本發(fā)明涉及一種用于確定在容器中的溶液重構(gòu)是否完成的方法。

背景技術(shù)：

由一種或多種固體物質(zhì)(在下文中被稱為“固體物質(zhì)(a solid substance)”)和一種或多種液體溶劑(在下文中被稱為“液體溶劑(a liquid solvent)”)制備的許多溶液在長時間儲存時不是足夠穩(wěn)定的。例如，這適用于待注入到病人體內(nèi)的某些溶液，這樣的溶液含有一種或多種活性藥物成分(在下文中被稱為“活性藥物成分(an active pharmaceutical ingredient)”)，但是這當(dāng)然不限于這一應(yīng)用領(lǐng)域。活性藥物成分是一種在藥物中的具有生物活性的物質(zhì)。例如活性藥物成分引起對疾病的診斷、預(yù)防、治療或治愈的直接作用，并可能包括一種或多種蛋白質(zhì)、抗體、小分子等?；钚运幬锍煞挚梢宰鳛榭扇苄怨腆w物質(zhì)來提供。該可溶性固體物質(zhì)可包含或可不包含額外的賦形劑，并且可以穩(wěn)定地長時間儲存。當(dāng)已到施用活性藥物物質(zhì)的時間時，將它在液體溶劑(例如注射用水、鹽溶液或用于注射的另一種液體溶劑，其可含有或可不含有附加的活性藥物成分)中溶解以在向患者施用(如注射、注入等)之前得到最終溶液。

包含活性藥物成分的固體物質(zhì)通常通過冷凍干燥獲得。其他獲得固體物質(zhì)的常見方式是噴霧干燥和本領(lǐng)域中已知的其它干燥方法。通常使用冷凍干燥，因為它是一種獲得含有活性藥物成分的固體物質(zhì)的溫和方法。通過冷凍干燥獲得的固體物質(zhì)可以粉末或顆粒的形式，或以緊湊的餅狀(compact cake)穩(wěn)定地儲存在容器中，并且通常可溶于液體溶劑(例如注射用水、鹽水、或其它稀釋劑)。因此，由于包含活性藥物成分的凍干的固體物質(zhì)的溶解性，待施用給患者的溶液可以很容易地通過在液體溶劑(例如注射用水)中完全溶解凍干的可溶性固體物質(zhì)而獲得。以這種方式獲得的溶液通常被稱為“重構(gòu)溶液”。

管理框架要求待注射到患者體內(nèi)的溶液沒有可見的顆粒。換言之，所述固體物質(zhì)必須在所述溶液被允許注射到患者體內(nèi)之前，在視覺上完全溶解在液體溶劑中。需要避免固體材料的任何施用。管理框架還要求待注射溶液的重構(gòu)在主(primary)包裝容器中進(jìn)行，這可能是，例如小瓶、注射器(例如雙室注射器)或安瓿。在某些情況下，重構(gòu)也可以在其他相關(guān)的容器中進(jìn)行。此外，凍干的粉末或餅可以為了進(jìn)一步處理而溶解，而不是為了最終施用于患者。實例包括有或沒有附加賦形劑的活性成分的冷凍干燥。所述固體材料的最終溶解在此情況下也是被預(yù)期和需要的。

因此，由提供預(yù)定量的、包含活性藥物成分的固體物質(zhì)的制造商提供的說明包括待使用的液體溶劑(例如注射用水)的預(yù)定量和類型，以防止制造商本身沒有與包含活性藥物成分的固體物質(zhì)一起提供液體溶劑。此外，這些說明包括所謂的“重構(gòu)時間”。重構(gòu)時間是在預(yù)定量的液體溶劑中開始溶解預(yù)定量的固體物質(zhì)的時間與完成溶液重構(gòu)的時間之間的持續(xù)時間，以使所述溶液已形成不含有任何未溶解的物質(zhì)的重構(gòu)溶液。

可以提供用于重構(gòu)溶液制備的附加說明，例如固體物質(zhì)的溫度和/或液體溶劑的溫度和/或在其中重構(gòu)溶液必須被制備的容器的溫度，以及與在液體溶劑中溶解固體物質(zhì)期間容器的運動模式相關(guān)的說明(例如，運動模式包括其間容器必須被搖動、被容器不移動的時間間隔中斷的時間間隔)。

為了能夠提供這些說明，必須確定溶液重構(gòu)完成的時間，以允許確定重構(gòu)時間。目前，重構(gòu)時間的確定由人類個體目測在給定和限定的重構(gòu)過程中通過在容器中將預(yù)定量的固體物質(zhì)溶解在預(yù)定量的液體溶劑(例如注射用水)中制備的溶液來進(jìn)行。這通常意味著多個個體確定在預(yù)定量的液體溶劑中開始溶解預(yù)定量的固體物質(zhì)的時間，直到在重構(gòu)溶液中再沒有未溶解的可見的固體材料或顆粒的時間之間的持續(xù)時間。顯然，這在很大程度上受人的個體視覺感知影響，并因此不同的人可能會獲得關(guān)于重構(gòu)時間的非常不同的結(jié)果。

