蛋白4、載脂蛋白b、血管生成素-2和生長-因子-分化-因子-15所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、和過氧化物氧還蛋白4所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物所需要的試劑，以及用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。更優(yōu)選的標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、和嗜鉻粒蛋白a所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和肝細(xì)胞生長因子受體、任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物所需要的試劑，以及用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、骨保護(hù)素、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少肝細(xì)胞生長因子受體、任選的至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物(例如nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2)所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、嗜鉻粒蛋白a、肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、骨保護(hù)素、生長-因子-分化-因子-15所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或神經(jīng)纖毛蛋白-1、任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物所需要的試劑，以及用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、骨保護(hù)素、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少神經(jīng)纖毛蛋白-1、任選的至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物(例如nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2)所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、神經(jīng)纖毛蛋白-1、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、骨保護(hù)素、和過氧化物氧還蛋白4所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少血管內(nèi)皮生長因子d、任選的至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物(例如nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2)所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少tamm-horsfall尿糖蛋白、任選的至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物(例如nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2)所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少腎-損傷-分子-1、任選的至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物(例如nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2)所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少血管內(nèi)皮生長因子d、nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少tamm-horsfall尿糖蛋白、nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少腎-損傷-分子-1、nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、生長-因子-分化-因子-15、nt-probnp、和血管生成素所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4和/或肝細(xì)胞生長因子受體、任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物所需要的試劑，以及用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、任選的至少一種本文所述的進(jìn)一步標(biāo)志物(例如nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2)所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、嗜鉻粒蛋白a、肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、和骨保護(hù)素所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或肝細(xì)胞生長因子受體、任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物所需要的試劑，以及用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑，二者均如本文所述。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、嗜鉻粒蛋白a、肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、和骨保護(hù)素所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物所需要的試劑，以及用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a和金屬蛋白酶-1組織抑制劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、嗜鉻粒蛋白a、金屬蛋白酶組織抑制劑-1、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、和載脂蛋白b所需要的試劑。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少tamm-horsfall尿糖蛋白、任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物所需要的試劑，以及用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。優(yōu)選的進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a、金屬蛋白酶組織抑制劑1和載脂蛋白(a)。