本申請要求于2014年9月27日提交的美國臨時申請第62/056,529號和2015年6月4日提交的美國臨時申請第62/171,183號的權(quán)益。這些和所有其他參考的外部材料通過引用全文被并入本文。凡通過引用納入的參考文獻(xiàn)的術(shù)語的定義或用途與本文中提供的術(shù)語的定義不一致或相反時，則認(rèn)為本文中提供的術(shù)語的定義處于主導(dǎo)地位。

以下描述涉及用于化學(xué)合成和/或分析的系統(tǒng)和裝置及使用其的方法，特別是用于醫(yī)學(xué)成像中的放射性藥物，醫(yī)學(xué)成像例如正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(pet)或單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(spect)；和/或采用這種放射性化合物的療法。

背景技術(shù)：

以下描述包括有助于理解本發(fā)明構(gòu)思的信息。并不是承認(rèn)本文提供的任何信息是現(xiàn)有技術(shù)或與當(dāng)前要求保護(hù)的發(fā)明相關(guān)，也不是承認(rèn)具體或隱含引用的任何出版物是現(xiàn)有技術(shù)。

在放射性藥物領(lǐng)域的實踐通常要依賴于存在位于或接近使用地點處的放射性藥物生產(chǎn)設(shè)備。在用于經(jīng)常使用相對較短壽命的同位素的成像技術(shù)(例如，正電子發(fā)射斷層成像或pet掃描)的放射性藥物的情況下尤其如此。通常使用的同位素(例如¹⁸f)的短的半衰期對所需放射性藥物化合物的合成和確保在使用前既有效又安全的所得產(chǎn)物的質(zhì)量測試提供了重大挑戰(zhàn)。例如，可能需要對合成的放射性藥物進(jìn)行至少12次不同的測試，以驗證化學(xué)標(biāo)識(chemicalidentity)、純度、比放射性活度、內(nèi)毒素濃度等適于患者使用。因此，對具有測量為以數(shù)小時或數(shù)分鐘計的半衰期的放射性藥物進(jìn)行此類測試需要對測試設(shè)備、適當(dāng)?shù)膶嶒炇铱臻g和訓(xùn)練有素的員工進(jìn)行大量投資，以便在同位素導(dǎo)致的時間限制內(nèi)手動完成表征。

放射性醫(yī)療材料的生產(chǎn)和分析所需的化學(xué)轉(zhuǎn)變優(yōu)選使用自動化系統(tǒng)進(jìn)行。這些模塊以可再現(xiàn)的方式提供放射性材料的自動處理，從而可以減少人員暴露于放射物并提高生產(chǎn)和分析的可靠性。在典型的放射化學(xué)合成/分析系統(tǒng)中，原料和試劑通過需要“移動力”(例如由真空、蠕動泵、活塞泵等提供的)的閥和管道從一個位置轉(zhuǎn)移到另一個位置。這些可以在系統(tǒng)制造時進(jìn)行安裝(在維修或維護(hù)期間進(jìn)行更換(即永久性設(shè)備))，或者可以并入用于單個生產(chǎn)或分析運行的模塊或盒(即一次性裝置)中。雖然這些系統(tǒng)可以大大簡化pet和spect放射性藥物的生產(chǎn)和/或分析，但是數(shù)十年的實踐已經(jīng)揭示了這些系統(tǒng)的一些缺點。

由于保留在表面的內(nèi)壁上的小液滴以及必須包括死體積(deadvolumes)以確保精確的體積分配，液體試劑的轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致轉(zhuǎn)移表面上的液體材料(特別是低體積)的相當(dāng)大的損失。這種根本的限制直接影響了少量液體的處理。因此，放射性藥物的合成被限于相對稀釋的溶液，為完全轉(zhuǎn)移一定量的試劑需要以毫升量度體積的溶劑。類似地，依賴常規(guī)的泵和管道來分配樣品的分析系統(tǒng)必須使用不少于幾百微升的樣品進(jìn)行可靠和定量的轉(zhuǎn)移。

此外，管道和/或閥可能堵塞(特別是在不經(jīng)常使用時)，并且在受磨損時會被坍縮或泄漏。這種操作問題通常不是立即顯現(xiàn)的且很難檢測到，因為幾乎不可能逐英寸地檢查復(fù)雜液體處理系統(tǒng)。

與常規(guī)的手動“濕式”化學(xué)相比，這種自動化系統(tǒng)體現(xiàn)了一種固定的架構(gòu)，它為化學(xué)家提供了很少的甚至沒有的操作靈活性。由專用的合成和分析系統(tǒng)提供的固定的時序安排、體積范圍和試劑選擇需要在開發(fā)階段就將系統(tǒng)的所有功能固定下來。因此，引入新任務(wù)或改進(jìn)現(xiàn)有方法，可能需要改變流體操作和處理能力，需要對所有或部分的系統(tǒng)進(jìn)行重新設(shè)計和重新開發(fā)。這種改變可能需要硬件、電氣、電子和軟件部件的改變，可能導(dǎo)致需要與監(jiān)管機構(gòu)重新認(rèn)證這些系統(tǒng)。嘗試設(shè)計可以適應(yīng)新功能的系統(tǒng)不可避免地導(dǎo)致復(fù)雜的方案，因為在系統(tǒng)開發(fā)時所有功能(無論是否需要)都必須預(yù)先考慮到。因此，大多數(shù)現(xiàn)有放射化學(xué)系統(tǒng)只能進(jìn)行有限數(shù)量的預(yù)定義操作；即它們?nèi)狈Σ僮黛`活性。

這些機器的有限的操作靈活性也導(dǎo)致沒有從錯誤中恢復(fù)的能力。通常，如果運行中的一個操作未按預(yù)期進(jìn)行，則必須放棄整個運行，且必須重新初始化合成或分析，例如通過進(jìn)行清潔循環(huán)或插入新的盒。這是因為大多數(shù)系統(tǒng)以預(yù)定義的順序執(zhí)行任務(wù)，沒有選擇的能力或智能來重復(fù)、跳過或改變各個步驟的順序以適應(yīng)錯誤。因此，目前的系統(tǒng)只有一次機會完成任務(wù)，沒有從輕微的錯誤(如不完全的液體遞送)中恢復(fù)的選擇的能力。

此外，依賴于永久性液體處理裝置的系統(tǒng)將在每次液體轉(zhuǎn)移之后需要復(fù)雜的清潔程序，以便在隨后的程序中防止污染。在一些情況下，可以通過使用一次性部件來接觸液體(例如，一次性吸管吸頭)來減少對此的需求。在基于永久泵、管道和閥的系統(tǒng)的情況下，通常在每次運行之后進(jìn)行復(fù)雜的清潔/干燥循環(huán)，以確保在管道中不留下污染物。需要大量清潔驗證。通過使用一次性盒，其中每套運行使用一組新的管路，合成系統(tǒng)中的這個問題得到緩解。然而，盒中的一些管路通常用于幾個連續(xù)的轉(zhuǎn)移，并且操作協(xié)議必須包括臨時清潔步驟以消除殘留。

已有大量用于放射性藥物的放射性合成和/或分析的系統(tǒng)被報道和授予專利，這些系統(tǒng)依賴于管道和閥來引導(dǎo)液體。那些使用一次性盒的系統(tǒng)仍然包含液體處理管道和閥，并且仍然必須沿襲主機系統(tǒng)的死板和不靈活的設(shè)計。在這種實現(xiàn)中，由于閥及其致動器之間的機械接口以及系統(tǒng)的一次性和永久性部件之間的電子和液體連接增加了整個系統(tǒng)的復(fù)雜性。

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因此，仍然需要用于促進(jìn)化合物，特別是放射性藥物的快速、準(zhǔn)確和靈活的合成和/或分析的系統(tǒng)和方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的主題提供了其中能夠在基于托板(palette)的平臺上合成和/或分析化合物的裝置、系統(tǒng)和方法。合適的化合物包括放射性藥物。用于分析的托板可以包括測試孔和分離裝置，并且可以包括低熱質(zhì)量的、熱隔離的部分，其可快速平衡到外部溫度。優(yōu)選地，選擇方法以提供光學(xué)讀取結(jié)果，其有助于從單一的讀取器獲得所有測試結(jié)果。

本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式為一種用于表征分析物的測試固定裝置(testfixture)，其包括：第一測試區(qū)域和第二測試區(qū)域，第一測試區(qū)域包括測試孔，第二測試區(qū)域包括分離裝置，其中分離裝置包括分離介質(zhì)和觀察區(qū)域。該測試固定裝置還可包括包含試劑的孔，諸如包括在所述測試固定裝置上進(jìn)行的測試中所使用的試劑的包含試劑的孔，典型測試包括顏色、澄清度、ph、4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環(huán)-(8.8.8)-二十六烷濃度、放射性核素純度、放射性濃度、熱原濃度、放射化學(xué)標(biāo)識、放射化學(xué)純度、比放射性活度、有機溶劑濃度和無菌性。合適的分離裝置包括毛細(xì)管、微柱、通道、槽和涂覆板，其反過來可包括分離介質(zhì)，分離介質(zhì)諸如二氧化硅、陰離子交換介質(zhì)、陽離子交換介質(zhì)、尺寸排阻色譜介質(zhì)、反相介質(zhì)、疏水相互作用色譜介質(zhì)、親和色譜介質(zhì)、偽親和色譜介質(zhì)、瓊脂糖，聚丙烯酰胺和瓊脂糖/聚丙烯酰胺混合物。該測試固定裝置可包括裝載區(qū)域，其被配置成將樣品的至少一部分引導(dǎo)至所述分離裝置。在一些實施方式中測試裝置包括第三測試區(qū)域，所述第三測試區(qū)域與所述第一測試區(qū)域熱隔離，且具有低的熱質(zhì)量。

本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式為一種用于表征分析物的測試固定裝置，其包括：第一測試區(qū)域和第二測試區(qū)域，第一測試區(qū)域包括第一測試孔，第二測試區(qū)域包括第二測試孔，其中所述第二測試區(qū)域與所述第一測試區(qū)域熱隔離，且所述第二測試孔具有低的熱質(zhì)量。該測試裝置可包括包含試劑的孔。

本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式為用于進(jìn)行具有不同溫度要求的第一測試和第二測試的方法，提供一種測試固定裝置，所述固定裝置包括本體、第一測試區(qū)域和第二測試區(qū)域，其中第一測試區(qū)域與本體熱連通，第二測試區(qū)域與本體熱隔離。將用于進(jìn)行第一測試的第一測試試劑添加到第一測試區(qū)域的第一測試孔，將用于進(jìn)行第二測試的第二測試試劑添加到第二測試區(qū)域的第二測試孔，其中第一測試容忍溫度變化，第二測試不能容忍溫度變化。在第一溫度，將樣品的第一部分與第一測試試劑接觸，將樣品的第二部分與第二測試試劑接觸。將測試固定裝置轉(zhuǎn)移到溫度控制環(huán)境，其中溫度控制環(huán)境處于與第一溫度不同的第二溫度。將測試固定裝置在溫度控制環(huán)境中培育超過第二測試區(qū)域達(dá)到第二溫度所需的時間段，從第一測試孔和第二測試孔確定結(jié)果。第二測試區(qū)域能夠比第一測試區(qū)域更快地達(dá)到第二溫度，且因此具有較長的時間(例如，總培育時間的50％或更多)來與溫度控制環(huán)境處于熱平衡。第一溫度可以比第二溫度低或高。在一些實施方式中，第二測試試劑包括用于確定熱原含量的試劑。

本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式為一種測試固定裝置，其包括第一測試區(qū)域和第二測試區(qū)域，第一測試區(qū)域包括測試孔，第二測試區(qū)域包括分離裝置，其中分離裝置包括分離介質(zhì)和觀察區(qū)域。該系統(tǒng)還包括光學(xué)讀取器，所述光學(xué)讀取器可被配置成獲取光學(xué)數(shù)據(jù)，所述數(shù)據(jù)諸如光密度數(shù)據(jù)、光散射數(shù)據(jù)、濁度法數(shù)據(jù)、折射率數(shù)據(jù)、光學(xué)偏振數(shù)據(jù)、熒光數(shù)據(jù)、磷光數(shù)據(jù)和發(fā)光數(shù)據(jù)。所述光學(xué)讀取器可以將數(shù)據(jù)傳輸?shù)接嬎銠C系統(tǒng)，且可以被配置成實時收集一系列測量結(jié)果。該測試系統(tǒng)可以包括一個或多個液體處理裝置。

本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式為一種用于表征分析物的方法，其中提供包括第一測試區(qū)域和第二測試區(qū)域的測試固定裝置，第一測試區(qū)域包括測試孔，第二測試區(qū)域包括分離裝置，其中所述分離裝置包括分離介質(zhì)和觀察區(qū)域。將樣品的第一部分分配到測試孔中，且將第一試劑轉(zhuǎn)移到測試孔。將樣品的第二部分轉(zhuǎn)移到第二測試區(qū)域。從所述測試孔讀取第一結(jié)果，且從所述觀察區(qū)域讀取第二結(jié)果。第二結(jié)果可以在不使用熒光體或閃爍體的情況下獲得，例如通過切倫科夫輻射(cherenkovradiation)的測量。在優(yōu)選的實施方式中，第一結(jié)果和第二結(jié)果從同一個讀取器獲得。在該方法中第一結(jié)果可以為顏色、澄清度、ph、4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環(huán)-(8.8.8)-二十六烷濃度、放射性核素純度、放射性濃度、熱原濃度、有機溶劑濃度和無菌性中的一個或多個。第二結(jié)果可以為放射化學(xué)標(biāo)識、放射化學(xué)純度和比放射性活度中的一個或多個。在一些實施方式中一系列結(jié)果從觀察區(qū)域?qū)崟r收集。

本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式為一種用于表征分析物的試劑盒，其包括：測試固定裝置，測試固定裝置包括第一測試區(qū)域和第二測試區(qū)域，第一測試區(qū)域包括測試孔，第二測試區(qū)域包括分離裝置，其中分離裝置包括分離介質(zhì)和觀察區(qū)域。試劑盒還包括試劑存儲裝置和使用說明，試劑存儲裝置包括用于進(jìn)行測試的試劑。在該試劑盒中，測試固定裝置或試劑存儲裝置被配置成與ansi/slas1-2004:微孔板—占地尺寸的標(biāo)準(zhǔn)一致。在優(yōu)選實施方式中，測試固定裝置為單體式單次使用的裝置。

本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式為一種用于測試微生物污染的裝置，其包括本體，本體包括進(jìn)入通道，其中進(jìn)入通道包括第一孔洞、第二孔洞和內(nèi)腔。內(nèi)腔位于第一孔洞和第二孔洞之間且允許流體在第一孔洞和第二孔洞之間通過。裝置還包括培育室，培育室包括觀察窗且與進(jìn)入通道的第二孔洞流體連通。裝置還包括與培育室流體連通的氣體收集室。氣體收集室的至少一部分可以從培育室垂直地和水平地移位。裝置的培育室可以包括生長培養(yǎng)基，所述生長培養(yǎng)基可以具有被選擇填充培育室而不填充氣體收集室的體積。在優(yōu)選的實施方式中，生長培養(yǎng)基的體積被選擇成通過觀察窗不能觀察到所述生長培養(yǎng)基/氣體界面。在一些實施方式中，裝置包括密封裝置，密封裝置被配置成阻塞進(jìn)入通道的第一孔洞。

本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式為一種用于表征分析物的測試固定裝置，其包括測試孔，測試孔包括中心軸線和具有第一直徑的頂部開口。測試孔還具有側(cè)壁，側(cè)壁從頂部開口向下延伸，具有下邊緣和曲線區(qū)域，曲線區(qū)域朝向所述中心軸線傾斜。測試孔還包括觀察窗，其附接至側(cè)壁的下邊緣，且具有第二直徑，其中第二直徑小于第一直徑(例如，第二直徑為第一直徑的25％，或小于第一直徑的25％)。在一些實施方式中，測試孔包括裝載區(qū)域，其中側(cè)壁從頂部開口垂直向下延伸。在優(yōu)選的實施方式中測試孔具有圓形的橫截面。

本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式為一種用于表征放射性藥物的測試固定裝置，其包括單次使用的單體式測試托板，測試托板包括兩個或更多個測試區(qū)域，其中多個測試區(qū)域中的每個都包括用于收集數(shù)據(jù)的光學(xué)透明區(qū)域，且還包括一個或多個流動區(qū)域，其中一個或多個流動區(qū)域中的每個都被配置成支持流體無阻礙流動(例如，流動可能會遇到分離介質(zhì)，但不會遇到閥或類似裝置)。該單次使用的單體式測試托板被配置成保留樣品(或樣品的任何部分)，樣品包括放射性藥物，且其已經(jīng)施加到該單次使用的單體式測試托板上。該托板的流動區(qū)域可以包括分離介質(zhì)。

本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式為一種用于光學(xué)表征4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環(huán)-(8.8.8)-二十六烷的方法。在該方法中，提供包括4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環(huán)-(8.8.8)-二十六烷的樣品且將所述樣品與金屬離子或金屬離子絡(luò)合物接觸足以形成吸收可見光或紫外光的重金屬絡(luò)合物的時間段。隨后獲得光學(xué)密度測量結(jié)果。在該方法中，金屬可以為鋁、鋇、鈹、鉍、鎘、鈣、鈰、銫、鉻、鈷、銅、鏑、鉺、銪、釓、鎵、金、鉿、鈥、銦、銥、鐵、鑭、鉛、鋰、镥、鎂、錳、汞、鉬、釹、鎳、鈮、鋨、鈀、鉑、鉀、鐠、錸、銠、銣、釕、釤、鈧、銀、鈉、鍶、鉭、锝、鋱、鉈、銩、錫、鈦、鎢、鈾、釩、鐿、釔、鋅和鋯中的一種或多種。

本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式為一種用于光學(xué)表征樣品中的乙腈的方法，方法包括提供具有第一光學(xué)特性的金屬絡(luò)合物，將包括乙腈的樣品與金屬絡(luò)合物接觸足以形成具有第二光學(xué)特性的改性金屬絡(luò)合物的時間段，以及測量第二光學(xué)特性。第一光學(xué)特性和第二光學(xué)特性可以為熒光性、吸光度和發(fā)光性中的一個或多個。在一些實施方式中，接觸樣品的步驟包括使乙腈與反應(yīng)性胺或硫醇反應(yīng)。適于在金屬絡(luò)合物中使用的金屬包括鋁、鋇、鈹、鉍、鎘、鈣、鈰、銫、鉻、鈷、銅、鏑、鉺、銪、釓、鎵、金、鉿、鈥、銦、銥、鐵、鑭、鉛、鋰、镥、鎂、錳、汞、鉬、釹、鎳、鈮、鋨、鈀、鉑、鉀、鐠、錸、銠、銣、釕、釤、鈧、銀、鈉、鍶、鉭、锝、鋱、鉈、銩、錫、鈦、鎢、鈾、釩、鐿、釔、鋅和鋯中的一種或多種。