如上所述，活性藥物成分的制造商通常在與活性藥物成分一起提供的說明中指定重構(gòu)時間(和潛在的其他相關(guān)參數(shù)，見上文)。為了安全起見，制造商-考慮由人類個體確定的不同重構(gòu)時間-必須在說明中指定(除潛在的其他相關(guān)參數(shù)外)重構(gòu)或保持時間，其是足夠長的，以確保在所述重構(gòu)時間后溶液重構(gòu)的確完成，以便再沒有未溶解的可見的固體顆粒包含在溶液中。對于含有顯著量的固體和蛋白質(zhì)的凍干的產(chǎn)品，該重構(gòu)過程可能需要多達(dá)15至40分鐘。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提出一種用于確定在容器中的溶液重構(gòu)是否完成的方法。所述方法包括以下步驟：

-選擇將制備重構(gòu)溶液的預(yù)定量的固體物質(zhì)和預(yù)定量的液體溶劑，選擇所述預(yù)定量的固體物質(zhì)和預(yù)定量的液體溶劑使得所述重構(gòu)溶液低于其飽和極限，

-通過在容器中將預(yù)定量的固體物質(zhì)溶解在預(yù)定量的液體溶劑中來制備溶液，

-在容器中測量選自所述溶液的阻抗或電阻的值，

-確定在預(yù)定持續(xù)時間的測量時間間隔內(nèi)的測量值的變化是否低于限定的閾值，和

-當(dāng)在預(yù)定持續(xù)時間的測量時間間隔內(nèi)的測量值的變化低于所限定的閾值時，確定完成溶液的重構(gòu)并形成重構(gòu)溶液。

根據(jù)本發(fā)明方法的一個方面，所述測量值是所述溶液的阻抗。

根據(jù)本發(fā)明方法的另一個方面，所述測量值是所述溶液的電阻。

根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，所述預(yù)定持續(xù)時間的測量時間間隔內(nèi)的測量值的變化低于0.01％-5％的閾值。

根據(jù)本發(fā)明方法的另一個有利的方面，所述方法還包括以下步驟：

-確定在容器中的溶液重構(gòu)時間為：在開始制備溶液的時間與在預(yù)定持續(xù)時間的測量時間間隔內(nèi)所測量的溶液的阻抗或電阻的變化低于所限定的閾值的時間之間的持續(xù)時間。“開始制備溶液”的時間點在此定義為全部預(yù)定量的液體溶劑已被添加到預(yù)定量的固體物質(zhì)以制備溶液時的時間點。重構(gòu)時間是從該時間點開始進(jìn)行測量。

根據(jù)本發(fā)明方法的又一個有利方面，待溶解在液體溶劑中的固體物質(zhì)包括活性藥物成分。如上所述，活性藥物成分是一種在藥物中的具有生物活性的物質(zhì)。例如活性藥物成分引起疾病的診斷、預(yù)防、治療或治愈的直接作用，并可能包括一種或多種蛋白質(zhì)、抗體、小分子等。

根據(jù)本發(fā)明方法的再一個有利的方面，待溶解在液體溶劑中的固體物質(zhì)是凍干物。

根據(jù)本發(fā)明方法的再進(jìn)一步的方面，所述方法還包括設(shè)置所述固體物質(zhì)的溫度和/或溶劑的溫度和/或容器的溫度為用于制備重構(gòu)溶液的各自預(yù)定溫度的步驟。

根據(jù)本發(fā)明方法的又一方面，所述方法還包括根據(jù)預(yù)定的運動模式在將固體物質(zhì)溶解在液體溶劑期間移動容器的步驟。

根據(jù)本發(fā)明方法的另一個方面，測量在容器中的溶液的阻抗或電阻僅在其中容器不移動的運動模式的部分期間進(jìn)行。

根據(jù)本發(fā)明方法的另一個方面，所述方法還包括以下步驟：

-在確定由預(yù)定量的固體物質(zhì)和預(yù)定量的液體溶劑制備的溶液的重構(gòu)時間之前，測量由相同的固體物質(zhì)和相同的液體溶劑制備的多個重構(gòu)溶液的阻抗或電阻，所述多個重構(gòu)溶液的各個重構(gòu)溶液具有溶解在各個重構(gòu)溶液中的不同濃度的固體物質(zhì)，

-從所述多個重構(gòu)溶液的阻抗或電阻的測量，確定阻抗或電阻與溶解在所述溶液中的固體物質(zhì)的濃度之間的關(guān)系，和

-根據(jù)所確定的阻抗或電阻與溶解在所述溶液中的固體物質(zhì)的濃度之間的關(guān)系，通過將所述溶液的各個測量的阻抗或電阻分配至各個濃度確定在將預(yù)定量的固體物質(zhì)溶解在預(yù)定量的液體溶劑期間隨時間的溶解行為。

然而，根據(jù)本發(fā)明方法的另一個方面，所述方法還包括以下步驟：

-在確定由預(yù)定量的固體物質(zhì)和預(yù)定量的液體溶劑制備的溶液的重構(gòu)時間之前，在多個不同溫度下測量所述多個重構(gòu)溶液的各個重構(gòu)溶液的阻抗或電阻，和