本發(fā)明還涉及用于實(shí)施本發(fā)明的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少tamm-horsfall尿糖蛋白、嗜鉻粒蛋白a、金屬蛋白酶組織抑制劑-1、載脂蛋白(a)、nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和載脂蛋白b所需要的試劑。本發(fā)明的進(jìn)一步描述如下：1.一種用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險的方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。2.項1的方法，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。3.一種用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展進(jìn)展風(fēng)險的方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。4.項1-3的方法，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、和血管生成素-2。5.項1-3的方法，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、載脂蛋白b、血管生成素-2、和生長-因子-分化-因子-15。6.項1-3任一項的方法，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。7.一種用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展進(jìn)展風(fēng)險的方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：三葉因子3和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。8.項7的方法，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。9.項7的方法，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a。10.一種用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展進(jìn)展風(fēng)險的方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和肝細(xì)胞生長因子受體；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。11.項10的方法，其中所述標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、骨保護(hù)素、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a。12.一種用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展進(jìn)展風(fēng)險的方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和神經(jīng)纖毛蛋白-1；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。13.項12的方法，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、骨保護(hù)素、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。14.一種用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展進(jìn)展風(fēng)險的方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。15.項14的方法，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15和血管生成素-2。16.一種用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展進(jìn)展風(fēng)險的方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4和肝細(xì)胞生長因子受體；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。17.項16的方法，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。18.一種用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展進(jìn)展風(fēng)險的方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種選自下組的第一標(biāo)志物的量：α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和肝細(xì)胞生長因子受體；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。19.項18的方法，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。20.一種用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展進(jìn)展風(fēng)險的方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種第一標(biāo)志物的量，所述第一標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。21.項20的方法，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a和金屬蛋白酶組織抑制劑1。22.一種用于評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展進(jìn)展風(fēng)險的方法，其包括：(a)在來自所述受試者的樣品中確定(i)至少一種第一標(biāo)志物的量，所述第一標(biāo)志物是tamm-horsfall尿糖蛋白；和(ii)任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的量；及(b)當(dāng)所述量與所述至少一種第一標(biāo)志物的參考量相比是變化的時，關(guān)聯(lián)所述受試者處于心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險。23.項22的方法，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a、金屬蛋白酶組織抑制劑1和載脂蛋白(a)。24.項1-23任一項的方法，其中所述第一標(biāo)志物為：(a)三葉因子3，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(b)α-2-巨球蛋白，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(c)α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(d)血管內(nèi)皮生長因子d，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(e)tamm-horsfall尿糖蛋白，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(f)腎-損傷-分子-1，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(g)肝細(xì)胞生長因子受體，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(h)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；和/或(i)神經(jīng)纖毛蛋白-1，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物。