本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式為一種表征放射性物質(zhì)的方法。該方法包括：提供單一的單體式測試固定裝置，測試固定裝置包括含有第一放射性樣品的第一測試位點(testsite)，其中測試固定裝置還包括含有第二放射性樣品的第二測試位點。在該測試固定位置中，第一測試位點和第二測試位點被設(shè)置在單一的單體式測試固定裝置中，使得由第一放射性樣品發(fā)射的輻射照射在第二測試位點上。在該方法中，從第一測試位點獲得第一光學(xué)信號，從第二測試位點獲得第二光學(xué)信號，然而從第一測試位點的輻射不會影響第二光學(xué)信號。在優(yōu)選的實施方式中，第一光學(xué)信號和/或第二光學(xué)信號是切連科夫輻射的結(jié)果。

本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式為一種表征放射性藥物的方法，其中提供單一的單體式測試固定裝置，其包括兩個或更多個測試位點。提供適于進(jìn)行選自以下的至少四、六、八或十個測試的一組試劑：顏色、澄清度、ph、4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環(huán)-(8.8.8)-二十六烷濃度、放射性核素純度、放射性濃度、熱原濃度、放射化學(xué)標(biāo)識、放射化學(xué)純度、比放射性活度、有機溶劑濃度以及無菌性。在方法中，在單一的單體式測試固定裝置上進(jìn)行選自以下至少四、六、八或十個測試：顏色、澄清度、ph、4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環(huán)-(8.8.8)-二十六烷濃度、放射性核素純度、放射性濃度、熱原濃度、放射化學(xué)標(biāo)識、放射化學(xué)純度、比放射性活度、有機溶劑濃度以及無菌性。

本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式為一種用于合成放射性藥物的系統(tǒng)，其包括用在放射性藥物合成中的合成裝置和用于收集一體積的放射性藥物合成產(chǎn)物的小瓶。流體路徑包括與合成裝置和小瓶連接的流動池(flowcell)，提供流體連通用于從所述合成裝置向所述小瓶轉(zhuǎn)移所述放射性藥物合成產(chǎn)物的至少一部分。在該系統(tǒng)中，流動池被定位成使得放射性藥物產(chǎn)物的體積的至少90％經(jīng)過流動池。該流動池可以為光學(xué)流動池和/或電流動池。流動池可以與用于流體轉(zhuǎn)移放射性藥物產(chǎn)物的管道結(jié)合或集成?？蛇x地，流動池可以附接到小瓶或為小瓶的一部分。在一些實施方式中，流動池附接到與小瓶對應(yīng)的蓋或為與小瓶對應(yīng)的蓋的一部分。在一些實施方式中，流動池可以由不是永久附接到流動池的裝置評估。流動池或含有流動池的子系統(tǒng)可以單次使用或是一次性的。

本發(fā)明主題的各種目的、特征、方面和優(yōu)點將從以下對優(yōu)選實施方式以及附圖的詳細(xì)描述中變得更加明顯，其中相同的附圖標(biāo)記表示相同的部件。

附圖說明

圖1為實現(xiàn)本發(fā)明實施方式的步驟的流程圖。

圖2a到圖2h描述了具有氣體流動能力的托板的實施方式的不同設(shè)計。

圖3為根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的¹³n-13加合物合成、qc和劑量分配系統(tǒng)的輸入和輸出的示意圖。

圖4顯示了根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式的系統(tǒng)的示意圖。

圖5提供圖4中的試劑盒a更詳細(xì)的示意圖。

圖6描繪了本發(fā)明構(gòu)思的用于合成放射性化學(xué)藥物的方法的流程圖。

圖7顯示了在平板讀取器中測量的具有各種稀釋度的濁度標(biāo)準(zhǔn)樣品的紫外可見光的吸光度對比波長光譜的結(jié)果。

圖8a和8b描述了通過本發(fā)明構(gòu)思的方法進(jìn)行ph測定的方面。圖8a顯示了具有甲基紅ph指示劑的樣品的歸一化的可見光-紫外光吸收對比ph值的結(jié)果。圖8b顯示了具有甲基紅ph指示劑的樣品的ph值對比520nm下的歸一化的吸收的結(jié)果。

圖9顯示了不同kryptofix^tm濃度下紫外-可見光吸光度對比波長的結(jié)果。

圖10示出紫外-可見光吸光度對比熱原濃度的典型變化。

圖11顯示了以對樣品中的放射性的測量觀察到的樣品的發(fā)光，其中光學(xué)信號是閃爍液體對放射性材料的響應(yīng)的結(jié)果。

圖12a和12b描繪了有機溶劑的檢測方法。圖12a示出了使用折射率檢測器測量的典型結(jié)果對比乙醇和乙腈的濃度。圖12b顯示了乙醇和乙腈的hplc峰對比保留時間。

圖13描繪了一組具有在平板讀取器中測量的不同稀釋度的有色樣品的典型的紫外-可見光吸光度對比波長的結(jié)果。

圖14示出根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的用于并行的多劑量分配的示例性系統(tǒng)。

圖15示出根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的用于并行的多劑量分配的示例性系統(tǒng)。

圖16示出根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式的用于并行的多劑量分配的示例性系統(tǒng)。

圖17示出根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的另一實施方式的用于并行的多劑量分配的示例性系統(tǒng)。

圖18顯示了傳統(tǒng)的液體閃爍計數(shù)(lsc)裝置和根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的利用光度計的qc測試之間的比較。

圖19a至19c描繪了本發(fā)明構(gòu)思的具有測試孔和分離裝置的示例性測試托板的不同視圖。圖19a顯示了托板的頂部表面的正交視圖。圖19b顯示了托板的側(cè)視圖。圖1c顯示了托板的下部表面的正交視圖。

圖20a至20d描繪了配置用于無菌測試的本發(fā)明裝置的示例性托板的不同視圖。圖20a顯示了托板的正視圖。圖20b顯示了為顯示內(nèi)部結(jié)構(gòu)而去除蓋的托板的類似俯視圖。圖20c示出了托板的水平橫截面。圖20d示出了托板的垂直橫截面。

圖21a和21b描繪了本發(fā)明構(gòu)思的示例性測試孔的不同視圖。圖21a顯示了測試孔的垂直橫截面。圖21b顯示了穿過測試孔內(nèi)部的自上而下的視圖。

具體實施方式

本發(fā)明構(gòu)思的裝置、系統(tǒng)和方法涉及簡化且高效地合成放射性藥物，且涉及在使用之前簡化且高效地測試或表征這些放射性藥物。這可以通過使用能夠進(jìn)行涉及放射性藥物合成和/或表征的多種任務(wù)的單次使用的裝置來實現(xiàn)。該單次使用的裝置可以是單體式的，且在一些實施方式中可以具有或接近相當(dāng)于下述的尺寸：(用于微孔板尺寸的)ansi/slas1-2004:微孔板—占地尺寸。在優(yōu)選實施方式中，用于表征放射性藥物的所有測試產(chǎn)生可以光學(xué)測定的結(jié)果。

在整個下面的討論中，將參考有關(guān)服務(wù)器、服務(wù)、接口、門戶、平臺或由計算設(shè)備形成的其它系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)理解，這些術(shù)語的使用被認(rèn)為表示具有至少一個處理器的一個或多個計算設(shè)備，所述處理器被配置為執(zhí)行存儲在計算機可讀的有形的、非臨時性介質(zhì)上的軟件指令。例如，服務(wù)器可以包括一個或多個作為web服務(wù)器、數(shù)據(jù)庫服務(wù)器或其他類型的計算機服務(wù)器運行的計算機，以滿足所描述的作用、職責(zé)或功能。

應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明構(gòu)思涉及的合成放射性藥物的裝置、系統(tǒng)和方法提供快速且高效的合成，同時最小化實驗室人員的暴露并利用最小的專用實驗室空間，同時還提供對放射性產(chǎn)物和廢物的致密且安全的封存，大大減少放射性廢物的量，同時減少意外釋放到環(huán)境中的可能性。類似地，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明構(gòu)思涉及的表征放射性藥物的裝置、系統(tǒng)、組成和方法提供放射性藥物的快速、準(zhǔn)確的表征，同時減少對訓(xùn)練有素的人員進(jìn)行這種測試的需要，并且還減少用于測試目的的放射性藥物的量，同時提供封存并減少放射性廢物產(chǎn)物的量。

以下討論提供了本發(fā)明主題的多個示例性實施方式。盡管每個實施方式都表示本發(fā)明要素的單一組合，但本發(fā)明主題被認(rèn)為包括所公開要素的所有可能的組合。因此，如果一個實施方式包括要素a、b和c，并且第二實施方式包括要素b和d，則即使未明確地公開，本發(fā)明的主題也被認(rèn)為包括a、b、c或d的其他剩余組合。

如本文所使用的，除非上下文另有說明，否則術(shù)語“連接至”旨在包括直接連接(其中彼此連接的兩個元件彼此接觸)和間接連接(其中至少一個附加元件位于兩個元件之間)。因此，術(shù)語“連接至”和“與…連接”同義地使用。

如在本文的說明書和貫穿下面的權(quán)利要求中所使用的，除非上下文另有明確規(guī)定，否則“一個(a)”、“一個(an)”和“該(the)”的含義包括復(fù)數(shù)指代。此外，如本文的說明書中所使用的那樣，除非上下文另有明確規(guī)定，否則“在…內(nèi)(in)”的含義包括“在…內(nèi)(in)”和“在…上(on)”。

本文中值的范圍的敘述僅僅意在作為落在該范圍內(nèi)的每個單獨值的簡略說法。除非另有說明，否則將在一定范圍內(nèi)每個單獨的值并入本說明書中，如同在本文中單獨列舉一樣。本文所述的所有方法可以以任何合適的順序進(jìn)行，除非本文另有說明或者與上下文明顯矛盾。關(guān)于本文中某些實施方式提供的任何和所有示例或示例性語言(例如“諸如”)的使用僅旨在更好地說明本發(fā)明，并且不對所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。說明書中的任何語言不應(yīng)被解釋為表示對本發(fā)明的實踐必不可少的、任何非要求保護(hù)的要素。

本文公開的本發(fā)明的可選要素或?qū)嵤┓绞降姆纸M不應(yīng)被解釋為限制性的。每個組成員可以單獨地或與組中的其他成員或本文中找到的其它要素的任何組合被引用和要求。出于簡潔和/或可專利性的原因，組中的一個或多個成員可被包括在組中或從組中刪除。當(dāng)發(fā)生任何此類包括或刪除時，本說明書被視為包括經(jīng)修改的組，從而滿足所附權(quán)利要求中使用的所有馬庫什組合的書面描述。

本發(fā)明構(gòu)思的一些實施方式涉及用于轉(zhuǎn)移包括液體、固體和氣體或其組合的材料的系統(tǒng)、裝置和方法。這些材料可以是用于化學(xué)反應(yīng)的試劑。轉(zhuǎn)移可用在用于進(jìn)行諸如化學(xué)反應(yīng)、合成和/或分析的化學(xué)轉(zhuǎn)變的系統(tǒng)和方法中。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個或多個實施方式的一個方面涉及使用一個或多個可消耗的/一次性的部件的裝置和方法。可消耗的或一次性的意味著部件或模塊可以在其在過程中發(fā)生作用之后被處理或再循環(huán)或翻新。一旦特定部件達(dá)到其預(yù)期目的，這種循環(huán)或翻新可以隨時發(fā)生。例如，使用可消耗的/一次性的部件的一個實施方式包括攜帶樣品分析所需的一切(除了樣品本身之外)的托板。在qc過程完成后，可消耗的部件可以被丟棄。例如，可以使用具有一次性吸頭的吸管作為罐狀物(caddy)，從而在一次性托板的孔/小瓶之間移動液體。

化學(xué)轉(zhuǎn)變可以是放射性標(biāo)記的分子的合成和/或分析。這種分子可用于核醫(yī)學(xué)程序，如pet掃描、spect掃描和/或使用放射性核素的療法治療。該系統(tǒng)和設(shè)備也可用于質(zhì)量控制。申請?zhí)枮?2/578,175的、于2010年4月15日以us2010/0093098a1公開的且名稱為使用增強的流動機構(gòu)的非流通式裝置和方法的美國專利申請中描述了可以由本發(fā)明構(gòu)思進(jìn)行的放射性標(biāo)記化合物的合成(即合成過程)的示例，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。對于含有放射性標(biāo)記分子的樣品的分析，可能需要進(jìn)行其他轉(zhuǎn)變。

通過使用微流體系統(tǒng)、宏觀流體系統(tǒng)或兩者的組合，可以促進(jìn)這種轉(zhuǎn)變。這種流體系統(tǒng)可以被部分或全部自動化。在一個實施方式中，轉(zhuǎn)變利用或產(chǎn)生1微升或更多的液體。在另一個實施方式中，轉(zhuǎn)變利用或產(chǎn)生100毫升或更少的液體。在又一個實施方式中，轉(zhuǎn)變利用或產(chǎn)生多于100毫升的液體，例如1升或更多。在另一個實施方式中，轉(zhuǎn)變利用或產(chǎn)生少于1微升的液體，例如900納升或更少。

根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個或多個實施方式的系統(tǒng)可以包括一組用于從一個位置向另一個位置轉(zhuǎn)移材料(例如試劑或放射性藥物)的一次性部件(例如探頭、針狀物、吸管或吸管吸頭)。這種一次性部件可以是“簡單的”，即僅由一片均質(zhì)材料制成，并且在發(fā)揮其功能的某些時候，使得在該一次性部件內(nèi)被轉(zhuǎn)移的材料不會與系統(tǒng)的其它一次性部件物理接觸(即，一次性部件的其中一個內(nèi)的流體和/或固體與其它一次性部件隔離，或者與在另一個一次性部件內(nèi)的流體或固體隔離)。這種一次性部件也可以不具有與本發(fā)明構(gòu)思的裝置或系統(tǒng)的永久部件或固定部分的直接液體連接或電子連接。例如，根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個或多個實施方式的系統(tǒng)可以包括托板-罐狀物系統(tǒng)。

托板-罐狀物系統(tǒng)

在一些實施方式中，系統(tǒng)和/或裝置可以使用“罐狀物”和“托板”系統(tǒng)代替用于系統(tǒng)和/或裝置的全部或部分的常規(guī)的管道、閥，并且能夠另外提供用于轉(zhuǎn)移材料的移動力。

“罐狀物”是用于材料轉(zhuǎn)移的一次性的和/或單次使用的容器。例如，可以使用罐狀物來在兩個或更多個位置之間，即從一個位置向另一個位置，轉(zhuǎn)移液體(例如化學(xué)溶液)。當(dāng)液體需要被轉(zhuǎn)移時，在一個初始位置液體通過被拉入罐狀物而被“拾取”。然后將罐狀物移動到新位置，且其內(nèi)容物被遞送并“放下”。因此，液體樣品通過經(jīng)由罐狀物的“拾取”和“放下”機理而被轉(zhuǎn)移。這些罐狀物被設(shè)計成在每次轉(zhuǎn)移操作之后容易處置或更換。罐狀物的示例包括(但不限于)可移動的小瓶、吸管吸頭、一次性注射器、環(huán)狀物、針狀物或類似物。在進(jìn)行每次操作后，這種罐狀物可以容易地(并且自動地)去除和/或更換。這有利地減少或消除了使參與不同轉(zhuǎn)變的試劑受污染的任何機會?？梢允褂靡苿硬牧线M(jìn)出罐狀物的各種方法，例如通過加熱進(jìn)行的液體蒸發(fā)，通過冷卻進(jìn)行的氣體冷凝，固體和流體的重力或靜電轉(zhuǎn)移，液體的重力傳遞，真空、氣動或液壓操作等，罐狀物的體積可以從納升到升，例如罐狀物能夠轉(zhuǎn)移微升、毫升或升尺度的樣品。

“托板”可以是設(shè)計成包括多個功能和/或反應(yīng)或測試位點的裝置，例如可經(jīng)由一個或多個罐狀物進(jìn)入的多個液體容器。當(dāng)使用多于一個的罐狀物時，每個罐狀物可以獨立于其他罐狀物操作，并且可以同時或根據(jù)任何期望的順序進(jìn)入一個托板上的不同的容器。托板可以是適于容納彼此流體隔離的多種化學(xué)物質(zhì)(固體、液體或氣體)的結(jié)構(gòu)(或裝置)。這里，術(shù)語“流體隔離”是指一個容器到另一個容器沒有任何連接來允許內(nèi)部的化學(xué)物質(zhì)流出其各自的容器。也就是說，容器不通過任何通道、管道或閥彼此連接或連接到另一個裝置。托板可以設(shè)計為一次性的，且只能用于一次生產(chǎn)或分析運行。托板內(nèi)的容器可以是孔、小瓶或其他合適的裝置。例如，不是具有限定容器邊界的實體壁，而是可以通過表面張力、靜電方式或熱控制來限定和分離容器，使得沉積在托板的一個位置的材料保留在該位置而不會流出該位置與沉積在其他位置的材料混合。例如，可以通過將具有不同表面張力的材料以期望的圖案涂布或沉積在托板的表面上來控制表面張力。例如，具有高表面能的涂覆材料的片可以由具有低表面能的涂覆材料的基體包圍。

容器可以具有可用于罐狀物進(jìn)入的端口。這種端口可以包括由罐狀物穿過或以其他方式由罐狀物的入口或出口對接的可翻轉(zhuǎn)的密封件(例如，隔膜、閥或限制流體進(jìn)入的其他可翻轉(zhuǎn)的裝置)。托板可以包括具有各種體積的容器。例如，這種容器可以具有1微升或更大微升、1毫升或更大毫升、1升或更大升的體積。可以調(diào)節(jié)容器的體積，例如，可以通過使用具有適當(dāng)體積的插入件來減小容器的體積。容器可以是密封的，可密封的，敞口的等等。托板的一個或多個容器可以被熱隔離。熱隔離的容器可用于在容器內(nèi)保持低(或高)的溫度或防止不必要的溫度波動?？蛇x地，這種熱隔離的容器可以具有低的熱質(zhì)量，其在改變托板周圍的外部溫度時支持快速平衡至新的溫度。