-從在不同溫度下各個重構(gòu)溶液的阻抗或電阻的測量，確定各個溶液的阻抗或電阻與溫度之間的關(guān)系。

根據(jù)本發(fā)明方法的另一個方面，所述在容器中測量溶液的阻抗或電阻的步驟包括：

-提供具有導(dǎo)電內(nèi)管和導(dǎo)電外管的電極，所述外管包圍所述內(nèi)管并與所述內(nèi)管電絕緣，

-以這樣的方式在容器中布置包括所述外管和內(nèi)管遠(yuǎn)端的所述電極的遠(yuǎn)端：使得所述外管和內(nèi)管的遠(yuǎn)端在確定溶液的重構(gòu)時間期間浸沒在溶液中，

-在容器外電極的供給位置向所述內(nèi)管或外管供給預(yù)定安培數(shù)的交流電，

-測量供給至所述電極的外管或內(nèi)管的交流電的安培數(shù)，

-測量所述電極的外管和內(nèi)管之間的交流電壓，和

-由測量的所述外管和內(nèi)管之間的交流電壓和由測量的供給至所述外管或內(nèi)管的交流電安培數(shù)，計算溶液的阻抗或電阻。

根據(jù)本發(fā)明方法的又一方面，所述通過在容器中將預(yù)定量的固體物質(zhì)溶解在預(yù)定量的液體溶劑中來制備溶液的步驟包括以下步驟：

-在容器中提供所述預(yù)定量的固體物質(zhì)，

-在所述電極的內(nèi)管的近端提供進(jìn)料口，所述進(jìn)料口與內(nèi)管的內(nèi)部流體連通，和

-將預(yù)定量的液體溶劑通過進(jìn)料口和所述內(nèi)管的內(nèi)部進(jìn)料至容器中以在容器中制備溶液。

根據(jù)本發(fā)明的方法提供了多個優(yōu)點。例如，根據(jù)本發(fā)明的方法允許自動確定溶液重構(gòu)是否完成，并因此消除了對于是否具有包含在溶液中的任何可見固體顆粒的人個體的任何主觀感覺或評估。如果在預(yù)定持續(xù)時間(例如，幾秒鐘)的測量間隔內(nèi)所測量的阻抗或電阻的變化低于所限定的閾值，例如低于0.01％-5％的閾值，幾個百分點的阻抗或電阻的這樣小的變化代表這樣的事實：不再有固體材料包含在所述溶液中，否則在所述測量時間間隔內(nèi)的阻抗或電阻的變化高于所述閾值。因此，對于預(yù)定持續(xù)時間的測量時間間隔內(nèi)的阻抗或電阻的變化的閾值是沒有人個體的任何主觀感知的客觀測量。本發(fā)明的方法也比基于目視檢查時更準(zhǔn)確：相比目視檢查，根據(jù)本發(fā)明的方法顯示了在更短的重構(gòu)時間內(nèi)相對較窄的分布和結(jié)果。通過人眼的測定是非常主觀(操作者之間的差異)和不準(zhǔn)確的(相對寬的分布)。所述主觀性可以歸因于人眼可變性。所述不精確性可通過人為終點確定過程來解釋：人工處理涉及到如果重構(gòu)完成要啟動秒表。通常，操作者按秒表前尋找最后的殘留物。因此，對應(yīng)于重構(gòu)時間加上用于搜索最后殘留物并證明不存在任何物質(zhì)的時間被記錄。根據(jù)本發(fā)明的方法基于物理值(阻抗、電阻)的客觀測量確定終點，并因此消除了人工操作者的主觀性且使不精確性最小化。

因此，可以客觀地確定溶液重構(gòu)的完成，即使沒有確定溶液的重構(gòu)時間。例如，溶液的阻抗或電阻的測量不一定必須在將預(yù)定量的固體物質(zhì)開始溶解在液體溶劑時開始，而可以在此后一段時間開始。原則上，甚至有可能在溶液重構(gòu)已經(jīng)完成后測量溶液的阻抗或電阻。在這種情況下，通過在預(yù)定持續(xù)時間的測量時間間隔內(nèi)的測量的阻抗或電阻的變化小于所限定的閾值，僅溶液的阻抗或電阻的測量證實溶液的重構(gòu)完成。