25.項1-21或24任一項的方法，其中所述第一標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶且所述進(jìn)一步標(biāo)志物是nt-probnp和血管生成素-2。26.項1或2的方法，其中所述第一標(biāo)志物選自下組：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶。27.項1或2的方法，其中所述第一標(biāo)志物選自下組：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1、肝細(xì)胞生長因子受體、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶。28.項1或2的方法，其中所述第一標(biāo)志物選自下組：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、神經(jīng)纖毛蛋白-1、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶。29.項1-4任一項的方法，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、過氧化物氧還蛋白4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b和血管生成素-2。30.項1-3或5任一項的方法，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、過氧化物氧還蛋白4、載脂蛋白b、血管生成素-2、和生長-因子-分化-因子-15。31.項1-3或6任一項的方法，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。32.項1-3、7或8任一項的方法，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。33.項1-3、7或9任一項的方法，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a。34.項1-2、10或11任一項的方法，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、骨保護(hù)素、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a。35.項1-2、12或13任一項的方法，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、神經(jīng)纖毛蛋白-1、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、骨保護(hù)素、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。36.項1-2、14或15任一項的方法，其中所述標(biāo)志物是血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、生長因子分化因子15和血管生成素-2。37.項1-2、16或17任一項的方法，其中所述標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4、肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。38.項1-2、18或19任一項的方法，其中所述標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。39.項1-2、20或21任一項的方法，其中所述標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a和金屬蛋白酶組織抑制劑1。40.項1-2、22或23任一項的方法，其中所述標(biāo)志物是tamm-horsfall尿糖蛋白、nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a、金屬蛋白酶組織抑制劑1和載脂蛋白(a)。41.前述項中任一項的方法，其中所述心血管病癥是心肌梗塞、中風(fēng)、和/或心臟衰竭。42.前述項中任一項的方法，其中：(i)所述受試者患有前驅(qū)糖尿病或糖尿?。?ii)所述受試者年齡至少50歲；且/或(iii)所述受試者具有既往的心血管病癥。43.項42的方法，其中所述受試者：(i)患有前驅(qū)糖尿病或糖尿?。?ii)年齡至少50歲；且(iii)具有既往的心血管病癥。44.前述項中任一項的方法，其中所述受試者具有一個或多個選自下組的風(fēng)險因素：既往的心血管病癥、白蛋白尿、男性、至少50歲的年齡、吸煙者、糖尿病或前驅(qū)糖尿病、升高的血液膽固醇、升高的血肌酐、升高的hba1c水平、肥胖和高血壓。45.項44的方法，其中所述受試者具有風(fēng)險因素既往的心血管病癥、白蛋白尿、男性、至少55歲的年齡、升高的血液膽固醇水平、吸煙者、糖尿病或前驅(qū)糖尿病、和高血壓。46.前述項中任一項的方法，其中所述樣品為體液和/或組織提取物。47.至少一種選自下組的第一標(biāo)志物和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。48.一種標(biāo)志物組在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途，所述標(biāo)志物組包含第一標(biāo)志物：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，其中確定來自受試者的樣品中至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的量與至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。49.至少一種選自下組的標(biāo)志物和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。50.一種標(biāo)志物組在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途，所述標(biāo)志物組包含三葉因子3、α-2-巨球蛋白和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，其中確定來自受試者的樣品中至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的量與至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。51.至少一種選自下組的第一標(biāo)志物和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途：三葉因子3和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。52.