合適的托板的示例包括(但不限于)多孔板、小瓶架或設(shè)計成以罐狀物可進(jìn)入的方式承載一種或多種試劑(液體、固體或氣體)的定制的硬件。在優(yōu)選的實施方式中，托板具有與ansi/slas1-2004:用于微孔板的微孔板—占地尺寸標(biāo)準(zhǔn)一致的尺寸，例如，外部尺寸或外面尺寸。這種尺寸有利地提供了與各種自動處理和液體分配系統(tǒng)和各種光學(xué)讀取器相容的緊湊的占地面積。托板可以由單個單塊材料制成且不具有可移動的部件，這種托板的例子可以是微孔板?？蛇x地，托板可以包括具有其他材料的插入件(例如，uv可透過的材料)和/或包括賦予托板靈活性的可移動的部件。這種托板的示例可以是在其連接中保持容器的鏈。另一種可選方式可以是包含一次性的和可重復(fù)使用的部件的模塊化托板，其中容納在容器中的材料僅暴露于一次性部件。這種托板的示例可以包括保持器和一組一次性插入件，諸如在鼓狀物的一部分中具有孔的鼓狀物、具有孔洞網(wǎng)格的托盤或在輸送帶上運輸?shù)囊唤M較小的架。

如上所述，根據(jù)一些實施方式，托板可以不包括任何閥、管接頭或移動部件，并且可以具有以下特征中的一個或多個：托板上的任何容器可以對用戶或機器是隨時可進(jìn)入的；托板上的所有部件都彼此流體隔離(流動隔離)；在托板上進(jìn)行的過程可以以任何順序或并行發(fā)生，而不是按照嚴(yán)格的順序進(jìn)行；流體可以或可以不被完全包含，例如，每個容器可以或可以不被完全填充流體；液體損失不依賴于轉(zhuǎn)移距離，因為液體通過罐狀物的運動轉(zhuǎn)移，并且不會流過任何要轉(zhuǎn)移的距離；材料可以以任何量從任何一個位置轉(zhuǎn)移到任何其他位置；在該過程中的任何步驟都能夠精確計量液體樣品的具體量；流體不需要在托板內(nèi)的兩個位置之間流動；每個容器不與儀器電子或流體連接；以及容器的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)(topology)是固定的，不會因儀器機械地致動而改變形狀。

托板和盒(諸如在其他系統(tǒng)中使用的盒)之間的區(qū)別在于托板不需要包括僅用于流體轉(zhuǎn)移的通道或?qū)Ч芎?或閥。它們可以包括液體容器(永久固定的或可拆裝的，密封的或敞口的)，其可以彼此流體隔離(即，不是流體連通)。托板不一定包含流體轉(zhuǎn)移路徑。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個或多個實施方式，托板不包含通道，結(jié)點或歧管網(wǎng)絡(luò)。

托板可以設(shè)置有固體和/或液體或固體和液體的組合。這是使托板不同于盒的另一個特點，盒不能在其內(nèi)封裝或儲存液體，并且需要在它們使用之前不久才能添加液體(由于可移動部件的存在，容易產(chǎn)生泄漏點)。

在本發(fā)明構(gòu)思的一些實施方式中，托板不包含可相對于彼此移動的任何部件。托板內(nèi)沒有移動或可移動的部件。然而，本發(fā)明構(gòu)思不限于此。例如，一個或多個可移動部件可以包括在托板內(nèi)。

內(nèi)部具有液體的所有容器可以單獨地和/或永久地密封在托板內(nèi)。在這個過程中，這些試劑可以由在該過程中穿過各自的單獨密封件的罐狀物被接觸。在一些實施方式中，托板可以進(jìn)一步包括氣體覆蓋層以提供生物安全環(huán)境，從而減少或消除在層流凈化罩或潔凈間中安裝完整設(shè)備(例如，托板、分析儀器等)的需要。這種托板的示例可以根據(jù)圖2a-2h設(shè)計，圖2a-2h圖示了各種設(shè)計以確保每個托板周圍的生物安全環(huán)境。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個或多個實施方式，具有生物安全環(huán)境的托板，諸如在這些附圖中描述的那些，可以用于放射性藥物應(yīng)用，但不限于此。例如，這種托板可用于非放射性藥物應(yīng)用，例如免疫測定，血液分析和其它體外診斷應(yīng)用。如圖2a-2h所示，氣體在其處于儀器內(nèi)部并在托板的表面上形成氣體覆蓋層(即，氣體層)時可以連通到托板或托板下方的能夠使氣體流動通過托板的歧管。在這種情況下，在特定位置(無空間限制)創(chuàng)建層流微環(huán)境，而不是通過將儀器放置在層流罩中來控制整個系統(tǒng)(例如其上帶有樣品的托板和分析儀器)。圖2a是托板200的示意圖，具有多個容器201和用于氣體流過托板并且圍繞容器，但不通過容器201的(至少一些)的內(nèi)部的入口202。

圖2b是圖2a的托板200的剖視圖。每個容器201具有用于容納試劑的、被壁204包圍的內(nèi)部空間203。氣體通道205形成在相鄰容器201的壁204之間和/或托板的容器201和框架206之間。

圖2c是圖2a的托板200的俯視圖。每個氣體通道205可以在托板的頂面上具有氣體出口207。參考圖2d，氣體流動可以通過垂直通道205'。圖2e示出了托板200內(nèi)的通道205連接到永久固定裝置209的通道208的實施方式，永久固定裝置在托板對接的儀器內(nèi)。因此，穿過相鄰容器201之間的流動通道的垂直氣體流動是在托板下面的永久儀器中形成的氣流和通道的延續(xù)。這里，可以通過位于永久儀器上的入口210將氣體引入系統(tǒng)。托板可以被設(shè)計成使得氣體離開托板的開口被配置成使得它們基本上確保層流(與湍流相反)。例如，可以調(diào)節(jié)流動通道的形狀和/或氣體流量以確保層流模式。圖2f示出了湍流模式，而圖2g示出了層流模式。圖2f和2e示出了可以影響流動模式的一些示例性特征，但是特征不限于此，并且可以利用引起或增強層流的任何合適的特征。圖2h示出了位于托板的永久性固定裝置220(例如托板的框架)上具有氣體流動通道205和氣體出口210的歧管，以確保層流流過容器的頂部。

通向托板的空氣可以通過高效顆粒吸收(hepa)過濾器，以在托板周圍及其內(nèi)容物內(nèi)產(chǎn)生惰性或無菌環(huán)境。氣體也可以是惰性氣體。

在如前所述的一個實施方式中，托板可以沒有壁或其他垂直屏障來產(chǎn)生孔或容器。流體和固體通過物理屏障以外的手段被限制在托板內(nèi)的位置。這種手段可以包括(但不限于)表面張力、靜電裝置或熱控制。例如，表面張力可以被控制并且不是恒定的。材料也可以通過涉及或不涉及罐狀物的各種手段沿著托板移動。也可以使用電潤濕技術(shù)。

表1列出了上述托板/罐狀物系統(tǒng)的一些特征，這些特征使得托板/罐狀物是獨特的以及不同于其他系統(tǒng)(例如現(xiàn)在在放射性藥物的生產(chǎn)、分析和劑量分配中使用的系統(tǒng))。

表1

在一些實施方式中，托板或其部件可以自動移動，以提供托板的短距離和/或長距離轉(zhuǎn)移。長距離轉(zhuǎn)移可用于諸如在屏蔽罩之后遞送托板以用于衰減電離輻射的過程。例如，“可移動的托板”機構(gòu)可以用于如添加新的托板或從系統(tǒng)中排出使用過的托板。在分析應(yīng)用中也是有用的，其中托板內(nèi)的液體轉(zhuǎn)移在用于合成的系統(tǒng)的一部分(諸如儀器的一部分)通過罐狀物進(jìn)行，但是托板的產(chǎn)生測量結(jié)果的分析在用于合成的系統(tǒng)的另一部分(如儀器的另一部分)進(jìn)行，要求整個托板從一個位置移動到另一個位置。

托板內(nèi)的容器可以被配置成容納各種體積的液體、固體或氣體試劑，或其組合。應(yīng)當(dāng)理解，幾乎任何試劑都可以用于本系統(tǒng)。它們可以在托板內(nèi)遞送到系統(tǒng)，并以多種方式進(jìn)行操作。為了減少或最小化對精確手動處理的依賴，可以將試劑過量遞送到系統(tǒng)，并且系統(tǒng)將根據(jù)特定的化學(xué)反應(yīng)或分析所需的精確量進(jìn)行計量，而不是預(yù)先裝載精確的量。

遞送到系統(tǒng)的材料可以是純的化合物、化合物的混合物、化合物溶液或化合物的混合物的溶液的形式。該材料可以是放射性化合物。它也可以是可逆地吸附到惰性載體上或者可逆地化學(xué)結(jié)合到載體上的化合物的形式。

遞送的材料可以在合成、分析和分配過程中起到任何作用。典型的遞送材料的示例包括：試劑(液體、固體或氣體)、反應(yīng)物、催化劑、相轉(zhuǎn)移試劑、乳化劑、ph緩沖劑、指示劑、中間體、產(chǎn)物、副產(chǎn)物、廢物、溶劑和/或吸收劑。一些示例可以包括：k2co3、kryptofix-2.2.2^tm的(4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環(huán)-(8.8.8)-二十六烷)、乙腈(mecn)、甘露糖三氟甲磺酸酯(β-d-吡喃甘露糖1,3,4,6-四-o-乙酸酯2-o-三氟甲磺酸酯)、酸、堿、水或任何其它氣體或液體。

還應(yīng)當(dāng)理解，系統(tǒng)可以由操作者經(jīng)由計算機運行，并且在一些實施方式中，可以是自動化的。該系統(tǒng)可以包括計算機和用于存儲被配置為操作系統(tǒng)的程序的計算機可讀介質(zhì)。

為了將材料從一個位置轉(zhuǎn)移到另一個位置(從托板上的一個容器到同一個或另一個托板上的另一個容器)，罐狀物可以進(jìn)入托板上的容器，材料或其一部分，可以轉(zhuǎn)移至進(jìn)入罐狀物。然后，罐狀物移動到目的地，并且卸載罐狀物中的材料或其一部分。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式，不同于依賴于固定流體轉(zhuǎn)移路徑的方法，可以在儀器的特定操作程序的設(shè)計和/或優(yōu)化期間確定轉(zhuǎn)移的方向，且轉(zhuǎn)移的方向不由儀器的設(shè)計確定。也就是說，轉(zhuǎn)移的方向可以在儀器的設(shè)計之后確定。轉(zhuǎn)移的方向甚至可以在儀器操作期間實時確定(甚至反向)，例如適應(yīng)新的發(fā)現(xiàn)或糾正較小的錯誤。如果容器的內(nèi)容物需要遞送到多個位置，則不需要通過歧管或分配閥，而是可以依次或同時地吸入到罐狀物中并且被遞送到期望的位置。

此外，在罐狀物-托板設(shè)計中，預(yù)先不使用流體路徑，并且每次轉(zhuǎn)移用一次性轉(zhuǎn)移，因此不需要中間清潔，或其它限制，諸如必須遵循通過特定通道的試劑的特定順序，此外，每次轉(zhuǎn)移可以使用最適于該材料相容性和/或轉(zhuǎn)移量的特定轉(zhuǎn)移的罐狀物。這與其他設(shè)備和系統(tǒng)相反，這些設(shè)備和系統(tǒng)中管道和閥被設(shè)計成以預(yù)定(例如，特定的)體積使用并且固定在儀器或一次性柱上。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的裝置和系統(tǒng)可以操作一系列罐狀物，一些用于較小體積，其他用于較大體積，因此在液體轉(zhuǎn)移期間減少(例如，顯著降低)損失。

使用托板-罐狀物的方法，與使用傳統(tǒng)的管道和閥相比，可以運輸距離更遠(yuǎn)的材料。在傳統(tǒng)的裝置和系統(tǒng)中，被輸送的材料暴露于與較大的管道表面相關(guān)聯(lián)的較長的流體路徑；本發(fā)明構(gòu)思的實施方式提供了轉(zhuǎn)移材料暴露的恒定表面積，因此是恒定和已知的材料損失。另外，表面與體積的比可以保持較低(例如，最小)。

另外，在任何轉(zhuǎn)移過程中，只要計量由操作罐狀物的系統(tǒng)允許，則罐狀物-托板系統(tǒng)允許對材料精確計量。例如在放射性藥物生產(chǎn)領(lǐng)域中，迄今為止所描述的其他系統(tǒng)僅允許精確計量系統(tǒng)內(nèi)轉(zhuǎn)移的有限子集。

托板-罐狀物系統(tǒng)可以用于進(jìn)行產(chǎn)物的合成、產(chǎn)物的分析、或者所制備產(chǎn)物的劑量分配和/或包裝。該產(chǎn)物可以是放射性藥物。在另一個實施方式中，裝置或系統(tǒng)可以用于所有這些目的或其任意組合：合成、分析和分配。在每個容器中發(fā)生的過程是獨立的，并且通過簡單的預(yù)防措施可以消除交叉污染的任何可能性?？梢詫σ粋€托板或同時處理的多個托板創(chuàng)建單獨的條件。在一些實施方式中，系統(tǒng)的操作罐狀物的部分可以同時操作多個罐狀物。這些特征可以允許并行處理數(shù)個樣品/進(jìn)行數(shù)個并行的合成，這是對僅能夠同時進(jìn)行一個或非常少的過程的固定管道系統(tǒng)的改善。在另一個實施方式中，該系統(tǒng)被配置成填充被指定為在特定的校準(zhǔn)時間向特定的患者遞送一定劑量的產(chǎn)物的容器。

用于放射性藥物產(chǎn)物的生產(chǎn)、qc和分配的現(xiàn)有儀器不便于所有這些功能的整合，因為這種整合需要將這些功能與流體路徑物理連接并且與程序代碼可操作地連接。在根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的系統(tǒng)中，不同的硬件部件將能夠?qū)崿F(xiàn)3個不同的過程。這里描述的系統(tǒng)可以使用同一套固定硬件來完成所有3個過程(甚至可能在同一個托板內(nèi))。

在上面列出的所有實施方式中，可以減少或最小化在操作期間產(chǎn)生的廢物的量。由放射化學(xué)儀器產(chǎn)生的廢物的主要來源是用于清潔流體路徑的洗滌液體。由于在托板-罐狀物系統(tǒng)中不需要清洗液體路徑，因而化學(xué)廢物僅限于合成/分析中使用的試劑。因此，廢物停留在其產(chǎn)生的地方并與托板和罐狀物一起被處置。

廢物可以根據(jù)具體的危害進(jìn)行隔離，例如放射性廢物和常規(guī)廢物。通過減少產(chǎn)生的危險廢物的量，可以減少(例如，顯著降低)運營費用。

一個托板可以支持一個或多個完整過程(一種產(chǎn)物的合成、一種產(chǎn)物的分析和/或另一個完整過程)或子過程(包含一個或多個操作的過程，其中多于一個托板用于完整過程)，而罐狀物可以在被處置之前支持一個操作(例如將試劑從一個位置移動到另一個位置)。系統(tǒng)的其余部分可以是永久性的。暴露于試劑/樣品的唯一部件是托板和罐狀物(兩者都可以是一次性的)。

在一個實施方式中，使用托板和罐狀物的系統(tǒng)是自給自足的，即進(jìn)行完整的合成或分析。在另一個實施方式中，使用托板和罐狀物的系統(tǒng)包括其它機器(或與其它機器集成在一起)以完成合成或分析。這種集成可以通過使用托板/罐狀物的機器和其他機器之間的電子數(shù)據(jù)傳輸和/或材料的物理轉(zhuǎn)移來實現(xiàn)。

在系統(tǒng)用于化學(xué)(或放射化學(xué))合成的實施方式中，可以將裝有所有試劑的托板插入儀器中。輔助的空的托板也可以被裝載。然后通過使用罐狀物，以由正在執(zhí)行的程序預(yù)定義的順序和量將試劑從一個位置移動到另一個位置，以便實現(xiàn)一系列的化學(xué)轉(zhuǎn)變。

為了促進(jìn)某些化學(xué)轉(zhuǎn)變，可以在托板的特定區(qū)域中或整個托板上控制溫度。這可以通過加熱/冷卻嵌入到裝置的與托板直接或間接接觸的部分中的元件來實現(xiàn)。例如，該裝置可以包括溫度控制室，托板的全部或一部分插入到該室中?？蛇x擇地，該裝置可以包括應(yīng)用到托板的表面以升高或降低局部溫度的電阻元件和/或珀耳帖元件。單個罐狀物或罐狀物的一部分也可以單獨進(jìn)行溫度控制。

化合物的分離

化學(xué)轉(zhuǎn)變可以包括化合物的分離。托板-罐狀物系統(tǒng)中的化合物的分離(例如純化)可以通過利用過濾器、液體蒸發(fā)、液-液萃取、所選擇的分子的吸收和/或其它合適的方法來實現(xiàn)。例如，托板或罐狀物可以包含以允許當(dāng)溶液在移動到罐狀物中或者移動到托板上的新位置時通過過濾器的方式操作的過濾器(或其他形式的固相)。在一些實施方式中，蒸發(fā)(例如，用于液體去除和/或溶質(zhì)濃縮)可以通過對托板內(nèi)特定位置的熱控制和/或?qū)怏w流施加到特定位置以除去蒸氣來實現(xiàn)。

液-液萃取可以通過使兩種或更多種液相在托板上的或罐狀物內(nèi)的一位置內(nèi)接觸來實現(xiàn)。在前一種情況下，罐狀物可以(例如)只轉(zhuǎn)移其中一相(例如，上部相或下部相)，而在后一種情況中，罐狀物可以將一種相分配在一個位置處，而將第二相分配在不同的位置處。

可以使用填充有吸附劑的托板容器或含有吸附劑的罐狀物來實現(xiàn)從溶液中吸收所選擇的分子。吸附劑例如可以是用于吸收氟陰離子的離子交換樹脂、用于萃取非極性溶質(zhì)的c-18改性二氧化硅、用于萃取極性溶質(zhì)的極性樹脂、親和介質(zhì)，疏水相互作用介質(zhì)、染料相互作用介質(zhì)等。在本發(fā)明構(gòu)思中可以使用其它相分離方法。