然而，應(yīng)當(dāng)注意的是，要求選擇所述預(yù)定量的固體物質(zhì)和所述預(yù)定量的液體溶劑從而所述重構(gòu)溶液(其中預(yù)定量的固體物質(zhì)是完全溶解在預(yù)定量的液體溶劑中的溶液)低于所述溶液的飽和極限。由于在溶液中的離子的電荷有助于電流的電導(dǎo)，溶液的阻抗和電阻高度(但不完全)正比于其離子濃度：隨著濃度上升，離子可變得如此之多以致于它們阻礙它們通過溶液的運動。在某些時候，該信號可以達(dá)到最小值并然后由于濃度進(jìn)一步增加而降低。對于重構(gòu)端點檢測的應(yīng)用以及阻抗/電阻的動力學(xué)測量必須隨濃度或增加或降低。如果在所期望的濃度范圍內(nèi)存在最大值或最小值，阻抗/電阻信號趨平(levels off)，濃度不能被測量并且溶解固體物質(zhì)的終點檢測可能有偏差。如果在預(yù)定量的固體物質(zhì)完全溶解在液體溶劑之前達(dá)到溶液的飽和極限或信號與濃度關(guān)系的極限，在預(yù)定持續(xù)時間的測量時間間隔內(nèi)所測量的阻抗或電阻的變化也可能低于所限定的閾值(例如，低于0.01％-5％)，這是由于所述溶液是飽和的并且不能溶解其余的固體物質(zhì)。因此，為了使阻抗或電阻的變化低于所限定的閾值(例如，低于0.01％-5％)代表溶液重構(gòu)的完成，自然優(yōu)選選擇預(yù)定量的固體物質(zhì)和預(yù)定量的液體溶劑使得所述重構(gòu)溶液(其中預(yù)定量的固體物質(zhì)完全溶解在預(yù)定量的液體溶劑中的溶液)低于其飽和極限。

這通常將允許制備重構(gòu)溶液的用戶不需準(zhǔn)確知道重構(gòu)時間而制備溶液。例如，在一個實施方案中，可以使用合適的裝置(其將在下面更詳細(xì)地討論)，其能夠指示在預(yù)定持續(xù)時間的測量時間間隔內(nèi)該溶液的阻抗或電阻的變化低于所限定的閾值，例如低于0.01％-5％的閾值(例如，由如綠色LED的視覺指示或由適當(dāng)?shù)穆曇糁甘?，用戶自動意識到溶液重構(gòu)完成。

如上所述，也有可能確定溶液的重構(gòu)時間為：在開始溶解預(yù)定量的固體物質(zhì)的時間和在預(yù)定持續(xù)時間(例如幾秒鐘)的測量時間間隔內(nèi)溶液的阻抗或電阻的變化低于所限定的閾值(例如，低于0.01％-5％)的時間之間的持續(xù)時間。這對于包括活性藥物成分的固體物質(zhì)特別重要，因為制造商指定(除了其他參數(shù)外)待施用的最終藥物的重構(gòu)方法和重構(gòu)時間并必須確保固體物質(zhì)(如凍干物)在施用前完全溶解。由于該重構(gòu)時間以自動化和可控的方式被確定，所述重構(gòu)時間可被確定具有所確定的重構(gòu)時間的小的變化(標(biāo)準(zhǔn)偏差)。

這允許包含活性藥物成分的固體物質(zhì)的制造商提供可靠的說明，并可靠地測試和控制溶液必須如何制備以準(zhǔn)備注射到患者體內(nèi)?？梢栽谌萜髦刑峁╊A(yù)定量的、包含活性藥物成分的固體物質(zhì)，在其中其可以穩(wěn)定地儲存，例如在小瓶、注射器(例如雙室注射器)或安瓿(注射器筒)中。然后所述溶液可以通過引入預(yù)定量的液體溶劑至其中固體物質(zhì)被儲存的容器的隔室或空間來制備。例如，在小瓶中，預(yù)定量的液體溶劑可以通過未打開的小瓶的橡膠塞被引入其中儲存有預(yù)定量的、包含活性藥物成分的固體物質(zhì)的小瓶的內(nèi)部。在雙室注射器中，儲存在雙室注射器的兩個儲存室中的一個的預(yù)定量的液體溶劑可以被允許進(jìn)入其中儲存有預(yù)定量的、包含活性藥物成分的固體物質(zhì)的雙室注射器的另一儲存室。這可通過設(shè)置在雙室注射器的兩個室之間的橡膠塞的運動來實現(xiàn)，從而產(chǎn)生用于液體溶劑的旁路，并允許預(yù)定量的液體溶劑進(jìn)入其中儲存有預(yù)定量的、包含活性藥物成分的固體物質(zhì)的室。

設(shè)置固體物質(zhì)和/或液體溶劑的溫度和/或容器的溫度為用于制備重構(gòu)溶液的預(yù)定溫度的選擇允許提供盡可能短和最可靠的重構(gòu)時間。此外，如果預(yù)定量的固體物質(zhì)在液體溶劑中的溶解行為在已知溫度是最優(yōu)的，也可以將溫度設(shè)定為該專用的最佳溫度。此外，所述容器可以按照預(yù)定的運動模式移動，如果這對于最佳的溶解行為是有利的，并且這種運動模式有利地包括在其中容器被移動(例如搖動等)的部分和在其中容器不移動的部分。在容器不移動的這些部分期間，進(jìn)行阻抗或電阻測量，因為容器的移動可能對阻抗或電阻的測量具有不希望的影響。