一種標(biāo)志物組在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途，所述標(biāo)志物組包含三葉因子3和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，其中確定來自受試者的樣品中至少三葉因子3和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的量與至少三葉因子3和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。53.至少一種選自下組的第一標(biāo)志物和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和肝細(xì)胞生長因子受體，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。54.一種標(biāo)志物組在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途，所述標(biāo)志物組包含三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或肝細(xì)胞生長因子受體以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，其中確定來自受試者的樣品中至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或肝細(xì)胞生長因子受體的量與至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或肝細(xì)胞生長因子受體的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。55.至少一種選自下組的第一標(biāo)志物和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途：三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和神經(jīng)纖毛蛋白-1，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。56.一種標(biāo)志物組在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途，所述標(biāo)志物組包含三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或神經(jīng)纖毛蛋白-1以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，其中確定來自受試者的樣品中至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或神經(jīng)纖毛蛋白-1的量與至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或神經(jīng)纖毛蛋白-1的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。57.至少一種選自下組的標(biāo)志物和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途：血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。58.一種標(biāo)志物組在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途，所述標(biāo)志物組包含血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，其中確定來自受試者的樣品中至少血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的量與至少血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1和/或α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。59.至少一種選自下組的標(biāo)志物和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途：α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4和肝細(xì)胞生長因子受體，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。60.一種標(biāo)志物組在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途，所述標(biāo)志物組包含α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4和/或肝細(xì)胞生長因子受體以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，其中確定來自受試者的樣品中至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4和/或肝細(xì)胞生長因子受體的量與至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4和/或肝細(xì)胞生長因子受體的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。61.至少一種選自下組的標(biāo)志物和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途：α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和肝細(xì)胞生長因子受體，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。62.一種標(biāo)志物組在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途，所述標(biāo)志物組包含α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或肝細(xì)胞生長因子受體以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物，其中確定來自受試者的樣品中至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或肝細(xì)胞生長因子受體的量與至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和/或肝細(xì)胞生長因子受體的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。63.至少一種標(biāo)志物α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。64.包含α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的標(biāo)志物組在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途，其中確定來自受試者的樣品中至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的量與至少α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。65.至少一種標(biāo)志物tamm-horsfall尿糖蛋白和任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途，其中確定來自受試者的樣品中所述標(biāo)志物的量與所述標(biāo)志物的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。