在一些實施方式中，托板或罐狀物可以包含設(shè)計用于支持液相色譜法(例如，hplc、fplc或毛細(xì)管色譜法)、氣相色譜法(gc)、薄層色譜法(tlc)和/或電泳分離的制備或分析色譜固定裝置。例如，這種色譜法或分離裝置的尺寸可以設(shè)計成具有提供制備量(例如，足以作為單一劑量的量)的期望的純化化合物(例如放射性藥物)的容量。在其它實施方式中，這種色譜法或分離裝置的尺寸可設(shè)計成提供用于分析目的制備樣品的一部分的分離。在一些實施方式中，這種色譜法或分離裝置可以具有制備和分析功能，尺寸被設(shè)計且供應(yīng)有分離介質(zhì)以提供區(qū)分期望的產(chǎn)物與污染物的足夠的分離分辨率，同時還為制備目的提供足夠的容量。在這種實施方式中，流體路徑可以包含分離介質(zhì)，但是無阻礙(即不包括閥或類似的流量調(diào)節(jié)裝置)。

示例性的放射合成應(yīng)用

作為示例，本系統(tǒng)可用于合成放射性藥物。圖6是該合成過程的流程圖。首先在步驟601中，可以將含有放射性核素的目標(biāo)水放置在托板內(nèi)的容器中。然后在步驟602中，將具有目標(biāo)水的容器拾取到罐狀物中，并遞送到同一個托板上或不同的托板上的新位置。然后可以將目標(biāo)水通過離子交換樹脂的床，以在步驟603中將放射性核素從稀釋溶液中分離出來。然后在步驟604中可以使用合適的化合物例如k2co3將放射性核素作為濃縮溶液釋放到托板內(nèi)的另一個容器中或反應(yīng)器中。接下來，在步驟605中，合適的化合物例如k222/mecn溶液可以從其容器(例如，托板上的容器)遞送到反應(yīng)位置。在步驟606中，在試劑混合后，可以遞送氮氣以引起溶劑蒸發(fā)(有或沒有同時加熱)，留下包含含有放射活性原子的絡(luò)合物例如[f-18]kf/k222絡(luò)合物的殘留物。接下來，在步驟607中，前體(例如，甘露糖三氟甲磺酸酯)可以被遞送到反應(yīng)器中。然后在步驟608中可以通過將合適的化合物(例如乙醇鹽酸鹽)遞送到用作反應(yīng)器的托板容器中來進(jìn)行脫保護(hù)。這里可以加熱反應(yīng)混合物。然后在步驟609中，可以蒸發(fā)溶劑，留下包括放射性藥物的殘留物，其可以再溶解在水中用于隨后的操作，例如柱純化?；蛘?，代替蒸發(fā)，包括放射性藥物的溶液可以用水稀釋。隨后，放射性藥物的純化可以通過使粗溶液通過一系列柱來進(jìn)行。雖然已經(jīng)使用托板-罐狀物系統(tǒng)合成放射性藥物的過程的上述示例已經(jīng)用一組步驟來描述，但是這樣的過程不可能包括所有步驟，并且步驟不需要以如上所述的特定順序執(zhí)行。相反，可以省略一個或多個步驟，并且可以組合一個或多個步驟。

例如，托板-罐狀物系統(tǒng)可用于合成氟代脫氧葡萄糖(18f)(fdg)。首先，含[f-18]氟化物的目標(biāo)水可以放置在托板內(nèi)的容器中。然后將目標(biāo)水拾取到罐狀物，當(dāng)它被遞送到新的位置時，通過一個離子交換樹脂床，以從稀釋的溶液中分離[f-18]氟化物。然后可以使用k2co3將作為濃縮溶液的[f-18]氟化物釋放到托板內(nèi)的另一容器或反應(yīng)器中。接下來，可將k222/mecn溶液從其容器遞送到反應(yīng)位置。在試劑混合后，可以遞送氮氣以引起溶劑蒸發(fā)(有或沒有同時加熱)，留下含有[f-18]kf/k222絡(luò)合物的殘留物。接下來，前體(甘露糖三氟甲磺酸酯)被遞送到反應(yīng)器。在過程中k2co3溶液體積相當(dāng)小，不需要蒸發(fā)即可將前體和相轉(zhuǎn)移試劑在有機溶劑中的溶液直接加入到濃縮的k2co3/[f-18]kf水溶液中，隨后進(jìn)行氟化反應(yīng)。這是一個改進(jìn)，因為這種情況避免了需要蒸發(fā)步驟，而蒸發(fā)步驟需要時間并且可能導(dǎo)致一些分解產(chǎn)物。托板-罐狀物系統(tǒng)通過不需要使用較大體積的水(通過傳統(tǒng)系統(tǒng)中的管道進(jìn)行的長距離轉(zhuǎn)移所需的)來實現(xiàn)這種情況。

然后通過將乙醇鹽酸鹽遞送到用作反應(yīng)器的托板的容器中來進(jìn)行脫保護(hù)。再次，可以加熱反應(yīng)混合物。然后可以蒸發(fā)溶劑，留下fdg殘留物，其可以再溶解在水中用于隨后的操作，例如柱純化?？蛇x地，代替蒸發(fā)，fdg溶液可以用水稀釋。隨后的fdg的純化可以通過使粗溶液通過一系列柱來進(jìn)行。

使用托板-罐狀物系統(tǒng)，可以在每個容器中合成微升的樣品并準(zhǔn)備轉(zhuǎn)移到期望的位置。可選地，可以在托板的容器中合成大量的樣品，可以從容器中拾取微升尺度的樣品，并且利用罐狀物轉(zhuǎn)移并在期望的位置處放下。

分析(質(zhì)量控制)應(yīng)用

本發(fā)明構(gòu)思的其它實施方式涉及用于評估放射性藥物的一個或多個質(zhì)量控制(qc)參數(shù)的系統(tǒng)、裝置和方法。在本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式中，使用包括多個孔的托板來評估一個或多個qc參數(shù)。在本發(fā)明構(gòu)思的另一個實施方式中，使用包含固體載體上的試劑的托板來評估一個或多個qc參數(shù)。在本發(fā)明構(gòu)思的又一個實施方式中，一個或多個qc參數(shù)通過是單個容器的組件的托板來評估。

在一個實施方式中，測量的多個參數(shù)可以包括：樣品顏色、澄清度(即濁度)、ph、相轉(zhuǎn)移試劑含量(例如，4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環(huán)-(8.8.8)-二十六烷))、放射性核素純度、放射性濃度、熱原含量、放射化學(xué)標(biāo)識、放射化學(xué)純度、比放射性活度、有機溶劑濃度和無菌性或其任意組合或子集。在本發(fā)明構(gòu)思的一些涉及上述方法的實施方式中，其中當(dāng)接受一個或多個測量的結(jié)果時，則按照一個或多個參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，該樣品被接受。在其他實施方式中，可以使用測試托盤來表征這些參數(shù)中的4、5、6、7、8、9、10、11和/或12個。

在系統(tǒng)用于分析的實施方式中，托板裝載有進(jìn)行多個分析程序所需的所有試劑。也可以裝載空的托板。通常這些是與樣品相互作用產(chǎn)生可與該樣品的特定化學(xué)或物理性質(zhì)相關(guān)的信號的化學(xué)物質(zhì)或材料。信號是由不與托板物理接觸的檢測器檢測的光信號。在一個實施方式中，使用光源和分光光度計來產(chǎn)生和讀取光信號。以pet放射性藥物為例，通常存在超過10個需要對產(chǎn)品進(jìn)行分析的參數(shù)和在產(chǎn)品可用于人類給藥之前已接受的結(jié)果。在這種情況下，包含在托板內(nèi)的不同位置的試劑被設(shè)計成產(chǎn)生對應(yīng)于所需特性的信號。樣品是在托板插入固定系統(tǒng)即分析儀器之前添加到托板中的最后一種材料。可選地，可以在插入固定系統(tǒng)中之后通過使用罐狀物，在托板內(nèi)的不同位置之間以特定量分配樣品。在這些位置的每一個中，產(chǎn)生與特定特性相關(guān)聯(lián)的信號的轉(zhuǎn)變。在一些實施方式中，這種信號傳遞到固定儀器，而固定儀器的任何部分都不會與樣品或試劑接觸。相同的(或不同的)托板上的一組不同的位置可用于校準(zhǔn)目的，確保始終使用與用于分析的相同批次的試劑進(jìn)行校準(zhǔn)。然后根據(jù)限值或范圍評估該值，以便根據(jù)預(yù)定義的標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為該特定是可接受的，還是不可接受的。在過程結(jié)束時，將生成多參數(shù)報告，然后可以處置托板。在一個實施方式中，本發(fā)明允許操作者并行運行多次重復(fù)過程，以確保所得到的測量的增強的準(zhǔn)確性或可靠性性。

圖1是根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的操作過程的流程圖(用于分析應(yīng)用)。操作順序可以存儲在合適的電子存儲介質(zhì)中，諸如計算機可讀介質(zhì)，其可以是非臨時性的，或者ram或rom或eeprom或可以存儲電子數(shù)據(jù)的任何其它合適的電子存儲介質(zhì)。該操作可以是目標(biāo)代碼，源代碼或存儲在專用存儲介質(zhì)上，無論用戶設(shè)備是本地的，還是在遠(yuǎn)程位置，且根據(jù)需要訪問。因此，無論存儲介質(zhì)的類型如何，在存儲和/或訪問和/或檢索時可以將該操作視為模塊。

如圖1所示，該過程可以涉及按照樣品的三個參數(shù)：a、b和c的質(zhì)量控制。但是可以理解參數(shù)的數(shù)量可以更少(例如兩個)或更多。在該過程開始時，系統(tǒng)識別插入到儀器中的托板，并從托板中提取有關(guān)需要被分析的產(chǎn)品的信息。也就是說，系統(tǒng)可以提取樣品和有關(guān)樣品需要評估的參數(shù)的信息。例如，關(guān)于按照參數(shù)a、b和c進(jìn)行分析的配方被提取。然后根據(jù)配方將材料轉(zhuǎn)移到托板內(nèi)，并且在平板讀取器中進(jìn)行分析。通過測試評估參數(shù)c，其產(chǎn)生與某些樣品特性相關(guān)的數(shù)值。如果該值在可接受的范圍內(nèi)，則該樣品被認(rèn)為由參數(shù)c可接受。參數(shù)a和b的評估類似地使用相應(yīng)的測試，將一些樣品特性與數(shù)值相關(guān)聯(lián)。如果每個測試的數(shù)值落在一個預(yù)定義的范圍內(nèi)，則樣品被認(rèn)為由參數(shù)a和b兩者接受。如果參數(shù)a、b或c中的任何一個的值在指定范圍之外，則樣品被拒絕。

本發(fā)明構(gòu)思的又一個實施方式，可以識別一次性部件，并且這些部件在評估樣品(例如放射性藥物)后被丟棄或處置。

在一個實施方式中，托板包含配置成接收并保持小瓶的容納器。這簡化了將分析物樣品添加到所有試劑已經(jīng)在其中的托板中，并且不需要手動分配分析物(其可能是放射性的)。在其它實施方式中，用于分析物小瓶的容納器可以被設(shè)置在系統(tǒng)內(nèi)與托板不相關(guān)的位置處。

在又一個實施方式中，托板包含多個具有或不具有試劑的孔，以及一個或多個可以插入小瓶的容納器。該小瓶可以是空的或填滿的。小瓶可以被封蓋或是敞口的，并且可以包含試劑或分析物?？梢詫⒕哂兴性噭┑耐邪搴涂盏拿芊庑∑?也可以是無菌的)一起被封裝。然后用戶可以在托板的分析應(yīng)用之前不久打開此封裝。然后可以從托板中取出空的密封小瓶，并放置在填充有分析物樣品的輻射屏蔽罩中。然后可以將小瓶放回托板中，并可以將托板插入系統(tǒng)中，該系統(tǒng)利用托板來分析樣品。然后可以將樣品從小瓶中取出并通過罐狀物分配到托板內(nèi)的其他位置。小瓶可能需要與容納器形成緊密貼合，使其不會掉落或不能被罐狀物意外地從托板中拉出。

在另一個實施方式中，托板被以如下方式設(shè)計：容器(小瓶)的插入觸發(fā)其他事件。這種事件的一個例子可能是打破良好的密封或試劑的混合。在小瓶插入時托板安裝在儀器中的實施方式中，該插入可以觸發(fā)分析過程的開始。

應(yīng)當(dāng)注意的是，托板的永久性保持容器(例如孔)且可拆裝地保持容器(例如小瓶)的配置是反常規(guī)的?，F(xiàn)有技術(shù)依賴于具有孔的板或具有小瓶的架，但不依賴于它們的組合。

在需要多種試劑的分析應(yīng)用中，不是所有多種試劑都可以與同一種托板材料相容。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式，托板可以具有多個區(qū)域，并且每個區(qū)域可以由不同的材料制成，每個區(qū)域與一組試劑相容，以適應(yīng)不同的試劑組。多個區(qū)域可以通過焊接、膠接、一個插入另一個的開口或狹槽中、或任何合適的連接機構(gòu)連接在一起。其它具有試劑的板通常攜帶類似的試劑，它們都與為特定板選擇的材料相容。在一個實施方式中，托板包含有機試劑和含水試劑。在另一個實施方式中，托板由單一材料制成，其涂覆有保護(hù)膜(完全或部分地)，以保護(hù)托板材料免受與其不相容的試劑的影響。

在另一個實施方式中，托板包括具有不同尺寸和形狀的容器。尺寸變化由不同的測試需要不同量的試劑的事實決定。然而，形狀差異對于優(yōu)化用于不同測試的不同檢測方法可能是必須的。此外，通常當(dāng)多孔板被密封時，密封件覆蓋整個板并均勻地密封所有的孔。在托板的情況下，不同的位置可能需要不同的密封。還有一些地方可以密封，而其他地方可以敞開。也可以使用具有標(biāo)準(zhǔn)/均勻的孔尺寸的托板，但是利用插入孔中的插入件，這將不同孔的體積減小到不同的最終體積。該插入件可以被設(shè)計成保持一定體積的液體、固體或氣體或者取代一定體積的液體、固體或氣體。

在另一個實施方式中，托板可以包含在托板外進(jìn)行的支持色譜法或其他依賴于分離的分析的部件。例如，托板可以包括樣品注入環(huán)，其定位成接收樣品并通過基于外部分離的分析器進(jìn)行提取。這種樣品注入環(huán)可以被認(rèn)為是容器中的一個，并且在一些實施方式中可以包括閥。在該實施方式中，其使用如下。在托板位于一個位置時，樣品環(huán)由具有分析物的罐狀物填充。然后托板移動到另一個位置，在此處，環(huán)最終與hplc流相串聯(lián)。這將允許環(huán)的內(nèi)容物注入到托板外部的分離裝置(例如hplc柱、gc柱或電泳系統(tǒng))中。

在另一個實施方式中，托板可以包括隔膜刺穿裝置。這種裝置可以用于刺穿托板內(nèi)的各個位置的密封件(或容器)。它還可以用于以將密封的小瓶的內(nèi)容物沉積在托板中的位置的方式將密封的小瓶添加到托板中。

在另一個實施方式中，托板可以具有與其一起被封裝的罐狀物，或者托板可以包含罐狀物。該托板可以或不可以含有試劑。與罐狀物一起被封裝的托板(在容器內(nèi)或其旁邊，以1:1的比例或以其他比例)可以更快地進(jìn)行分析，并使用戶能夠更大程度地控制罐狀物的清潔度。

在另一個實施方式中，托板包括在光學(xué)檢測中起作用的硬件，例如透鏡和/或波導(dǎo)。在另一個實施方式中，光源或檢測裝置可以完全或部分地包含在托板內(nèi)。該托板可以或可以不與試劑一起被封裝。可以使用一種類型的托板來遞送試劑，而使用另一種類型的托板來進(jìn)行分析。

在另一個實施方式中，托板可以包括內(nèi)置混合器，其有效地混合液體或混合液體和固體。該混合器可以或可以不被一個或多個罐狀物啟動。該混合器可以以氣動、光學(xué)、磁性、機械、熱和/或電方式來啟動。

在另一個實施方式中，為放射性應(yīng)用設(shè)計的托板可以包括輻射屏蔽罩。該屏蔽罩可用于保護(hù)用戶和/或?qū)碜酝邪宓牟煌糠值男盘柋舜朔珠_，以減少測量中的噪聲或“串?dāng)_”。該屏蔽罩可以永久地包含在托板中，或者它可以是可拆裝的。也可以將配置為保護(hù)托板或其一部分的屏蔽罩永久地保持安裝在儀器內(nèi)，同時可以在不移動屏蔽罩的情況下插入和移除托板(標(biāo)準(zhǔn)的或定制的)。在其他實施方式中，系統(tǒng)被設(shè)計成使得在不使用任何屏蔽罩的情況下消除來自同一個托板內(nèi)的各位置的放射性信號之間的串?dāng)_。

在一些實施方式中，托板被設(shè)計成使得它們可以在不使用注入端口的情況下接收分析物樣品，例如可以將樣品直接添加到孔或小瓶中而不使用端口或管道。樣品也可以在密封的小瓶中遞送。這與現(xiàn)有技術(shù)的分析系統(tǒng)形成對比，現(xiàn)有技術(shù)中的分析系統(tǒng)需要注入端口。還要注意的是，托板中的任何位置都可以接受分析物，而在具有端口的傳統(tǒng)分析儀器中，只有一個特定位置可以接受樣品注入。

在一個實施方式中，托板與試劑一起被封裝，當(dāng)試劑與分析物混合時產(chǎn)生可測量的光信號。在另一個實施方式中，托板還被設(shè)計成攜帶參考標(biāo)準(zhǔn)品，參考標(biāo)準(zhǔn)品是將與分析物進(jìn)行比較的已知材料。這種參考標(biāo)準(zhǔn)品可用于進(jìn)行系統(tǒng)的各部件的校準(zhǔn)。它們也可用于進(jìn)行每日的系統(tǒng)適用性測試。例如，參考樣品可以在分析物之前注入到hplc子系統(tǒng)中，從而產(chǎn)生色譜圖。然后評估該色譜圖，以在分析實際樣品之前驗證儀器的正確性能。

在一個實施方式中，存在識別操作托板和罐狀物的儀器與托板之間的系統(tǒng)。儀器可以唯一地識別托板，例如通過使用與托板相關(guān)聯(lián)的獨特標(biāo)識(例如一維條形碼，二維條形碼或rfid設(shè)備)。該托板不僅攜帶試劑而且還攜帶信息。信息可以是有關(guān)特定的托板被預(yù)期使用在其操作中的方法的信息以及有關(guān)待分析的產(chǎn)品/分析物、日期、用戶序列號的信息以及其他樣品相關(guān)的、方法相關(guān)的、用戶相關(guān)的或設(shè)施相關(guān)的信息(或任何其他信息)。