根據(jù)本發(fā)明的方法的一些實施方式允許確定溶解過程的動力學(xué)，特別是在液體溶劑中的固體物質(zhì)的溶解行為。為了獲得這種信息，了解溶液的濃度和所述溶液濃度處相應(yīng)的測量的阻抗或電阻的關(guān)系是有用的。出于這個原因，溶液的阻抗或電阻的這種關(guān)系通過由相同的固體物質(zhì)和相同的液體溶劑制備的具有不同濃度的多個重構(gòu)溶液確定。然后這些各個重構(gòu)溶液的阻抗或電阻被分配給溶解在溶液中的固體物質(zhì)的特定濃度。一旦已知溶液的阻抗或電阻與溶解在該溶液中的固體物質(zhì)的濃度之間的關(guān)系，可確定隨時間的溶解行為，這是由于一旦根據(jù)測量的溶液的阻抗/電阻已知阻抗/電阻隨時間的發(fā)展，那么有可能將特定測量的阻抗/電阻分配到該溶液中的相關(guān)濃度，從而能夠確定濃度隨時間的發(fā)展。

也可以考慮溫度對特定濃度的溶液的阻抗/電阻的影響。出于這個原因，可以在不同溫度下測量具有不同溶解在溶液中的固體物質(zhì)濃度的多個重構(gòu)溶液的阻抗/電阻。因此，有可能在各溶液的特定濃度下確定溫度和各個溶液的阻抗/電阻之間的關(guān)系。例如，如果固體物質(zhì)在不同于制造商已確定重構(gòu)時間的溫度的溫度下溶解在液體溶劑中，這允許預(yù)測溶液的重構(gòu)時間。

根據(jù)本發(fā)明方法的有利的實施方案包括使用具有彼此電絕緣的導(dǎo)電外管和導(dǎo)電內(nèi)管的電極。包括所述外管和內(nèi)管的遠(yuǎn)端的該電極的遠(yuǎn)端以這樣的方式被設(shè)置在容器內(nèi)部：使得所述外管和內(nèi)管的遠(yuǎn)端在確定重構(gòu)時間期間浸沒在溶液中。例如，如果容器是小瓶，所述電極可以穿過未打開的小瓶的橡膠塞，然后所述外管和內(nèi)管的遠(yuǎn)端投射到小瓶的內(nèi)部。然后預(yù)定安培數(shù)的交流電被供給至所述外管或內(nèi)管，并測量(例如使用電流表)該交流電的安培數(shù)。也測量(例如使用電壓表)所述外管和內(nèi)管之間的電壓(外管和內(nèi)管的電勢差)，并根據(jù)測得的電壓和測得的安培數(shù)計算溶液的阻抗/電阻為測得的電壓和測得的安培數(shù)的商。使用這樣的電極測量溶液的阻抗/電阻是方便的，因為這樣的電極是用于自動測定溶液的阻抗/電阻的非常簡單的設(shè)備。

如果進(jìn)料口是在所述電極的內(nèi)管的近端設(shè)置，可通過所述進(jìn)料口引入預(yù)定量的液體溶劑并通過所述內(nèi)管進(jìn)入容器例如小瓶的內(nèi)部，其中所述預(yù)定量的固體物質(zhì)被穩(wěn)定地儲存。因此，一旦所述電極已適當(dāng)安裝(穿過橡膠塞)，其可能留在原地，直到溶液的重構(gòu)完成。

附圖說明

根據(jù)本發(fā)明方法的進(jìn)一步有利的方面在附圖的幫助下在本發(fā)明實施方案的以下詳細(xì)描述中變得明顯，其中：

圖1示出了在溶液重構(gòu)期間根據(jù)本發(fā)明方法的實施方案的基本步驟；

圖2示出了用于測量溶液的阻抗/電阻的布置；

圖3示出了圖3的布置的電極；

圖4示出了在電極的尖端處的圖3的細(xì)節(jié)IV；

圖5示出了測量的溶液的阻抗Z隨時間的實施方式；

圖6示出了阻抗Z隨溶解在溶液中的固體物質(zhì)的濃度的實施方式；

圖7示出了溶解在溶液中的固體物質(zhì)的濃度隨時間的實施方式；和

圖8示出了用于制備多個重構(gòu)溶液的布置，其中附加的參數(shù)例如溫度可被調(diào)節(jié)。

具體實施方式

在圖1中，在溶液重構(gòu)期間根據(jù)本發(fā)明方法的實施方式的一些基本步驟被示出。在圖1的最外左手側(cè)示出了代表其中儲存有預(yù)定量的固體物質(zhì)2的主包裝容器的小瓶1。固體物質(zhì)2可以通過冷凍干燥來獲得，并且可以包括活性藥物成分。小瓶1包括具有包括凸緣101的頸部100的玻璃主體10，具有壓入頸部100的橡膠塞11以密封其中儲存有固體物質(zhì)2的小瓶1的玻璃主體10的內(nèi)部空間102。雖然在圖1中未示出，具有在其頂部表面上中心設(shè)置的開口的鋁蓋通常壓接在凸緣101和橡膠塞11上(在凸緣101的下表面以下和橡膠塞11的周邊部上嚙合)，以防止橡膠塞11從小瓶1的玻璃主體10移除。其中儲存有固體物質(zhì)2的小瓶1表示被交付給客戶，例如醫(yī)院或藥店的容器。