66.包含tamm-horsfall尿糖蛋白以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物的標(biāo)志物組在評估受試者中的心血管病癥進(jìn)展風(fēng)險中的用途，其中確定來自受試者的樣品中至少tamm-horsfall尿糖蛋白的量與至少tamm-horsfall尿糖蛋白的參考量相比是改變的，則指示所述風(fēng)險。67.項47-66任一項的用途，其中所述第一標(biāo)志物是：(a)三葉因子3，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(b)α-2-巨球蛋白，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(c)α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(d)血管內(nèi)皮生長因子d，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(e)tamm-horsfall尿糖蛋白，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(f)腎-損傷-分子-1，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(g)肝細(xì)胞生長因子受體，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；(h)胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物；和/或(i)神經(jīng)纖毛蛋白-1，任選地伴隨至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物.68.項47-67任一項的用途，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。69.項47-64、67或68的用途，其中所述標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶且所述進(jìn)一步標(biāo)志物是nt-probnp和血管生成素-2。70.項47-50、53-55、56、67或68任一項的用途，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、過氧化物氧還蛋白4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b和血管生成素-2。71.項47-50、53-55、56、67或68任一項的用途，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-2-macrogobulin、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、過氧化物氧還蛋白4、載脂蛋白b、血管生成素-2和生長-因子-分化因子15。72.項47-50、53-55、56、67或68任一項的用途，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。73.項47-56、67或68任一項的用途，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。74.項47-56、67或68任一項的用途，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、骨保護(hù)素、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a。75.項47、48、53、54、67或68任一項的用途，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、骨保護(hù)素、生長-因子-分化-因子-15和嗜鉻粒蛋白a。76.項47、48、55、56、67或68任一項的用途，其中所述標(biāo)志物是三葉因子3、α-2-巨球蛋白、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、神經(jīng)纖毛蛋白-1、nt-probnp、血管生成素-2、載脂蛋白b、生長-因子-分化-因子-15、骨保護(hù)素、過氧化物氧還蛋白-4、嗜鉻粒蛋白a和半乳凝素-3。77.項47、48、57、58、67或68任一項的用途，其中所述標(biāo)志物是血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、生長因子分化因子-15和血管生成素-2。78.項47、48、59、60、67或68任一項的用途，其中所述標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-4、肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。79.項47、48、61、62、67或68任一項的用途，其中所述標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、肝細(xì)胞生長因子受體、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、骨保護(hù)素和嗜鉻粒蛋白a。80.項47-64、67或68任一項的用途，其中所述標(biāo)志物是α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶、nt-probnp、血管生成素-2、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a和金屬蛋白酶組織抑制劑1。81.項47、48或65至68任一項的用途，其中所述標(biāo)志物是tamm-horsfall尿糖蛋白、nt-probnp、生長-因子-分化-因子-15、載脂蛋白b、嗜鉻粒蛋白a、金屬蛋白酶組織抑制劑1和載脂蛋白(a)。82.一種用于實(shí)施項1-46任一項的方法的試劑盒，其包含特異性確定至少三葉因子3、α-2-巨球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子d、tamm-horsfall尿糖蛋白、腎-損傷-分子-1、肝細(xì)胞生長因子受體、神經(jīng)纖毛蛋白-1、胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白4、和α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶以及任選的至少一種進(jìn)一步標(biāo)志物所需要的試劑，以及任選的用于進(jìn)行所述確定的輔助試劑。83.項82的試劑盒，其中所述進(jìn)一步標(biāo)志物選自下組：nt-probnp、過氧化物氧還蛋白-4、骨保護(hù)素、載脂蛋白b、載脂蛋白(a)、生長-因子-分化-因子-15、嗜鉻粒蛋白a、半乳凝素-3、金屬蛋白酶組織抑制劑1和血管生成素-2。實(shí)施例1.建模及驗證集的產(chǎn)生如核準(zhǔn)的sap中所述，將8401名個體分為2組，其通過區(qū)域來分層：a)建模(67％)和b)驗證(33％)組。因為無法從中國獲得血液，與如下地區(qū)達(dá)成了協(xié)議：北美洲及澳洲；南美洲：歐洲(包括南非)；和印度。每個集合中的患者特征記錄如下。2.添加至基礎(chǔ)臨床模型時的第一共同主要的獨(dú)立預(yù)測因子1.因為最終生物標(biāo)志物列表包括了初始測定的284種生物標(biāo)志物中的237種，用于納入至sap中的模型中的p值從0.05/284＝0.00018增加至0.05/237＝0.00021。2.