如上所述，可以有許多方式攜帶該信息，而托板是化學(xué)品和信息的載體。攜帶信息的方法包括但不限于：(a)條形碼，(b)電子介質(zhì)，光信號和其他信息攜帶方法?？蛇x地，這種信息可以在具有填滿的孔和空的孔的配置中被編碼，其可以用作由儀器解釋的信息的記錄。儀器可以使用光學(xué)讀取器(例如，微孔板讀取器)或罐狀物相互作用來感測該信息。在這樣的實施方式中，托板不包含除化學(xué)品之外的額外特征，而是在一個或多個給定位置處放置的或不存在的化學(xué)物質(zhì)是否可以具有能夠被解釋為信息(例如關(guān)于方法，分析物等)的含義。

系統(tǒng)的其它配置可以具有用于液體試劑和固體試劑的不同的托板。可選地，這些可以是一個托板的部件。托板的一部分在一個過程中用固體填充/密封，而另一部分在另一個過程中用液體填充/密封。之后，這兩個(或多個)部件被組合以形成一個托板。

在本發(fā)明構(gòu)思的一些實施方式中，進(jìn)行使用托板來分析樣品的方法，使得在分配液體/試劑時立即進(jìn)行一些測試，而在稍后進(jìn)行其它測試。在液體分配和延遲讀取之間的時間內(nèi)，托板可以儲存在溫度和/或空氣受控的環(huán)境(例如培養(yǎng)箱)中。

另一種方法涉及在分配液體的儀器內(nèi)的托板上進(jìn)行一些測試，而托板被傳送到具有不同分析設(shè)備的另一設(shè)施進(jìn)行其他測試。在這樣的實施方式中，遠(yuǎn)程分析的結(jié)果可以被包括在特定樣品的完整報告中。

應(yīng)當(dāng)理解，除了改善以下描述的每個單獨的測試方法之外，托板技術(shù)獨特地實現(xiàn)了的進(jìn)一步改善包括(但不限于)：(a)用于每個測試的多個(重復(fù))讀數(shù)；和(b)用于每個測試的重復(fù)樣品，(c)參考標(biāo)準(zhǔn)品，(d)用于分光光度計的校準(zhǔn)溶液，和(e)所有預(yù)先封裝在托板上的用于hplc的參考標(biāo)準(zhǔn)品。應(yīng)當(dāng)注意，根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的方法不需要人的判斷或主觀性。該機器具有精確的算法，通過該算法，樣品被認(rèn)為是可接受的還是不可接受的，即使在邊界情況下也是如此，這是由人類決策者的主觀測試所不可行的。

下面更詳細(xì)地描述根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式的使用托板系統(tǒng)進(jìn)行質(zhì)量分析的方法。表2是放射性藥物的典型質(zhì)量控制測試和所采用的目前現(xiàn)有方法的總結(jié)。如表2所示，所有測試使用不同的測試方法，并要求不同的裝置和設(shè)備件進(jìn)行實施。因此，現(xiàn)有技術(shù)中不可能在一個系統(tǒng)中組合這些測試。相比之下，通過利用與放射性藥物反應(yīng)的合適的試劑，并產(chǎn)生可以與質(zhì)量控制參數(shù)中的一個或多個相關(guān)聯(lián)的可光學(xué)檢測的信號，本發(fā)明構(gòu)思的實施方式使得能夠利用平板讀取器進(jìn)行兩個或更多個質(zhì)量控制測試。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個或多個實施方式的系統(tǒng)允許簡單地利用一個托板和一個平板讀取器進(jìn)行多個質(zhì)量控制測試。

表2

使用根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的托板-罐狀物系統(tǒng)進(jìn)行質(zhì)量控制測試的示例如下。

測定放射性藥物樣品為“有色”或“無色”

根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式，可以通過用稀釋或未稀釋的分析物樣品填充托板內(nèi)的一個(或多個)測試位置且可見光穿過該測試位置，使用分光光度計或類似裝置來測量一個或多個可見光或紫外光波長(例如，從360nm到700nm之間的光譜中選擇的光)下樣品對光的吸光度來完成放射性藥物樣品是“有色”或“無色”的測定。相比之下，目前的有色/無色測定通常通過用人眼目視檢查來進(jìn)行。已經(jīng)通過實驗確定，如果厚度為3cm且具有在任一可見光波長下低于約0.01au/cm(吸收單位)的光密度的液體樣品針對白色背景呈現(xiàn)，則人眼不能檢測到顏色。因此，如果樣品在任何波長下吸收不超過約0.01au/cm，那么樣品將被分類為無色。同時，如果在任何波長下檢測到0.01au/cm以上的吸收，樣品將被分類為有色，并且將不能進(jìn)行顏色測試。因此，該方法的可靠性比目前的技術(shù)更好(例如更優(yōu)異)。與人眼不同，該方法產(chǎn)生無用戶間差異性的可定量示蹤的結(jié)果。要注意的是，人眼的評估可以檢測到顏色的存在，但是它不能量化。這里描述的方法允許記錄顏色吸收的波長和強度。圖13顯示了使用來自biotek^tm的synergy^tm平板讀取器在平板讀取器中測量的具有不同稀釋度的一組三個有色樣品的uv-vis吸光度對波長。如圖所示，將該組有色樣品稀釋至兩個觀察者無法檢測到顏色。將樣品包含在聚苯乙烯(ps)平底96-孔板中且每個孔中具有275μl(微升)液體。使用在每個孔中具有100μl樣品的ps平底384-孔板獲得相似的結(jié)果。

測定放射性藥物樣品為“澄清”或“混濁”

通過用稀釋的或未稀釋的分析物樣品填充托板中的一個(或多個)孔，且可見光穿過該孔，使用分光光度計測量在不同波長下樣品對光的吸光度來完成放射性藥物樣品是“澄清”或“混濁”的測定。然后將這些測量結(jié)果與具有已知濃度的不溶性材料的一系列濁度標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較。已經(jīng)通過實驗確定，人眼不能檢測到在任一可見光波長下低于0.1au(吸收單位)的液體樣品中的濁度。因此，如果樣品在任一波長下吸收不超過0.1au，則樣品將被分類為澄清的。此外，其吸光度測量將與具有邊界濃度的不溶性材料(剛好在閾值之下和剛好在閾值之上)的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較。低于閾值的所有樣品將被分類為澄清的并通過澄清度測試。而具有測量值超過閾值的所有樣品都將失敗。但是，此測試將不只是提供通過/失敗的信息。它將產(chǎn)生不溶性材料的測量并量化它。這將允許用戶查看樣品測量的趨勢，并確定它們與通過/失敗閾值的距離有多近或多遠(yuǎn)。與人眼不同，該方法產(chǎn)生無用戶間差異性的可定量示蹤的結(jié)果。該方法不僅將澄清的樣品與濁度區(qū)分開來，還提供濁度的定量測量。

應(yīng)當(dāng)理解，顏色和濁度(澄清度)的測試具有相似性，但是是不同的。例如，可以在不同的波長下或波長組中確定澄清度和顏色。在一些實施方式中，可以使用兩個不同光學(xué)波長之間的比率(其提供光散射的測量)來確定澄清度，而可以使用簡單的吸光度讀數(shù)來確定顏色。

在一些實施方式中，顏色和澄清度測試是合并的。傳統(tǒng)的液體樣品外觀評估方法依賴于分開評估顏色和清晰度。顏色可以通過吸光度量化；澄清度通常通過光散射檢測。這兩個測量通常需要兩個明顯不同的光學(xué)方案，一個需要與光源(吸收)成直線的檢測器，另一個使用與光源(散射)成一定角度的檢測器。

本申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在澄清但散射的樣品的情況下，進(jìn)入與光源成直線的檢測器的光的量將減少。實際上，吸收測量系統(tǒng)將識別無色但散射液體中的表觀吸收?；谶@一觀察，可以拒絕不符合外觀標(biāo)準(zhǔn)的qc樣品，盡管此實驗本身不能確定顏色或澄清度是否失敗。

吸收光譜的進(jìn)一步研究可以確定它是否是吸收(顏色)或散射(濁度)的結(jié)果。混濁液體的表觀吸收光譜具有指數(shù)衰減的形狀，而有色樣品光譜不可避免地具有對應(yīng)于優(yōu)先吸收波長的更多特征。吸收光譜與指數(shù)函數(shù)的簡單擬合將導(dǎo)致在散射樣品情況下的良好擬合(chi²～1)。在有色樣品的情況下，擬合將變差(chi²<<1，例如<0.5，<0.25，<0.1或<0.05)。可以確定擬合質(zhì)量的閾值(例如，>0.6，>0.7，>0.8，>0.9或>0.95)以確定樣品是否僅是混濁的，或者是否它也是有色的。

當(dāng)通過范圍內(nèi)的波長(例如，300nm至700nm)測量樣品對光的總吸收時，可以設(shè)置閾值，例如0.10au，低于該閾值時，樣品可以被認(rèn)為是無色的和澄清的，并且一個測試可以提供兩個結(jié)果。圖7示出了使用來自biotek^tm的synergy^tm平板讀取器在平板讀取器中測量的具有不同稀釋度的濁度標(biāo)準(zhǔn)品樣品的紫外光-可見光吸光度對波長。在這里，濁度標(biāo)準(zhǔn)品被稀釋，直到兩個觀察者覺得是澄清的。將樣品包含在ps平底96-孔板中且每個孔中具有275μl液體。使用每個孔中具有100μl樣品的ps平底384-孔板獲得相似的結(jié)果。

測定ph

測定樣品的ph可以通過將樣品混合在具有ph指示劑的托板的一個或多個孔中來進(jìn)行，ph指示劑諸如(但不限于)甲基紅，但是適合于所需的ph范圍和檢測系統(tǒng)的其他ph指示劑也是合適的。放射性藥物樣品的可接受的ph范圍通常在4.5到7.5之間。通常，這是通過在ph帶上手動點樣不受控的量的樣品并將其與參照品進(jìn)行視覺比較來確定的。在本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式中，將一定量的樣品與一定量的指示劑混合，例如使用分光光度計，通過使適當(dāng)波長的光經(jīng)過孔并測量吸光度來測量托板上所得到的顏色。在設(shè)定(例如特定)波長(例如525nm)下測量的所得吸光度的強度與樣品的精確ph相關(guān)。與其他測試一樣，該測量是精確的、客觀的、可示蹤的和用戶獨立的。圖8的左側(cè)(即a部分)顯示了具有甲基紅ph指示劑的200μl樣品的歸一化的紫外光-可見光吸收對比ph值；圖8的右側(cè)(即b部分)顯示了具有甲基紅ph值指示劑(25μl)的200μl樣品的ph值對比在520nm下的歸一化的吸收。如圖8的a部分所示，歸一化的吸光度隨著ph值從2變化到9而變化。如圖8的b部分所示，可以基于520nm下的歸一化的吸收獲得樣品的ph值。使用來自moleculardevices^tm的spectramax^tm平板讀取器，將樣品放入ps平底96-孔板中。使用來自bioteck^tm的synergy^tm平板讀取器在具有5μl指示劑和90μl樣品的ps平底384-孔板上獲得相似的結(jié)果。

轉(zhuǎn)移催化劑的量化

轉(zhuǎn)移催化劑(即相轉(zhuǎn)移催化劑)通常用于放射性藥物的合成。轉(zhuǎn)移催化劑通常是季銨鹽、包括芐基三甲基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、甲基三辛基氯化銨(methyltricaprylammoniumchloride)、甲基三丁基氯化銨和甲基三辛基氯化銨。kryptofix(2.2.2-cryptand)^tm通常用作生產(chǎn)大多數(shù)氟化放射性藥物(包括18f-fdg)的相轉(zhuǎn)移催化劑。然而，它是一種有毒的化合物，fda要求對每個批次進(jìn)行潛在的殘留kryptofix^tm的測試。qc上限為50mg/l，約為1.3×10^-4mol/l。

量化kryptofix^tm的當(dāng)前方法不太適用于自動化。它們通常依賴于吸收在固體載體(tlc板)上的kryptofix^tm與碘蒸氣或其他碘源之間的反應(yīng)。該方法嚴(yán)格依賴于“顯示板”。形成藍(lán)色固體化合物，然后操作者相對于陽性對照和陰性對照來檢查這種顏色。因此，不可能使用這種方法進(jìn)行基于溶液的測量，例如，不可能使用“指示劑”(即藍(lán)色固體化合物)進(jìn)行基于溶液的測量。樣品的體積不受控制，碘暴露的時間或均勻性不受控制，對比是主觀的。這種方法難以自動化，原因是與測量反射光的光譜相伴的問題，反應(yīng)中產(chǎn)生的不穩(wěn)定的顏色和樣品應(yīng)用到固體載體的復(fù)雜自動化，隨時間變化的不穩(wěn)定的讀數(shù)，影響光斑強度的混雜因素以及由散射和載體性質(zhì)使反射讀數(shù)復(fù)雜。另外，目前的方法并不是測定kryptofix的方法。相反，它是一種對特定胺無選擇性的測定叔胺的方法。

本發(fā)明構(gòu)思的實施方式使用基于溶液的顏色測試來規(guī)避與上述提到的現(xiàn)有方法相關(guān)的問題。該測試是基于金屬離子在kryptofix^tm和另一種螯合劑之間的競爭。如果競爭的螯合劑在螯合時改變其光譜性質(zhì)，則這將構(gòu)成分析的基礎(chǔ)。游離螯合劑和螯合劑-金屬絡(luò)合物之間的比例將限定溶液的吸收光譜。在kryptofix^tm存在下，金屬離子將部分結(jié)合到kryptofix^tm，增加游離指示劑的相對濃度。這將在吸光度模式下產(chǎn)生由平板讀取器可檢測的光譜偏移。

已知kryptofix^tm結(jié)合三種不同類型的金屬，金屬包括呈任何氧化態(tài)以形成絡(luò)合物的鋁、鋇、鈹、鉍、鎘、鈣、鈰、銫、鉻、鈷、銅、鏑、鉺、銪、釓、鎵、金、鉿、鈥、銦、銥、鐵、鑭、鉛、鋰、镥、鎂、錳、汞、鉬、釹、鎳、鈮、鋨、鈀、鉑、鉀、鐠、錸、銠、銣、釕、釤、鈧、銀、鈉、鍶、鉭、锝、鋱、鉈、銩、錫、鈦、鎢、鈾、釩、鐿、釔、鋅和鋯。在本發(fā)明構(gòu)思的實施方式中，可以例如在指示劑的幫助下，用比色法檢測這些絡(luò)合物。該指示劑可以如提供指示存在游離金屬離子的顏色或熒光發(fā)射，游離金屬離子隨后在金屬離子與相催化劑形成絡(luò)合物時消失。

kryptofix^tm是專門設(shè)計為相比其他堿金屬優(yōu)先結(jié)合鉀。本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式利用該特征來提供kryptofix^tm檢測系統(tǒng)，其包括鉻黑t、鉀的顏色指示劑和氯化鉀。分析可以例如在水與有機溶劑(如乙醇或dmf)的混合物中進(jìn)行以穩(wěn)定溶液中的鉻黑t。

在另一個實施方式中，二甲苯酚橙可以與ba和/或sr陽離子組合使用。該方法的進(jìn)一步改善是這些陽離子不存在于原始qc樣品中。另一種可選方法可以是使用用于ca的熒光指示劑，如flura-2或indo-1。這可能需要使用熒光測量，這是配備有發(fā)光檢測器的平板讀取器的常見特征。ca-熒光方法將提供高(極高)的靈敏度和低背景。

在本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式中，將設(shè)定量或特定量的樣品與設(shè)定量或特定量的金屬鹽和各自的金屬指示劑混合，并且根據(jù)穿過孔的光和被測量的吸光度由分光光度計測量托板上產(chǎn)生的顏色。在設(shè)定或特定波長(例如540nm)下測量的所得吸光度的強度與樣品中的精確kryptofix^tm濃度相關(guān)。與其他測試一樣，該測量是精確、客觀、可示蹤的和用戶獨立的。已經(jīng)通過實驗驗證并證實了0至5000mg/l之間的kryptofix^tm濃度范圍內(nèi)的可重復(fù)的結(jié)果。該方法能夠確定kryptofix^tm的精確濃度，并在濃度非常接近50mg/l的邊界示例中進(jìn)行通過/失敗評估。圖9顯示了紫外光-可見光吸光度對不同濃度的kryptofix^tm的波長。在圖9中，示出了在不同濃度的kryptofix^tm(0mg/ml至1000mg/ml)存在下，(ba²⁺/二甲苯酚橙)混合物的吸收光譜系列。隨著kryptofix^tm的濃度增加，425nm處的吸光度(垂直軸)減小，而575nm處的吸光度增加。475nm處的吸光度是一個等吸收點。可以觀察到，當(dāng)在475nm處吸收歸一化時，kryptofix^tm濃度與575nm處的吸收成比例。使用來自moleculardevices^tm的spectromax^tm讀取器，將樣品保持在ps平底384-孔板中，且每個孔具有12μl指示劑和100μl樣品。

合適的金屬離子可包括但不限于li⁺(鋰)、na⁺(鈉)、k⁺(鉀)、rb⁺(銣)、cs⁺(銫)、ag⁺(銀)、mg²⁺(鎂)、ca²⁺(鈣)、sr²⁺(鍶)、ba²⁺(鋇)、zn²⁺(鋅)、cd²⁺(鎘)、al³⁺(鋁)、bi³⁺(鉍)、cr²⁺(鉻(ii))、cr³⁺(鉻(iii))、co²⁺(鈷(ii))、co³⁺(鈷(iii))、cu⁺(銅(i))、cu²⁺(銅(ii))、fe²⁺(鐵(ii))、fe³⁺(鐵(iii))、pb²⁺(鉛(ii))、pb⁴⁺(鉛(iv))、mn²⁺(錳(ii))、mn³⁺(錳(iii))、mn⁴⁺(錳(iv))、hg⁺(汞(i))、hg²⁺(汞(ii))、sn²⁺(錫(ii))和sn⁴⁺(錫(iv))。