如上文已經(jīng)提到的，通過示例的方式待重構(gòu)的溶液可以是待注射到患者體內(nèi)的溶液，因此，必須將預(yù)定量的液體溶劑(如注射用水)添加到包含在所述容器中的固體物質(zhì)中以形成待施用的溶液，并且溶液重構(gòu)完成后(不再有未溶解的固體材料留在溶液中)，重構(gòu)溶液可被首先抽入注射器中并且之后被注入到患者體內(nèi)。

例如，可使用注射器將預(yù)定量的液體溶劑5引入到小瓶1的玻璃主體10的內(nèi)部空間102中，所述注射器的針穿過橡膠塞11。然而，在優(yōu)選的實施方案中，通過電極3的內(nèi)部中空管將液體溶劑引入其中儲存有預(yù)定量的固體物質(zhì)2的小瓶1的玻璃主體10的內(nèi)部空間102中，所述內(nèi)部中空管穿過橡膠塞11以將其遠(yuǎn)端伸入固體物質(zhì)2?？梢栽陔姌O3的近端設(shè)置進(jìn)料口30，并且注射器4(不帶針頭)的注射器筒40的遠(yuǎn)端可以連接到布置在電極3的近端的進(jìn)料口30。預(yù)定量的液體溶劑5包含在所述注射器筒40中。該狀態(tài)示于圖1中左邊第二個示意圖中。

為了形成溶液，包含在注射器筒40中的預(yù)定量的液體溶劑5通過朝注射器4的遠(yuǎn)端移動注射器4的柱塞41注射到小瓶1的玻璃主體10的內(nèi)部空間102中，如箭頭42所指示的，使液體溶劑5通過電極3的內(nèi)部中空管流入其中儲存有預(yù)定量的固體物質(zhì)2的小瓶1的玻璃主體10的內(nèi)部空間102。一旦液體溶劑5已進(jìn)入小瓶1的玻璃主體10的內(nèi)部空間102并已接觸到固體物質(zhì)2，開始形成溶液，該狀態(tài)示于圖1中右邊第二個示意圖中。

選擇預(yù)定量的固體物質(zhì)和預(yù)定量的液體溶劑使得預(yù)定量的固體物質(zhì)可完全溶解于預(yù)定量的液體溶劑中，和使如此形成的溶液6低于其飽和極限。一旦溶液6不再含有任何可見的固體材料，溶液被充分重構(gòu)，該狀態(tài)示于圖1中最右邊示意圖中。

圖2示出了通常適于確定溶液6重構(gòu)(參照圖1)是否完全完成的布置的實施方式，而圖3示出了放大的電極3，且圖4示出了在電極3的遠(yuǎn)端處的圖3的進(jìn)一步放大的細(xì)節(jié)IV。正如在圖3中可以看出，電極3在其近端包括已描述的進(jìn)料口30，并且還包括導(dǎo)電中空內(nèi)管31以及圍繞該內(nèi)管31的導(dǎo)電外管32。外管32和內(nèi)管31通過徑向設(shè)置在內(nèi)管31和外管32之間的絕緣蓋33彼此電絕緣。這可以在圖4中更好地看出，在圖4中電極3的遠(yuǎn)端被顯著放大示出?？梢钥闯鰞?nèi)管31的遠(yuǎn)端可包括鋒利的尖端312(用于簡化穿過橡膠塞11，參見圖1)并縱向延伸超出外管32的遠(yuǎn)端。外管32和內(nèi)管31可以由例如不銹鋼制成。

返回到圖3，電極3包括外殼34，其中設(shè)置有兩個電夾緊(clamping)元件，第一夾緊元件310被電傳導(dǎo)地連接到內(nèi)管31且第二夾緊元件320被電傳導(dǎo)地連接到外管32。此外，第一夾緊元件310和第二夾緊元件320在外殼34中彼此電隔離。

返回到圖2，可提供AC電源70，用于選擇性向歐姆輸入阻抗Rl、R2、R3和R4的布置提供預(yù)定頻率的交流電，所述預(yù)定頻率可例如在0.1kHz至100kHz的范圍內(nèi)，特別是在0.1kHz至15kHz范圍內(nèi)，其目的將在下面說明。使用電流表71測量交流電源電流I_s(其也可以實施為電壓表，根據(jù)各個實際電阻Rl、R2、R3、R4上的測量的電壓和實際Rl、R2、R3、R4的值計算I_s)。然后，電源電流I_s流入電連接到夾緊元件310的導(dǎo)體311(見圖3)，夾緊元件310又電連接到內(nèi)管31。電源電流I_s進(jìn)一步流經(jīng)內(nèi)管31進(jìn)入溶液6(見圖1)，通過溶液6進(jìn)到外管32并回到夾緊元件320(見圖3)，導(dǎo)體321連接到夾緊元件320，導(dǎo)體321可接地。夾件310和320彼此電絕緣。導(dǎo)體311和321被連接到電壓表72用于測量導(dǎo)體311和321之間的AC電壓V_s。導(dǎo)體311和321之間的AC電壓V_s對應(yīng)于由溶液6的阻抗Z所造成的整個溶液6的電壓降，且AC電壓V_s的振幅可被歐姆輸入阻抗Rl、R2、R3和R4之一的選擇性連接影響。歐姆輸入阻抗之一的選擇性連接基于實際的原因，因為整個溶液的電壓降不應(yīng)該高，例如大于1伏以下，以保持在溶液中的功率損耗小，以便不加熱溶液。