公認(rèn)臨床模型中的性別和年齡標(biāo)準(zhǔn)僅通過二分年齡變量來針對年齡調(diào)整(即性別特異性的年齡)。因為性別也被視為重要的并且在匹配的interheart研究中可能表現(xiàn)不佳，我們同意在建模群體中針對性別調(diào)整。關(guān)于吸煙，二手煙不納入至模型中從而不收集該數(shù)據(jù)，并將吸煙變量分層為當(dāng)前對比非吸煙者。3.因此，在測定任何生物標(biāo)志物之前被添入(forcedinto)基礎(chǔ)臨床模型的最終變量如下所示(基于sap)：a)在先cv結(jié)局(y/n)e)ldl膽固醇/hdl膽固醇b)報告的/測得的白蛋白尿(y/n)f)當(dāng)前吸煙者(y/n)c)男性>55y或女性>65y(y/n)g)在先糖尿病(y/n)d)性別(m/f)h)在先高血壓(y/n)4.為了評估在同一模型中分析序數(shù)和連續(xù)數(shù)據(jù)的可能性，將具有5個水平的缺點(diǎn)序數(shù)數(shù)據(jù)對比具有無限可能水平的連續(xù)數(shù)，運(yùn)行了靈敏度分析，其中192個連續(xù)變量中的每一個的原始非變換數(shù)據(jù)，使用五分法將數(shù)據(jù)劃分為5類，并且重新運(yùn)行模型。將結(jié)果與混合連續(xù)和有序數(shù)據(jù)的模型進(jìn)行比較。a.當(dāng)有序和連續(xù)的生物標(biāo)志物被納入相同的分析中時，這些生物標(biāo)志物當(dāng)被添加至臨床模型時在p<0.05/237處是顯著的：i.三葉因子3ii.血管生成素-2iii.n末端probnp(序數(shù)的(ordinal)生物標(biāo)志物)iv.α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶v.骨保護(hù)素vi.α-2-巨球蛋白vii.過氧化物氧還蛋白-4viii.載脂蛋白bb.當(dāng)將連續(xù)的生物標(biāo)志物的原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為5個序數(shù)水平并添加至45個序數(shù)生物標(biāo)志物，這些生物標(biāo)志物當(dāng)被添加至臨床模型時在p<0.05/237處是顯著的(這些與步驟a中鑒定的那些不同的生物標(biāo)志物以斜體表示)：i.三葉因子3ii.vegfdiii.n末端probnpiv.α-谷胱甘肽-s-轉(zhuǎn)移酶v.生長/分化因子15vi.α-2-巨球蛋白vii.過氧化物氧還蛋白-4viii.載脂蛋白b5.因為序數(shù)的生物標(biāo)志物之一進(jìn)入了步驟4a中的模型中(nt-probnp或var190)，決定使用來自步驟4a的模型，這是由于其使用了最多的信息來鑒定納入的生物標(biāo)志物。還探索了步驟4b中的模型作為靈敏度分析。來源于建模集的最終模型示于下文。尚未在驗證集中進(jìn)行驗證。用于納入的p<0.05/237或0.00021097；危險比以參數(shù)中的每1sd變化來表示((nb–所述sd是轉(zhuǎn)換值的sd，如果變量因非常態(tài)化而被轉(zhuǎn)換的話)可能性比率檢驗：添加生物標(biāo)志物至基礎(chǔ)臨床模型將模型卡方從198增加至613(lr檢驗＝415df＝8及p<0.001)。具有95％ci的c統(tǒng)計值：臨床模型＝0.63(0.61,0.65)；臨床+生物標(biāo)志物＝0.72(0.71,0.74)具有4類風(fēng)險可能性(<5％、5-10％、10-20％、<20％)的模型校準(zhǔn)(hosmer-lemeshow)：最大生存時間(7.84年)處的卡方從294至35(p＝5.58e-5)在最大生存時間(7.84年)處，使用拔靴法(bootstrapsmethod)的凈再分類指數(shù)(netreclassificationindex,nri)＝0.27(95％ci0.24,0.32)6.為了探索基礎(chǔ)臨床模型對納入的生物標(biāo)志物的屬性的效果，在納入后重復(fù)了基礎(chǔ)臨床模型中一些額外因子的選擇過程，如下文所示：3.當(dāng)添加至基礎(chǔ)臨床模型時第二共同主要的獨(dú)立預(yù)測因子1.來自第2節(jié)的步驟1-3在本節(jié)保持不變2.重復(fù)來自第2節(jié)的步驟4并得到如下結(jié)果：a.當(dāng)將序數(shù)和連續(xù)的生物標(biāo)志物納入相同分析中時，這些生物標(biāo)志物在添加至臨床模型時在p<0.05/237處是顯著的：i.n末端probnp(序數(shù)的生物標(biāo)志物)ii.生長/分化因子15(gdf15)iii.血管生成素-2iv.vegfd(序數(shù)的生物標(biāo)志物)v.tamm-horsfall尿糖蛋白vi.腎-損傷-分子-1(序數(shù)的生物標(biāo)志物)vii.谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶αb.當(dāng)連續(xù)的生物標(biāo)志物的原始值被轉(zhuǎn)換為5個序數(shù)水平且被添加至45個序數(shù)的生物標(biāo)志物時，相同的生物標(biāo)志物在添加至臨床模型時在p<0.05/237處是顯著的；不過進(jìn)入的順序稍有不同。i.n末端probnpii.生長/分化因子15(gdf15)iii.vegfdiv.tamm-horsfall尿糖蛋白v.腎-損傷-分子-1vi.谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶αvii.血管生成素-23.來源于建模集的最終模型示于下文。其滿足比例性的檢驗。用于納入的p<0.05/237或0.00021097；危險比以參數(shù)中的每1sd變化來表示((nb–所述sd是轉(zhuǎn)換值的sd，如果變量因非常態(tài)化而被轉(zhuǎn)換的話)可能性比率檢驗：添加生物標(biāo)志物至基礎(chǔ)臨床模型將模型卡方從332增加至679(lr檢驗＝348df＝7及p<0.001)。具有95％ci的c統(tǒng)計值：臨床模型＝0.63(0.61,0.64)；臨床+生物標(biāo)志物＝0.68(0.67,0.69)具有4類風(fēng)險可能性(<5％、5-10％、10-20％、<20％)的模型校準(zhǔn)(hosmer-lemeshow)：最大生存時間(7.84年)處的卡方從110至18(p<0.01)在最大生存時間(7.84年)處，使用拔靴法的凈再分類指數(shù)(nri)＝0.12(95％ci0.10,0.14)4.驗證集中結(jié)果的驗證使用驗證集，計算了兩個共同主要結(jié)局的臨床和臨床+生物標(biāo)志物模型二者的c統(tǒng)計值(在建模集中鑒定出的)以及nri。還計算了將這兩個值最大化的截止點(diǎn)的靈敏度和特異性。在驗證集中未進(jìn)行前向選擇(forwardselection)。下表顯示了這些分析的結(jié)果。來自這些分析的結(jié)論是驗證集得到了與建模集一致的發(fā)現(xiàn)。5.整個數(shù)據(jù)集中結(jié)果的驗證為了進(jìn)行最終驗證，用全部8401名參與者針對第一和第二共同主要結(jié)局重復(fù)了前向選擇過程。這些模型以及危險比的估計(其用靈敏度分析得出，其中將年齡、肌酐、以及年齡和肌酐二者添加至基礎(chǔ)臨床模型)針對各個結(jié)局示于下文。下文還針對各個結(jié)局顯示了所有8401人的運(yùn)行中鑒定的各個生物標(biāo)志物的hr和ci的估計，以及各個模型的c統(tǒng)計值和nri，其根據(jù)用拔靴法(bootstrapping)運(yùn)行臨床模型1000次以及臨床+生物標(biāo)志物模型1000次(即帶復(fù)位地隨機(jī)抽取8401人的1000個樣品)而得到。a)第一共同主要結(jié)局a)第二共同主要結(jié)局當(dāng)前第1頁12