合適的指示劑可以包括但不限于偶氮胂iii、1h-苯并三唑、鉍試劑i、鈣黃綠素、鈣指示劑、鈣鎂試劑、鉻天青s、鄰甲酚酞絡(luò)合劑、二胺綠b、3,3'-二甲基聯(lián)萘胺、2,9-二甲基-5-苦氨基鄰菲咯啉、1,5-二苯基卡巴肼、二苯基卡巴腙、特純雙硫腙、黑t、菁、甘氨酸甲酚紅、乙二醛-雙(2-羥基縮苯胺)、蘇木精、羥基萘酚藍(lán)、3-羥基-4-亞硝基-2,7-萘二磺酸二鈉鹽、3-(3-羥基-4-亞硝基-n-丙基苯胺基)丙磺酸、2-巰基苯并噻唑、甲基百里酚藍(lán)、桑色素水合物、紫脲酸銨、萘酚綠b、4-硝基苯胺、4-(4-硝基苯基偶氮)-1-萘酚、n-苯基鄰氨基苯甲酸、n-苯基-α-(4-硝基苯基)硝酮、紅紫素、1-(2-吡啶基偶氮)-2-萘酚、4-(2-吡啶基偶氮)間苯二酚、鄰苯二酚紫、鄰苯三酚紅、8-喹啉醇、玫瑰紅酸鈉、釷試劑、百里酚酞，鈦試劑、鄰聯(lián)甲苯胺、二甲酚橙四鈉鹽、二甲苯胺藍(lán)i和鋅單鈉。

熱原

熱原是細(xì)菌活性的副產(chǎn)物，其可引起人或其它哺乳動物的發(fā)熱。應(yīng)當(dāng)理解，熱原可以存在于沒有活細(xì)菌的樣品中，不能通過無菌試驗檢測。致熱原性是測定樣品中熱原的存在/濃度。存在兩種測定致熱原性的主要方法，都依賴于酶(lal)與熱原的反應(yīng)，產(chǎn)生可見的樣品變化。熱原測試的驗收標(biāo)準(zhǔn)是施用至患者的全部劑量小于175個內(nèi)毒素單位(eu)。一批產(chǎn)物的驗收標(biāo)準(zhǔn)取決于批次的大小和每劑量的體積。一種常規(guī)方法依賴于由人眼評估的試管中的視覺信號。另一種常規(guī)方法依賴于使用分光光度計(例如，pts讀取器)在微流控芯片中進(jìn)行的評估。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的方法與兩者不同。如本文所述的其余方法，它在托板上進(jìn)行。將分析物樣品與托板的孔中的lal試劑混合，并通過分光光度計檢測所得的顏色或顏色變化。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的方法與微流控法的不同之處在于微流控法需要微流控芯片，并且依賴于液體通過芯片中的通道的運動，而根據(jù)本發(fā)明的實施方式的方法依賴于一個測試托板上的孔(例如，微孔板的孔)，并且不需要液體流過托板。另一個區(qū)別是微流控芯片是專門用于內(nèi)毒素測試的，而根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方方式的方法中的托板除了內(nèi)毒素之外還含有一個或多個其它測試。后者是一個改進(jìn)，因為目前的方法不能將內(nèi)毒素測試與其他測試相結(jié)合。一個原因是因為在托板系統(tǒng)中已經(jīng)消除了所有通道，并且不需要液體流動。如果液體流過通道進(jìn)入內(nèi)毒素檢測位點，則必須確保在測試位點上游的所有通道中不存在內(nèi)毒素，這是不實際的。

此外，使用lal測試試劑可能在整個測試的大部分時間內(nèi)需要不同于環(huán)境溫度(通常升高)的溫度和溫度的一致性。因此，簡單地將lal試劑添加到典型的微孔板的孔中并將板放置在培養(yǎng)箱中不能產(chǎn)生令人滿意的結(jié)果，至少部分是由于微孔板的相對緩慢的溫度平衡。在本發(fā)明構(gòu)思的一些實施方式中，在測試托板的具有低的熱質(zhì)量并且與測試托板的其余部分熱隔離的區(qū)域中進(jìn)行熱原測試。在引入具有不同溫度的環(huán)境中，這種低的熱質(zhì)量測試很快就能夠與環(huán)境熱平衡，并且可以為進(jìn)行熱原測試提供適當(dāng)穩(wěn)定的溫度。

根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的致熱原性評估方法已經(jīng)在0-200eu/微升的范圍內(nèi)得到驗證。圖10顯示使用來自biotek^tm的synergy^tm讀取器的紫外光-可見光吸光度對比熱原濃度的變化。將樣品保存在具有50μl樣品和200μl其它試劑的ps平底96-孔板中。

放射性核素純度

兩個qc參數(shù)需要量化樣品中的放射性同位素：放射性濃度和放射性核素純度?？梢杂蓽y得的樣品等份試樣的輻射強度計算放射性濃度。放射性核素純度通常通過由同一樣品中的輻射強度的兩次連續(xù)測量結(jié)果計算的表觀半衰期的測量結(jié)果而建立。由于僅基于兩個接近的數(shù)據(jù)點確定指數(shù)存在期的固有的高度可變性，該參數(shù)的qc限值通常被寬泛設(shè)置：在¹⁸f(t1/2＝109.7分鐘)的情況下為105-115分鐘。

常見的方法是測量樣品的放射性衰變的半衰期并與所需放射性同位素的已知半衰期進(jìn)行比較。計算半衰期的常用方法是通過測量同一樣品在兩個(或更多個)時間點放射的輻射水平，并將變化與衰變速率相關(guān)聯(lián)。目前的標(biāo)準(zhǔn)做法是使用劑量校準(zhǔn)器人工進(jìn)行兩次測量，間隔10分鐘，然后手動計算半衰期。

根據(jù)定義，正電子發(fā)射同位素在衰變過程中產(chǎn)生正電子。本發(fā)明構(gòu)思方法的一個實施方式利用閃爍液體將所發(fā)射的正電子的能量轉(zhuǎn)換成可由光度計(例如具有發(fā)光模式的平板讀取器)檢測的光。通常，使用稱為液體閃爍分析儀(lsa)的專用儀器來測定與正電子發(fā)射同位素相關(guān)的輻射強度。圖18示出了傳統(tǒng)液體閃爍計數(shù)(lsc)裝置和根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式的利用光度計的qc測試之間的比較。如圖18所示，lsa是一種設(shè)計成檢測源自諸如³h(0.018mev)的弱β發(fā)射體的微弱閃爍的復(fù)合儀器。為了區(qū)分真實的核事件與背景噪聲，這些儀器具有兩個同步的光檢測器或一個檢測器。因此，lsa是一種高度專業(yè)化的儀器，不能進(jìn)行放射性藥物的qc所需的其他測量。

具有發(fā)光讀取能力的光度計或平板讀取器通常僅配備有以積分模式操作的一個光檢測器。與lsa相反，測量單個光猝發(fā)，這些機器連續(xù)地測量從樣品中出來的光。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個或多個實施方式，利用發(fā)光模式的平板讀取器來檢測來自樣品的光。源自¹⁸f的正電子的高能量和高活性通常用于產(chǎn)生強烈信號的醫(yī)學(xué)成像。因此，對于放射性藥物的qc不需要lsa的極端靈敏度。

根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式，正電子發(fā)射同位素可以通過使用專用計數(shù)器的液體閃爍計數(shù)進(jìn)行量化。fdg的qc樣品的典型活性水平(一個實施方案中為5mci/ml)提供了非常強的信號。傳統(tǒng)的平板讀取器缺乏專業(yè)儀器的高靈敏度和高光譜分辨率，然而與典型的qc樣品相關(guān)的信號的高強度允許提供合適結(jié)果的足夠的信噪比。通過發(fā)光測量來自放射性樣品與閃爍試劑相互作用的位置的總光輸出可以實現(xiàn)對正電子發(fā)射放射性核素(不同參數(shù)所需)的一個或多個輻射測量。該測量是精確的，不依賴于主觀時機或樣品在劑量校準(zhǔn)器中的位置。此外，該方法允許收集光發(fā)射的連續(xù)讀數(shù)，這意味著衰減的精確識別，而不是僅在兩個數(shù)據(jù)點進(jìn)行采樣。半衰期也根據(jù)衰減監(jiān)測自動計算。

可以根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式分析的放射性同位素的示例包括但不限于¹⁸f、¹¹c、¹³n、⁸²rb、¹⁵o、⁹⁹tc、¹²³i、¹³¹i、¹¹¹in和⁶⁸ga。表3總結(jié)了樣品fdg的半衰期測量結(jié)果。在測量中，將100μl樣品的fdg劑量與200μl閃爍液混合。在時間＝0時進(jìn)行第一次測量，在時間＝9.2分鐘時進(jìn)行第二次測量。來自bioteck^tm的synergy^tm平板讀取器以發(fā)光模式被使用。將樣品保持在ps平底384-孔板中。

表3

在本發(fā)明構(gòu)思的其它實施方式中，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)可以直接從這些樣品檢測由正電子發(fā)射產(chǎn)生的切倫科夫輻射。例如可以使用適合于檢測低強度光的光度計或其他合適的光學(xué)器件來檢測這種切倫科夫輻射。由于切倫科夫輻射是直接可檢測的，所以這種方法可以有利地在不存在閃爍體或閃爍材料的情況下進(jìn)行。此外，切倫科夫輻射提供的高的定位程度有效地防止了用于表征放射性樣品的相鄰測試位點之間的串?dāng)_，即使當(dāng)這些位點緊密間隔并且沒有專門的屏蔽。

放射性濃度

放射性濃度是每單位體積的輻射量(或放射性材料)的量度。以與半衰期評估類似的方式進(jìn)行輻射測量，然而讀數(shù)與樣品體積相關(guān)，而不是隨時間變化。圖11示出了樣品發(fā)光對比樣品體積，其中發(fā)光強度大致以線性關(guān)系依賴于放射性濃度。在這里，將樣品包含在具有384-孔的ps平底板中，并使用來自biotek^tm的synergy^tm平板讀取器進(jìn)行分析。表4是在384孔板上測量的放射性濃度的概述，其中放射性樣品放置在由陰影表示的孔中，且其余的孔無陰影表示。一批放射性材料用于整個實驗，其中不同量的放射性材料與閃爍液體以第一列左側(cè)的所示比例相混合。具有相同陰影度的孔具有相同量的放射性材料。不同陰影度的孔的放射性材料的量與閃爍液體的量的比例不同?？字械臄?shù)字表示發(fā)光讀數(shù)。從表4可以看出，被填充的孔的讀數(shù)比相鄰孔的讀數(shù)高3個數(shù)量級，證實了孔之間沒有串?dāng)_，且即使沒有任何輻射屏蔽，不同的放射性樣品之間也不會存在干擾。

表4

在本發(fā)明構(gòu)思的其他實施方式中，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)可以直接從這些樣品檢測由正電子發(fā)射產(chǎn)生的切倫科夫輻射。例如可以使用適合于檢測低強度光的光度計或其他合適的光學(xué)器件來檢測這種切倫科夫輻射。由于切倫科夫輻射是直接可檢測的，所以這種方法可以有利地在不存在閃爍體或閃爍材料的情況下進(jìn)行。此外，切倫科夫輻射提供的高的定位度有效地防止了用于表征放射性樣品的相鄰測試位點之間的串?dāng)_，即使當(dāng)這些位點緊密間隔并且沒有專門的屏蔽。

有機溶劑

重要的是測量樣品中的有機溶劑濃度，因為它們是有毒的(高于一定的濃度時)。有機溶劑如乙腈(mecn)可以源于合成過程。同時，乙醇(etoh)用于配制注射用的樣品，但也不能超過某一限值。傳統(tǒng)上，這些溶劑的濃度用氣相色譜儀(gc)測量，氣相色譜儀(gc)是一種昂貴的多用途儀器，需要復(fù)雜的維護(hù)和極高的樣品注入精度(經(jīng)常手動進(jìn)行)。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的方法消除了對gc的需要，并且可以依賴于下面描述的幾個選項之一。

選項1-用指示劑進(jìn)行分光光度檢測。合適的指示劑可以與每種特定的有機溶劑(從mecn和etoh開始)反應(yīng)，并產(chǎn)生光學(xué)上可檢測的變化，該變化可以與待測樣品中的特定溶劑的濃度相關(guān)。在一個實施方式中，將設(shè)定量或特定量的樣品與設(shè)定量或特定量的指示劑混合，并且根據(jù)穿過孔的光和被測量的吸光度由分光光度計測量托板上產(chǎn)生的顏色。所測得的設(shè)定波長或特定波長下的所得到的吸光度的強度與樣品中的(精確的)溶劑濃度相關(guān)。與其他測試一樣，該測量是精確的、客觀的、可示蹤的和不依賴于用戶的。

選項2-hplc。根據(jù)本發(fā)明的另一個實施方式的方法依賴于在hplc柱上分離溶劑并在溶劑從柱離開時使用折射率檢測器檢測它們。每種溶劑將具有已知的保留時間，并且色譜圖中的分析超速離心(auc)可以與該特定溶劑的濃度相關(guān)。這種依靠托板和罐狀物的方法可以實現(xiàn)高精度的注入體積和時間，同時不需要手動處理或分析結(jié)果。罐狀物從托板中取出已知體積的樣品，并將其注入hplc中，同時觸發(fā)色譜圖的開始。圖12a顯示了使用折射率檢測器測量的結(jié)果對比乙醇和乙腈的濃度；以及圖12b顯示了乙醇和乙腈的hplc色譜對比保留時間。正如可以在圖12a中觀察到的，ri檢測器的結(jié)果在整個測試濃度范圍內(nèi)具有極好的靈敏度和線性度。正如可以在圖12b中觀察到的，使用hamiltonprp-1且去離子水作為流動相的聚合物柱在整個濃度范圍內(nèi)具有良好的分離效率。

選項3-比色檢測。為了進(jìn)行比色檢測，將有機溶劑(例如乙腈)與胺(例如氨、羥胺、乙醇胺等)反應(yīng)，生成吸收可見光和/或紫外光的產(chǎn)物?？蛇x地，可以將這種反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物與金屬絡(luò)合物混合，以產(chǎn)生吸收可見光或uv光的改性絡(luò)合物或以改變金屬絡(luò)合物的紫外光或可見光吸收特性。

測定放射化學(xué)純度，化學(xué)純度和放射化學(xué)標(biāo)識

放射化學(xué)純度和化學(xué)純度和放射化學(xué)標(biāo)識是通過放射性和非放射性污染物對放射性標(biāo)記產(chǎn)物的污染的測量，并且確認(rèn)主要產(chǎn)物確實是所需產(chǎn)物，例如通過與非放射性標(biāo)準(zhǔn)品相比較。傳統(tǒng)上這些是通過tlc或hplc組合進(jìn)行的。常規(guī)方法需要每天制備不能存儲在溶液中并且需要極高精度的標(biāo)準(zhǔn)品，這對少的樣品量來說難以手動實現(xiàn)。然后注入多個標(biāo)準(zhǔn)品，并由個人獲取和分析多個色譜圖。

在根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的一些方法中，使用具有紫外光-可見光和輻射檢測器的hplc進(jìn)行該評估。雖然色譜部件類似于當(dāng)前的方法，但它周圍的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)是不同的。首先，根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的方法中的注入是自動化的，并且遞送由罐狀物從托板拾取的精確量的樣品，并且在并發(fā)地或同時地觸發(fā)色譜圖開始的精確時間時注入。此外，該方法允許將此測試的結(jié)果包含在所有qc參數(shù)的完整覆蓋的報告中。在所有現(xiàn)行方法中，hplc獨立于所有其他測試運行。此外，差異和獲益是在每日系統(tǒng)中的適用性測試和校準(zhǔn)。傳統(tǒng)上，后一種方法需要制備多個標(biāo)準(zhǔn)樣品，然后它們單個地注入到hplc中，產(chǎn)生多個色譜圖及其分析(大量手動處理)。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的方法允許將所有標(biāo)準(zhǔn)品和參考樣品以精確的量預(yù)先封裝在托板上，這些量以粉末形式干燥存儲。溶劑可以存儲在托板上的不同位置。隨著過程的開始，溶液可以使用罐狀物以高精度自動制得并自動注入。例如，自動注入器可以直接從托板取樣?；蛘呖梢允褂霉逘钗飳悠窂耐邪遛D(zhuǎn)移到hplc注入口。此外，根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的方法允許將色譜程序和分析算法編程到儀器中。所以，所有用戶必須做的是插入托板并啟動程序。然后儀器將執(zhí)行一系列校準(zhǔn)/適用性色譜圖，分析其各自的報告以及發(fā)送該系統(tǒng)已準(zhǔn)備好注入分析物樣品的信號，而無需任何用戶交互(這現(xiàn)在每天需要幾個小時的工作，并且具有非常差的可示蹤性或參考標(biāo)準(zhǔn)品的量、濃度、注入時間和常規(guī)方法中的其他數(shù)據(jù))。

在本發(fā)明構(gòu)思的可選實施方式中，在托板上進(jìn)行樣品組分的分離。在這樣的實施方式中，托板包含分離裝置。例如，可以在具有相當(dāng)長的長度的托板內(nèi)沉積色譜固定相床。這可以是涂有流動相的tlc板或填充有固定相的小柱。將樣品遞送到板/柱的一端，并通過溶劑流的驅(qū)動而移動到另一端。在tlc或使用小柱的情況下，溶劑可以通過吸收和/或毛細(xì)管力移動。例如，在使用小柱或毛細(xì)管的實施方式中，溶劑可以通過壓力、真空、毛細(xì)管作用或向心力(例如通過托板的旋轉(zhuǎn)引起)而被推動。一旦樣品的第一組分已經(jīng)移動了固定相的全部長度，就根據(jù)混合物的組分對固定相的親和力來對沿著固定相分離的混合物的組分進(jìn)行評估?？蛇x地，可以實時跟蹤樣品組分沿著分離裝置的移動?？梢酝ㄟ^將紫外光照射到固定相上并測量其在不同位置上的吸收(指示沉積在該位置處的材料的類型和量并產(chǎn)生色譜圖)，觀察熒光或磷光或觀察切倫科夫輻射。該色譜圖例如可以在平板讀取器上獲得。它可以是數(shù)字的(例如，在對應(yīng)于微孔板的各個孔的位置處讀取，因為這些孔將位于色譜床附近)或連續(xù)的(例如，具有使用成像系統(tǒng)在所有位置處獲得的測量結(jié)果)。對于放射性追蹤也可以用類似的方法，且閃爍液體放置在固定相下方或極靠近固定相，使得沉積在固定相上的各種放射性組分的放射性發(fā)射觸發(fā)相應(yīng)位置處的閃爍液體的信號。應(yīng)當(dāng)注意，這種評估不反映在將流動相與固相分離時監(jiān)測的單個點。相反，這種評估允許在評估進(jìn)行過程中觀察固定相上的現(xiàn)場分離。