一般地，溶液6的阻抗Z可根據(jù)以下公式計算：

Z＝k_i·V_S/I_s

其中，k_i是常數(shù)，其量取決于各個實際歐姆輸入阻抗Rl、R2、R3或R4的值。這種計算可以在評估單元73中進(jìn)行，其中對于Rl、R2、R3和R4的不同值儲存對應(yīng)的常數(shù)k_i，使得通常溶液的阻抗Z可以由所測量的AC電壓V_s和所測量的AC電流I_s確定。阻抗Z通常是包括電阻R和電抗jX(Z＝R+jX)的復(fù)值。盡管也可能使用所述溶液的電阻R，給出下面的說明用于阻抗Z。

如果溶液6的重構(gòu)完成，即預(yù)定量的固體物質(zhì)2完全溶解在預(yù)定量的液體溶劑5中，溶液6的阻抗Z的變化僅僅是非常小的。這是由于這樣的事實，即不再有可溶解于溶劑5中的未溶解的材料，預(yù)定量的固體物質(zhì)2完全溶解在預(yù)定量的液體溶劑5中，并且因此溶液6的重構(gòu)完成。

因此，由于實際的原因，一旦在預(yù)定持續(xù)時間的測量時間間隔內(nèi)所測量的溶液的阻抗Z的變化低于限定的閾值，例如低于0.01％-5％的閾值，則溶液6的重構(gòu)完成。該測量時間間隔的預(yù)定持續(xù)時間必須考慮固體物質(zhì)2的種類和液體溶劑5的種類而選擇，并且必須選擇為使得如果仍存在可被溶解的固體材料，在測量時間間隔期間必然存在高于所述閾值的阻抗Z的變化。當(dāng)然，如上面已討論過的，這需要溶液低于其飽和極限，使得液體溶劑仍然能夠溶解一些固體物質(zhì)，如果仍有任何這樣的固體物質(zhì)存在于溶液中。取決于固體物質(zhì)和液體溶劑，測量時間間隔的持續(xù)時間是在例如數(shù)秒鐘的范圍內(nèi)，但可以是顯著更長的，如上面已經(jīng)討論過的。

測量溶液的阻抗Z通?？梢栽陬A(yù)定量的液體溶劑5已被添加到預(yù)定量的固體物質(zhì)2之后隨時開始。在這種情況下，一旦在預(yù)定持續(xù)時間的測量時間間隔內(nèi)的阻抗Z的變化低于閾值，則確定該溶液的重構(gòu)已經(jīng)完成。甚至可以想象阻抗Z的測量只在溶液6的重構(gòu)已完成后開始。在這種情況下，在第一測量時間間隔之后，所測量的阻抗Z的變化已經(jīng)低于閾值，并因此確定溶液6的重構(gòu)已經(jīng)完成(這是正確的)。

也可能確定溶液6的重構(gòu)時間。在這種情況下，一旦預(yù)定量的液體溶劑5已被添加到容器中的預(yù)定量的固體物質(zhì)2中，阻抗Z的測量開始，并且一旦在預(yù)定持續(xù)時間的測量時間間隔內(nèi)的溶液的阻抗Z的變化低于閾值，確定溶液6的重構(gòu)完成。阻抗Z測量的開始和所測量的阻抗Z的變化低于閾值的時間之間的持續(xù)時間被確定為溶液6的重構(gòu)時間。在這種情況下，可以設(shè)想評估單元73包括表示溶液的重構(gòu)已經(jīng)完成的指示(例如，綠色LED)，并且可包括顯示所確定的重構(gòu)時間的顯示器。

圖5示出了表示溶液的阻抗Z隨時間t的發(fā)展的實施方式的曲線圖。讓我們假定溶液的阻抗Z的測量開始于預(yù)定量的液體溶劑5已被添加到預(yù)定量的固體物質(zhì)2中以形成所述溶液的時間。隨著越來越多的固體物質(zhì)2溶解在液體溶劑5中，由于溶液越來越導(dǎo)電，溶液的阻抗Z減小。在時間t_C，在測量時間間隔期間所測量的阻抗Z的變化低于所限定的閾值，并因此在時間t_C，溶液6的重構(gòu)已經(jīng)完成。在開始制備溶液的時間(圖5中的時間零，一般是預(yù)定量的液體溶劑已被添加到預(yù)定量的固體物質(zhì)的時間)之間的持續(xù)時間被確定為是溶液的重構(gòu)時間t_R。

但是，單獨采取的重構(gòu)時間t_R不含有有關(guān)溶解行為的任何信息，即，重構(gòu)時間t_R不含有關(guān)于溶解是否在開始迅速地進(jìn)行，然后減慢或以不同的方式進(jìn)行的任何信息。這是因為所測量的阻抗Z與溶解在液體溶劑中的固體物質(zhì)的濃度之間的關(guān)系是未知的。因此，為了獲得關(guān)于溶解行為的信息，必須確定溶液的阻抗Z與濃度c之間的關(guān)系。