另一個實施方式不需要色譜分離來評估化學(xué)純度。它需要100％純的產(chǎn)品的已知吸收光譜作為參考。可以在平板讀取器上，從托板內(nèi)的單個孔/位置獲得這種光譜，而無需移動樣品或使樣品在固定相上分離。例如，這可以是紫外光吸收光譜，在光譜的每個波長處測量吸光度。一旦獲得具有100％純度的產(chǎn)品的這種復(fù)雜圖案，可以將從相同光譜內(nèi)的分析物吸收測量獲得的光譜與該參考值進(jìn)行比較。如果標(biāo)準(zhǔn)品和分析物吸收光譜之間的差異在任一個波長下達(dá)到一定百分比，則分析物可以被分類為不純的。然而，如果分析物光譜落在標(biāo)準(zhǔn)光譜周圍的預(yù)定義的誤差柱中，則分析物將被認(rèn)為具有可接受的純度。每種產(chǎn)品的誤差柱的寬度應(yīng)通過實驗確定。誤差柱的寬度可以是一致的，也可以在不同的波長之間變化?？梢詼y量可檢測波長的任何范圍內(nèi)的吸收光譜。可見光、uv光和ir光范圍僅僅是示例，并不意味著限制本發(fā)明的應(yīng)用。

在一些情況下，分析物在所有光譜范圍內(nèi)可能具有差的吸光度。在這種情況下，分析物可以與增強其信號的試劑組合并允許量化分析物的量/濃度。

根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的另一個實施方式的方法利用基于托板的方法來評估放射化學(xué)純度。通常，少量放射性污染物在任何光譜范圍內(nèi)都沒有吸收(它們低于檢測限值)。因此，為了確定沒有光學(xué)信號的放射性雜質(zhì)的存在，可以依賴于如上所述的基于分離的方法，或者穿過固定相的一部分過濾分析物樣品，該部分被設(shè)計成捕獲雜質(zhì)或所需的產(chǎn)物。通過固定相的該部分中的放射性測量結(jié)果與處理液的放射性測量結(jié)果的比較，可以評估所需產(chǎn)物與雜質(zhì)的比?？蛇x地，也可以使用來自單個測試位點的吸收光譜來評估比放射性活度，并將其與單個測試位點的放射性測量結(jié)果進(jìn)行比較。這允許比放射性活度測定而無需任何色譜方法。

無菌性

無菌性測試是確認(rèn)樣品中沒有任何活的生物體(例如真菌、酵母、細(xì)菌)。然而，這種測試并不產(chǎn)生在時間框架內(nèi)與pet中使用的放射性核素的衰變相兼容的結(jié)果。典型的無菌測試包括提供細(xì)菌可以生長和復(fù)制到點的培養(yǎng)，菌落變得可見的時候-一個過程需要14天。同時，pet中使用的典型放射性核素(¹⁸f)的半衰期為110分鐘，且¹⁸f標(biāo)記產(chǎn)物的最長存在期為6小時。因此，目前可接受的測試依賴于將產(chǎn)物施用于患者后14天無菌檢測結(jié)果，并通過將整個體積的產(chǎn)物通過滅菌過濾器確保前端的無菌性，然后確認(rèn)過濾器在過濾過程中完好無損。實際需要進(jìn)行2次無菌測試(1)14天培養(yǎng)試驗，具有注入后結(jié)果，以及(2)預(yù)注入過濾器完好性試驗。根據(jù)本發(fā)明概念的實施方式的方法提供了用于無菌評估的2個選項：

可以通過托板系統(tǒng)進(jìn)行傳統(tǒng)培養(yǎng)測試，且需要較小體積的試劑，且為培養(yǎng)發(fā)展提供更短的時間和細(xì)菌活性的準(zhǔn)確測量(相對于存在/不存在確認(rèn))。在本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式中，將設(shè)定量或特定量的樣品與設(shè)定量或特定量的生長培養(yǎng)基混合并置于培養(yǎng)箱中(例如37℃)。定期將含有混合樣品和培養(yǎng)基的托板從培養(yǎng)箱中取出，并在平板讀取器(分光光度計)中進(jìn)行光學(xué)評估，以監(jiān)測感興趣的孔的光學(xué)性質(zhì)的變化。與目前方法的依賴于人眼在14天后的視覺評估相比，該方法允許以小得多的尺寸(且因此較早的時間點)檢測細(xì)菌菌落。它還允許測量菌落的密度及其生長速率。結(jié)果在14天之前可獲得，人類的相互作用和誤差被減少或消除，測量是定量的。在向患者給予產(chǎn)物之后該數(shù)據(jù)可獲得的實施方式中，仍然需要過濾器測試。對于后者，合成/分析系統(tǒng)的子系統(tǒng)將放置在過濾器所在的輻射屏蔽罩內(nèi)。過濾器將連接到壓力管道，儀器將監(jiān)控過濾器的壓力降，這可與其完好性相關(guān)。該方法與當(dāng)前的手動評估方式不同，它允許測量(精確測量)過濾器可以承受的壓力，以及與突破點接近的程度。傳統(tǒng)方法依賴于視覺評估，不能產(chǎn)生定量的結(jié)果。

可選地，可以使用分光光度計在托板中進(jìn)行無菌的即時評估。這種方法不依賴于菌落的生長，因此不需要生長所需的時間。它允許檢測樣品中的活細(xì)胞(檢測限值為1個細(xì)胞)。它依賴于與細(xì)胞膜反應(yīng)的試劑，產(chǎn)生可光學(xué)檢測的信號，允許量化樣品中存在的活細(xì)胞的數(shù)量。由于該測試的結(jié)果將在向患者進(jìn)行產(chǎn)物管理之前是可獲得的，所以將消除對過濾器測試的需要。從孔中產(chǎn)生的信號強度與該孔中的活細(xì)胞數(shù)成比例(且測試速度不依賴于細(xì)菌菌落的形成速度)。可選地，該法可以利用托板的測試位點中的樣品的紫外線照射，同時檢測與活細(xì)胞的蛋白質(zhì)組分相關(guān)的自體熒光。

在本發(fā)明構(gòu)思的另一個實施方式中，在托板內(nèi)進(jìn)行快速測試，不需要反應(yīng)，而是依賴于溶劑或緩沖劑流。在該實施方式中，托板設(shè)置有兩個孔之間的流動通道和跨過流動通道設(shè)置的一對電極。通道的直徑的尺寸與活細(xì)菌、酵母和/或真菌細(xì)胞的大小相當(dāng)，或包括具有差不多直徑的孔洞的膜或其它分離器。電極測量橫跨通道(或可選地，穿過孔洞)的電阻(或任何其他信號)，以在純?nèi)芤捍嬖谙聦Ρ仍谶@些電極之間(或穿過孔洞)具有細(xì)胞(通過)的情況下產(chǎn)生不同的信號。一旦整個樣品體積從一個孔穿過此通道到另一個孔，則電極檢測到的峰值(或信號變化)數(shù)量對應(yīng)于樣品中的活細(xì)胞數(shù)。為了使該方法快速實用，多個通道可以連接兩個孔，而不是每個通道上都有電極。這樣可以在短時間內(nèi)處理比通道橫截面大得多的樣品的體積。通道數(shù)量可以在1到數(shù)百萬之間，僅受制造技術(shù)允許的最大通道密度限制。

在另一個實施方式中，可以使用上述兩種方法的組合來確定無菌性。一個或多個通道以流體方式連接兩個位置。每個通道在特定的位置具有活細(xì)胞的物理陷阱。陷阱可以是通道中的過濾器或收縮部。在過濾器的情況下，一旦細(xì)胞被捕獲，液體就會在其周圍流動。一旦細(xì)胞被捕獲，收縮部的情況下，通道被堵塞并且流動停止。這些陷阱可用于通過不同的手段檢測活細(xì)胞。在一個實施方式中，細(xì)胞用與其膜結(jié)合并產(chǎn)生光學(xué)信號的材料標(biāo)記。該信號可以通過分光光度計監(jiān)測特定位置(或具有多個通道的實施方式中的位置)來檢測。該方法比在孔中的細(xì)胞的方法的改善是細(xì)胞被固定，這允許光信號的衰減。

在另一個實施方式中，測試托板包括多個通道(具有與要檢測的細(xì)胞的直徑相似的直徑)，樣品穿過該通道。測量所有通道中的流量。在其中捕獲細(xì)胞的通道將具有減少的流量。因此，給定通道中的流量變化或具有流量減少的通道數(shù)量的變化可以與初始分析物樣品中的活細(xì)胞數(shù)量相關(guān)聯(lián)。收縮部和過濾器只是細(xì)胞陷阱的示例。其他實施方式是可以的。也可以在沒有陷阱的情況下執(zhí)行該方法。如果放置在通道上方的光學(xué)檢測器足夠敏感以識別移動細(xì)胞，則不需要陷阱。

應(yīng)當(dāng)注意，上述的細(xì)胞捕獲和分析可以通過未受阻的流動路徑(例如不具有閥的流動路徑)來實現(xiàn)。還應(yīng)當(dāng)注意，上述發(fā)明的某些實施方式可以用強制流動操作，而另一些實施方式不用強制流動。也可以使用或不使用托板和罐狀物來實現(xiàn)本發(fā)明。在本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式中，根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的無菌檢測系統(tǒng)被包裝成不包括上述任何其它測試的獨立裝置。該裝置可以具有或不具有一次性部件。

在另一個實施方式中，基于個體細(xì)胞檢測的無菌測量通過用放射性標(biāo)記物標(biāo)記活細(xì)胞來確保這種檢測，這比光信號容易檢測。

在另一個實施方式中，可以通過真空將液體拉入通道。在另一個實施方式中，液體可以朝向通道的端部被推入通道，或者另一儲存器被氣體可滲透的液體不可滲透的膜封閉。還可以從具有親水性表面的材料裝配該裝置，這些表面將水樣從源拉到槽而沒有任何額外的移動力?？梢酝ㄟ^毛細(xì)管力使液體移動。

在另一個實施方式中，可以使用上述無菌檢測方法，不僅檢測和量化所有活細(xì)胞，而且區(qū)分細(xì)胞的類型(例如，檢測全血中的細(xì)菌和/或區(qū)分不同血細(xì)胞類型)。

在如上所述的活細(xì)胞檢測實施方式中，源和槽的數(shù)量不受限制。它可以是1:1或1比多或多比1。源可以具有與所有通道的總體積相同的體積。因此，通道本身就成為槽。源可以是在裝置中心的容器，具有像車輪輻條放射的遠(yuǎn)離其的通道，而槽是沿著所有輻條通道通向的圓周的管道。這些僅僅是示例，并且其他實施方式也可以是可能的或更實際的。

在一些實施方式中，可以通過使用引入到至少部分在放射合成系統(tǒng)外部的流動路徑中的流動池來測定整全部產(chǎn)生的量的放射性藥物(或化學(xué)合成的其它產(chǎn)物)的無菌性并且在放射合成系統(tǒng)和用于收集和保留放射性藥物以供稍后使用的小瓶或類似容器之間提供流體連接。該流動池可以定位在流體流動路徑內(nèi)，使得整個體積或幾乎是整個體積(例如大于90％)的用于治療用途的放射性藥物通過流動池。該流動池可以是光學(xué)流動池，并且提供可透過紫外光和/或可見光波長的觀察窗。在該實施方式中，光學(xué)流動池允許表征待施用的所有或基本上所有的流體體積。合適的光學(xué)表征方法包括吸光度、散射、折射率檢測、偏振和熒光(例如，紫外照射下細(xì)菌和/或真菌蛋白質(zhì)的自體熒光)。可選地，該流動池可以利用電場來表征微生物污染。例如，這種電檢測流動池可以包括一對緊密間隔的電極(例如，具有接近細(xì)菌和/或真菌細(xì)胞的尺寸的間間距)，其位于流動路徑內(nèi)，當(dāng)細(xì)菌或真菌細(xì)胞通過它們之間時，顯示電導(dǎo)或電容的變化。類似地，這種流動池可以包括膜或類似的屏障，其被放置在流動路徑內(nèi)和一對電極之間，并且包括具有接近細(xì)菌和/或真菌細(xì)胞的尺寸的一個或多個開口。微生物穿過這種開口可以通過膜上的電導(dǎo)和/或電容的變化來檢測。在一些實施方式中，這種流動池可以結(jié)合到與托板或放射合成系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)的管道或流體管路中。在其它實施方式中，該流動池可以納入到用于捕獲和儲存合成化合物的小瓶中，或者可選地納入到用于這種小瓶的帽或類似的密封裝置中。在優(yōu)選實施方式中，這種光學(xué)流動池或電檢測流動池是一次性的，單次使用的物品。使用這種流動池有利于表征待遞送的整個體積的流體，從而消除了取樣誤差。在一些實施方式中，這種光學(xué)流動池用于評估非無菌性的或包括無菌性在內(nèi)的其他分析物特征(如顏色或澄清度)。在一些實施方式中，這種光學(xué)流動池可以通過系統(tǒng)來評估，所述系統(tǒng)可以與外部的流動池(和避免與樣品接觸)和/或臨時地進(jìn)行連通(例如，光學(xué)和/或電氣連通)。

在另一個實施方式中，提供了專門配置為用于培養(yǎng)和觀察污染細(xì)菌、酵母和/或真菌的測試托板。在該實施方式中，將樣品轉(zhuǎn)移到該專用的測試托板中，然后將其在適當(dāng)?shù)臏囟认屡嘤⒅芷谛缘赜^察生長。該測試托板的示例在圖20a至20d中示出。圖20a示出了該無菌測試托板2000的上表面的外部視圖。如圖所示，托板包括提供主要結(jié)構(gòu)支撐的主體2010，并且可以被配置為對應(yīng)于被設(shè)計成與ansi/slas1-2004:微孔板—足跡尺寸一致的或與其相容的設(shè)備。該托板還可以包括可以通過一個或多個固定裝置2030、2035固定到本體2010的蓋狀物2020。合適的固定裝置包括螺釘、鉚釘和粘合劑?？蛇x地，可以通過材料結(jié)合技術(shù)(例如焊接)來固定該蓋狀物2020。圖20b提供了除去蓋狀物的類似視圖，并且示出了培養(yǎng)基室2040和氣體收集室2050的相對位置。該培養(yǎng)基室2040可以包含適合于細(xì)菌、真菌和/或酵母培養(yǎng)物的培養(yǎng)基，以及包括允許觀察室的內(nèi)容物的一個或多個光學(xué)上透明的壁。該氣體收集室2050可以保持促進(jìn)培養(yǎng)的氣體混合物。例如，氣體收集室2050可以包括支持需氧微生物培養(yǎng)的含氧氣體混合物(例如空氣)?？蛇x地，這種氣體收集室2050可以包括支持厭氧和/或兼性厭氧微生物培養(yǎng)的貧氧或無氧氣體混合物(例如氮氣)。此外，這種氣體收集室2050可以用于收集在培養(yǎng)基室2040中的微生物生長過程中產(chǎn)生的氣體。為此，氣體收集室2050與培養(yǎng)基室2040流體連通。此外，氣體收集室2050可以從其培養(yǎng)基室2040移位(垂直、水平或垂直和水平)，使得氣體混合物和培養(yǎng)基(即氣體/液體界面)之間的界面被保留在遠(yuǎn)離培養(yǎng)基室2040的觀察區(qū)域。

圖20c示出了示例性無菌測試托板的水平橫截面。如圖所示，該無菌測試托板2000可以包括主體2010，其包括提供對培養(yǎng)基室2040的入口的進(jìn)入通道2042。該進(jìn)入通道2042可容納可逆地防止進(jìn)入培養(yǎng)基室的密封件2044。在一些實施方式中，密封件2044可以是帶螺紋的裝置(例如螺釘或螺桿)，并且進(jìn)入通道2042可以包括互補的螺紋?？蛇x地，密封件2044可以包括可逆地防止流體進(jìn)入培養(yǎng)基室2040的任何合適的裝置，例如閥、塞子，插頭或可刺穿膜。圖20d示出了示例性無菌測試托板的垂直橫截面，示出了氣體收集室2050相對于培養(yǎng)基室2040的水平和垂直位移，并且額外地示出了提供對培養(yǎng)基室的光學(xué)進(jìn)入的觀察區(qū)域或窗2060，用于表征微生物生長。該觀察窗2060例如可以是培養(yǎng)基室2040的光學(xué)透明的壁或壁部分。

在一些實施方式中，該無菌測試托板可以是多用途裝置，其可以被清潔、滅菌和重新配置以供重復(fù)使用。在其它實施方式中，該無菌測試托板可以是單次使用的單體式裝置，其可以在一次使用后被密封和處置。應(yīng)當(dāng)理解，盡管上文已經(jīng)根據(jù)單獨和不同的測試托板描述了無菌測試托板的特征，但是這些特征可以被并入到還包括試劑孔、測試孔和/或分離裝置的托板中。

雖然托板可以包括用于上述測試方法中的每一個的容器，但托板可以不一定具有其全部。例如，托板可以僅包括用于上述兩種測試方法的容器。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式，托板可以包括用于需要無菌環(huán)境的試劑和用于不需要無菌環(huán)境的至少一種試劑的至少一個容器。例如，托板可以包括用于檢測lal試劑的容器和用于其它試劑之一(例如ph指示劑)的容器，并且兩者都包裝在無菌環(huán)境中。在現(xiàn)有的系統(tǒng)中，lal試劑在相同的環(huán)境中不與ph指示劑組合，因為當(dāng)lal試劑需要無菌環(huán)境時，ph試劑不需要。

集成裝置和用于制備成像示蹤劑的方法

根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的一個方面涉及這樣的系統(tǒng)：可以接收原始的放射性同位素(例如直接來自加速器)并進(jìn)行放射合成、質(zhì)量控制和劑量分配而無需任何用戶交互。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式，一個系統(tǒng)進(jìn)行所有3項任務(wù)，且不依賴于將3個單獨系統(tǒng)集成為一個。

本文描述的系統(tǒng)被設(shè)計為從加速器接收原始的同位素，進(jìn)行合成，qc和劑量分配，并產(chǎn)生適合iv型施用給患者的形式的放射性成像示蹤劑。圖3說明了一體化系統(tǒng)的概念。同時，圖4表示為生產(chǎn)13n-氨(其是用于心臟病學(xué)的pet示蹤劑)所設(shè)計的系統(tǒng)的實施方式之一。