例如，這可以通過測量由相同的固體物質(zhì)2和相同的液體溶劑5制備的、但具有不同濃度c的多個重構(gòu)溶液的阻抗Z進(jìn)行。因此，可確定各個重構(gòu)溶液的阻抗Z與相應(yīng)的濃度c之間的關(guān)系。由于這是針對多個具有不同濃度c的各個重構(gòu)溶液進(jìn)行，可確定阻抗Z與濃度c之間的關(guān)系。圖6示出的曲線圖表示阻抗Z與濃度c之間的典型關(guān)系。

一旦已知阻抗Z與濃度c之間的關(guān)系，可以通過將溶液的各測量阻抗Z分配至由已確定的阻抗Z與濃度之間的關(guān)系已知的各濃度來確定隨時間的溶解行為(隨時間t的濃度c)。圖7示出了表示溶解行為(隨時間t的濃度c)的曲線圖。

如果在測量溶液的阻抗Z時已知阻抗Z與濃度之間的關(guān)系，可由所測量的溶液的阻抗Z直接確定該溶解行為。例如，已確定阻抗Z與濃度c之間的關(guān)系(對于相同的固體物質(zhì)2和相同的液體溶劑5)并且在由預(yù)定量的固體物質(zhì)2和液體溶劑制備的溶液6的阻抗Z的測量開始前儲存在評估單元73中。

另一方面涉及具有特定濃度的溶液的阻抗Z可以根據(jù)溶液的溫度而變化的事實。在這種情況下，在液體溶劑中的固體物質(zhì)的上述確定的溶解行為僅適用于溶液制備時的各溫度。或?qū)⑵鋼Q句話說，溶解行為和重構(gòu)時間可以根據(jù)溶液制備時的溫度而變化。

出于這個原因，當(dāng)測量多個各自具有不同濃度的各個重構(gòu)溶液的阻抗Z時(以確定溶液的濃度與相應(yīng)的阻抗之間的關(guān)系)，優(yōu)選在多個不同溫度下進(jìn)行各個溶液的阻抗Z的所述測量。

可以進(jìn)行具有特定濃度的重構(gòu)溶液的阻抗Z與溫度之間的關(guān)系的確定，例如，如圖8所示的。示意性地示出了多個小瓶1，每個小瓶含有相同預(yù)定量的固體物質(zhì)2。設(shè)置多個閥V₁、…、V_n，其被控制為使得不同量的液體溶劑5通過各電極3(見圖3)的內(nèi)管引入各個小瓶1的內(nèi)部空間，以在每個小瓶1中制備特定濃度(不同于包含在其他小瓶中的溶液濃度)的重構(gòu)溶液。為此目的，液體溶劑5可以在進(jìn)料泵51的輔助下從儲存器50進(jìn)料，所述儲存器50可被加熱/冷卻到例如第一溫度T₁。設(shè)置控制器52用于控制各個閥V₁、…、V_n，以確保適量的液體溶劑被添加到包含在相應(yīng)小瓶1中的預(yù)定量的固體物質(zhì)2中，從而得到具有不同濃度的重構(gòu)溶液。供給電力至各電極3，以使交流電流流過電極3，正如已經(jīng)在上面詳細(xì)解釋的；這由附圖標(biāo)記53表示。也可將小瓶1加熱到相同的溫度T₁，然后在該溫度下，以上述方式測量具有不同濃度的溶液的阻抗Z，但在隨后的測量中，用被加熱至不同溫度T₂的各溶液測量阻抗Z，而該阻抗測量可重復(fù)用于在多個其它溫度下具有不同濃度的各種溶液。由此，可對于具有各種濃度的溶液來確定阻抗Z與溫度之間的關(guān)系。如果在溶液的制備過程中，根據(jù)預(yù)定的運動模式必須移動小瓶1(例如輕輕搖動)，這可在合適的移動單元54的輔助下進(jìn)行。可以在其中小瓶1不移動的運動模式的時期內(nèi)來進(jìn)行溶液的阻抗Z的測量。但是，也可在其中小瓶1移動的運動模式的時期內(nèi)來進(jìn)行溶液的阻抗Z的測量。所有操作都在控制器52的控制下進(jìn)行。

已知各種濃度的溶液的阻抗Z與溫度之間的關(guān)系，可允許根據(jù)已知溫度下的溶液的已知重構(gòu)時間預(yù)測在不同溫度下的相同溶液的重構(gòu)時間(因為溫度與阻抗之間的關(guān)系是已知的)。然后，制造商可根據(jù)待重構(gòu)的溶液實際制備時的溫度提供重構(gòu)時間表。這可能是有利的，因為可以在期望的溫度下提供液體溶劑(例如注射用水)，從而可以在此溫度下方便地注射溶液。

雖然已在實施方式輔助下說明了本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于這些實施方式。相反，可以想象不脫離本發(fā)明教導(dǎo)的變型和替代方案。因此，保護(hù)范圍是由所附權(quán)利要求限定的。