在后一個實施方式中，該系統(tǒng)被設(shè)計為執(zhí)行合成、劑量制備、質(zhì)量控制和劑量分配的所有功能，同時依賴于(a)固定儀器，其包括液體處理器，平板讀取器和/或彼此互相連接的hplc；和(b)單次使用的托板(稱為試劑盒a和b)。試劑盒a設(shè)計成實現(xiàn)以下所有：劑量制備、分配和每劑量質(zhì)量控制。同時，試劑盒b可以進(jìn)行定期(每日)質(zhì)量控制，不需要對每一劑量進(jìn)行。因此，試劑盒a和b的使用頻率可能不同。所有試劑和標(biāo)準(zhǔn)品都包含在試劑盒中。用戶只需要提供規(guī)定的hplc溶劑。

例如，試劑盒a(圖4)被設(shè)計成接受直接來自加速器的靶的原始的¹³n-氨。它具有確保無菌性的板載(on-board)過濾器431，并且可以在過濾之后對其完好性進(jìn)行測試，而無需從系統(tǒng)中移除。試劑盒a還含有其他合成組分，如離子交換柱432和化學(xué)物質(zhì)(諸如鹽水)。試劑盒a還具有光學(xué)檢測隔室435，其能夠在平板讀取器(諸如在托板-罐狀物系統(tǒng)中)中進(jìn)行分析。試劑盒a還具有容器433，其可以從試劑盒中移除且最終產(chǎn)物在其內(nèi)，并可用于向患者iv給藥。最后，試劑盒a具有可以通過罐狀物提取產(chǎn)物的特征件434，罐狀物可以將產(chǎn)物樣品帶到試劑盒a內(nèi)的其他位置以及帶到試劑盒b(需要時)。

在試劑盒b的一個實施方式中，試劑盒b通過罐狀物接收樣品，并進(jìn)行諸如前述實施方式中所述的質(zhì)量控制測試。表5列出了¹³n-氨所需的所有測試及其頻率，并概述了試劑盒a和b實現(xiàn)了這些qc測試。

表5

應(yīng)當(dāng)注意，盡管使用¹³n-氨作為示例，但是該系統(tǒng)不限于該示蹤劑的生產(chǎn)。它適用于其他pet和spect示蹤劑，也適用于擴展范圍的應(yīng)用，包括非放射性產(chǎn)物。

其他系統(tǒng)方面/實施方式總結(jié)如下：

系統(tǒng)可以與加速器集成(例如，完全集成)并且作為具有單一用戶界面的一個儀器來操作。該系統(tǒng)可能需要加速器發(fā)送表示同位素傳遞的信號。該系統(tǒng)可以要求用戶(醫(yī)院工作人員)將試劑盒a和試劑盒b的組合插入當(dāng)天的第一次(分析)生產(chǎn)運行，并且每個后續(xù)(劑量)生產(chǎn)運行中僅使用試劑盒a。系統(tǒng)可以要求用戶從分析運行或劑量運行中選擇程序(從菜單)。該系統(tǒng)可以向用戶提供單獨包裝的無菌劑量(以¹³n-氨為例)。

系統(tǒng)可以進(jìn)行(a)合成，(b)每劑量qc，(c)每日無菌qc，(d)劑量標(biāo)記和(e)劑量分配功能。該系統(tǒng)可以提供分析生產(chǎn)運行(每天首次運行)的每日qc報告，每劑量運行(每批次)的分析證書和準(zhǔn)備為患者施用(每生產(chǎn)劑量運行1或2次)的¹³n-氨的單獨包裝的無菌劑量。

用戶界面

在本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式中，存在兩種主要模式：(1)質(zhì)量控制模式和(2)臨床模式，其中主辦機構(gòu)人員將與系統(tǒng)進(jìn)行交互。第三種模式-(3)維護(hù)模式-只能由維修人員使用。它可以要求單次使用的試劑盒(托板)和模式(1)的可執(zhí)行程序“b”和模式(2)的可執(zhí)行程序“a”。

以下描述說明制造¹³n-氨的合成方法的一個示例。¹³n-氨在靶中產(chǎn)生，因此合成系統(tǒng)相當(dāng)簡單，且主要包括系統(tǒng)內(nèi)完成的過濾和稀釋步驟。參考圖5，從加速器遞送的受輻射的水通過進(jìn)入端口530被引入試劑盒a并經(jīng)過位于試劑盒a內(nèi)的陰離子交換柱532；將受輻射的水與由試劑盒a提供的水和氯化鈉混合；混合物經(jīng)過位于試劑盒a內(nèi)的過濾器(生物膜)501。

計量生產(chǎn)和臨床模式

試劑盒a(圖4)放置在液體處理器內(nèi)。液體處理器可以是可以實現(xiàn)將液體樣品從一個容器或位置注入、抽吸或移動到另一個容器或位置的功能的任何合適的裝置。例如，液體處理器可以包括具有可替換的吸管吸頭(作為罐狀物的功能)的自動吸管，其與液體樣品的源容器連接，以將給定量的樣品注入到微量滴定板(其作用為托板)的孔中。液體處理器還可以包括用于將托板從一個位置移動到另一位置的，和/或用于移動吸管以將樣品填充到托板上的期望位置中的樣品平臺。自回旋加速器開始的遞送管線連接到試劑盒a。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式，系統(tǒng)首先進(jìn)行自檢并報告“準(zhǔn)備從靶接收原始產(chǎn)物”狀態(tài)。然后靶被加速器卸載通過遞送管線將未經(jīng)過濾的產(chǎn)物推送到系統(tǒng)中的試劑盒a。然后，加速器將50psi氣壓的30秒脈沖輸送到遞送管線中。在遞送期間，以下過程發(fā)生在試劑盒a內(nèi)。原始產(chǎn)物經(jīng)過陰離子交換樹脂532。所得溶液經(jīng)過安裝在離子交換柱下游的無菌過濾器501。將過濾的產(chǎn)物加入到儲存在注射器柱533內(nèi)的鹽水中。在遞送時，劑量制備和分析開始。自動取樣器的吸管吸頭通過安裝在流體路徑中的鴨嘴閥534吸出200ul過濾產(chǎn)物。然后，自動取樣器將該產(chǎn)物分配到試劑盒a中的兩個孔中：測定孔536和透光孔537且每個孔中100μl。安裝在液體處理器臺面上的振動器振動試劑盒a以將鹽水與所遞送的劑量混合。根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式，該系統(tǒng)還包括可將整個托板從一個位置移動到另一個位置的夾持器。在這里，液體處理器的夾持器將托板轉(zhuǎn)移到平板讀取器以進(jìn)行分析。平板讀取器讀取三個位置處的光學(xué)參數(shù)：測定孔536、透光孔537和過濾器下游的光學(xué)單元(opticalcell)535。針對發(fā)光讀取測定孔，針對吸收和散射讀取透光孔，基于光折射來確定光學(xué)單元中氣泡的存在。

將讀數(shù)轉(zhuǎn)換為顏色、澄清度和放射性產(chǎn)率和濃度的數(shù)值。過濾器完好性報告為通過/失敗的值。分析證書(coa)報告被填寫可接受的范圍和通過/失敗結(jié)果。

然后將試劑盒a移回到液體處理器的臺面。一旦測量結(jié)果為可用的并且可接受的，那么用戶可以從試劑盒a中去除注射器，并使用它們向患者施用¹³n-氨的劑量。

每日質(zhì)量控制模式

試劑盒b與試劑盒a一起放置在液體處理器內(nèi)，用于當(dāng)天的第一次生產(chǎn)運行(犧牲的qc運行)。開始qc程序，包括hplc平衡和標(biāo)準(zhǔn)品注入。一旦hplc準(zhǔn)備完成，系統(tǒng)就可以接受來自靶的原始產(chǎn)物。

臨床模式中描述的所有操作都在試劑盒a中進(jìn)行，但用于分析采集的樣品也加入試劑盒b中的指定位置。

將試劑盒b移至hplc的自動取樣器，在其中進(jìn)行hplc注入。hplc自動產(chǎn)生集成色譜圖，提供放射化學(xué)標(biāo)識、放射化學(xué)純度和化學(xué)純度的結(jié)果(以及可接受的范圍和通過/失敗結(jié)果)。

hplc分析開始后，液體處理器取出產(chǎn)物的樣品并將它們與不同孔中的各種試劑混合：例如用于ph測量的ph指示劑；用于細(xì)菌內(nèi)毒素的lal試劑；和用于無菌性的生長培養(yǎng)基。托板移動到平板讀取器以進(jìn)行光學(xué)測量。一旦進(jìn)行了測量，托板被密封并置于37度培養(yǎng)箱內(nèi)。一旦除了無菌性之外的所有結(jié)果都可用并且可以接受，則分析證書正式完成，系統(tǒng)可以開始生產(chǎn)臨床劑量。

儲存在培養(yǎng)箱中的托板將被取出(自動)，一天一次，持續(xù)14天(或更少)，并在平板讀取器中進(jìn)行評估。在收集了14天的數(shù)據(jù)后，評估樣品是否無菌。然后將結(jié)果添加到最初的coa報告中。如果樣品不能進(jìn)行無菌檢測，系統(tǒng)會產(chǎn)生報警。

用戶界面

通過具有允許開發(fā)者進(jìn)行過程修改的訪問級別來提供軟件。最終用戶將具有允許他們選擇程序并收集coa報告的訪問級別。

用戶觀點

在臨床模式下，回旋加速器至包裝產(chǎn)物運行時間為約20分鐘。消耗品包括定制試劑盒a(定制開發(fā)的硬件和試劑)，包括離子交換柱過濾器、劑量注射器和分析單元(用于外觀和測定)。進(jìn)行的任務(wù)包括無菌過濾、每劑量測試(外觀、測定、過濾器完好性)、劑量分配到最終容器(注入器或注入器的一部分)中和劑量可接受性報告(coa)。

所需的技能水平是技術(shù)人員的技能水平。該軟件與加速器軟件集成。在每日qc模式下，運行時間從樣品到報告約40分鐘。所有結(jié)果都在一個報告中，包括通過/失敗信息。消耗品包括試劑盒a(定制)和b(標(biāo)準(zhǔn)hw、專有化學(xué)品)和hplc溶劑。¹³n-氨的臨床劑量的通過標(biāo)準(zhǔn)包括：

放射性核素id：半衰期9.5-10.5分鐘；

放射化學(xué)id：保留時間在標(biāo)準(zhǔn)品的10％以內(nèi)；

放射化學(xué)純度：產(chǎn)物輻射峰值auc>總計的90％；

化學(xué)純度：產(chǎn)物電導(dǎo)率峰值auc>總計的90％；

比放射性活度：>10ci/mmol；

ph：在4.5和7.0之間；

細(xì)菌內(nèi)毒素：<175eu/劑量；

無菌性：無可檢測到的生長。

所需的技能水平是技術(shù)人員的技能水平。

本發(fā)明構(gòu)思的實施方式包括集成系統(tǒng)，其包括由單個控制界面操作的液體處理器、平板讀取器和hplc。設(shè)計用于支持系統(tǒng)操作的兩種類型的一次性試劑盒(托板)：用于臨床模式的“試劑盒a”：實現(xiàn)每劑量的qc測試和將劑量分配到注入容器(注射器)中；和與“試劑盒a”一起用于qc模式的“試劑盒b”：實現(xiàn)每日qc測試。使用試劑盒a實現(xiàn)的方法包括：離子交換；無菌過濾；配制；外觀測試；測定測試；過濾器完好性測試；并將劑量封裝到注射器中。使用試劑盒b實現(xiàn)的方法包括：放射性核素標(biāo)識測試；放射化學(xué)標(biāo)識和純度測試；化學(xué)純度測試；ph測試；細(xì)菌內(nèi)毒素試驗；和無菌性測試。

消耗品包括試劑盒a(圖5)和試劑盒b。試劑盒a產(chǎn)生適合于臨床施用的劑量，并產(chǎn)生所有每劑量qc測試的測試結(jié)果；試劑盒b(與試劑盒a一起使用)產(chǎn)生所有每日qc測試的測試結(jié)果。在該實施方式中，試劑盒a和b封裝用于生產(chǎn)和qc的所有供應(yīng)品，除了hplc溶劑和吸管吸頭(單獨包裝)外。

該系統(tǒng)還可以包括接受試劑盒a的注入容器(注射器)和實現(xiàn)iv注入的注射器。

已經(jīng)描述了能夠接受直接來自加速器的靶的放射性同位素并且產(chǎn)生臨床上可接受的準(zhǔn)備用于人類施用的放射性示蹤劑的系統(tǒng)(和方法)。系統(tǒng)可以包括托板和罐狀物。所有試劑可以預(yù)先封裝在托板中。消耗品包含過濾器和最終產(chǎn)物的容器。一次性試劑盒中的過濾器可以在使用后自動測試其完好性。

雖然已經(jīng)描述了可消耗的系統(tǒng)的實施方式，在其中可以執(zhí)行合成、配制、qc和劑量分配的所有動作(在一個可消耗的裝置內(nèi))，但是本發(fā)明的構(gòu)思不限于此，并且可以進(jìn)行各種修改。根據(jù)一些實施方式，支持放射性合成、質(zhì)量控制和放射性藥物劑量分配的任何組合的托板-罐狀物系統(tǒng)可以通過液體處理器和平板讀取器的組合來實現(xiàn)。根據(jù)另一個實施方式，其中用于進(jìn)行放射性合成、質(zhì)量控制和放射性藥物產(chǎn)物分配的任何一種或組合的系統(tǒng)僅依賴于上述液體處理器、平板讀取器和彼此互相連接的液相色譜儀的組合(并且不需要傳統(tǒng)的化學(xué)模塊或單獨的分析設(shè)備)。

根據(jù)另一個實施方式，qc和劑量分配過程在系統(tǒng)中是相互關(guān)聯(lián)的。劑量分配的示例是qc過程中放射性濃度的測定是命令自動抽取單個患者劑量的參數(shù)。用戶請求期望的劑量(作為規(guī)定時間的放射性量)，并且系統(tǒng)根據(jù)其(系統(tǒng))在沒有用戶交互的情況下確定的濃度來抽取所需的體積。合成和qc之間的相互關(guān)聯(lián)是過濾器測試，其中用于產(chǎn)物過濾的相同硬件用于評估過濾器完好性。

劑量分配

在劑量分配應(yīng)用中，可以根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式實現(xiàn)多劑量的放射性藥物產(chǎn)物的并行抽取，例如其中劑量彼此不同。例如，具有放射性藥物產(chǎn)物的容器可以由兩個或更多個、五個或更多個、或十個或更多個單獨的劑量容器(其可以是或可以不是注射器)同時進(jìn)入。

圖14示出了根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式的用于并行的多劑量分配的示例性系統(tǒng)；圖15示出了根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式的并行的多劑量分配的示例性系統(tǒng)；圖16示出了根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的另一個實施方式的用于并行的多劑量分配的示例性系統(tǒng)；以及圖17示出了根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式的用于并行的多劑量分配的示例性系統(tǒng)。

根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式，液體處理器可以包括用作罐狀物的可拆裝的注射器，代替吸管吸頭。在劑量分配之前，單個劑量參數(shù)輸入到圖形用戶界面(gui)中。然后將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成每個注射器需要抽取的體積。注射器只需要同時都進(jìn)入源容器。后者在現(xiàn)有系統(tǒng)中迄今為止是不可能的，因為源容器是一次由一個注射器穿過隔膜可進(jìn)入的小瓶。本發(fā)明構(gòu)思的實施方式允許由同時穿過密封的水平表面的多個注射器可進(jìn)入的產(chǎn)物的體積來填充平坦的托板。在一個實施方式中，參考圖14，托板包含具有小的總體積的蛇形通道(serpentinechannel)，該通道被從較大的容器或其中一個罐狀物(可以是注射器或可以不是注射器)加壓的產(chǎn)物填充。較大的容器或其中一個罐狀物可以通過在托板的進(jìn)入端口處刺穿隔膜來轉(zhuǎn)移包括多位患者劑量的放射性藥物產(chǎn)物的整個體積的產(chǎn)物。所有注射器同時在不同位置刺穿蛇形通道。當(dāng)它們將液體吸入時，蛇形通道被來自較大容器/罐狀物的加壓產(chǎn)物再填充。這樣，所有注射器抽吸出的產(chǎn)物的總體積比蛇形通道的總體積大得多。蛇形通道可以完全封閉在托板內(nèi)，只有特定位置可通過抽吸罐狀物刺穿隔膜(離開端口)進(jìn)入，如圖15所示，或者蛇形通道可以在托板內(nèi)形成且沒有頂(如迷宮或曲折前室)，然后用平板一次密封在頂部上，如圖16所示。這里，托板可以包括用于具有產(chǎn)物的大容器或罐狀物的進(jìn)入端口，以及用于另一個罐狀物的氣體抽取端口，所述罐狀物用于抽吸被捕獲在蛇形通道中的氣體，由此由在進(jìn)入端口處不受限制地從罐狀物流動的產(chǎn)物填充蛇形通道。例如，罐狀物#1可以對接在蛇形通道開始處的一個位置并刺穿密封件。同時，罐狀物#2可以在蛇形通道的末端刺穿蛇形通道，精確地抽吸被捕獲在蛇形通道中的氣體體積，由此由不受限制地從罐狀物#1流動的產(chǎn)物填充蛇形通道。抽吸的罐狀物可以在其他位置刺穿頂部密封件并抽取劑量。兩個或更多個罐狀物可以并行地抽吸且彼此抽吸不同的體積。

可選地，最終產(chǎn)物的容器可以是可刺穿的袋狀物。隨著多個注射器并發(fā)地或同時在多個位置刺穿并開始抽吸液體，袋子收縮或變平。每個注射器抽取的體積可以在從qc獲得濃度數(shù)據(jù)后自動確定。如果需要，對于樣品稀釋有兩種選擇。將整個產(chǎn)物批次稀釋，且注射器從稀釋的批次容器中抽取；或者注射器抽取濃的產(chǎn)物之前或后之后抽吸不同來源的鹽水。相比之下，所有現(xiàn)有技術(shù)和常規(guī)手段都建議連續(xù)抽吸劑量，因為每個都從帶隔膜的小瓶中抽吸。此外，劑量分配是指不僅將患者劑量抽吸到注射器中，而且還將注射器置于單獨屏蔽的容器(在放射性藥物工業(yè)中通常稱為“鉛罐(pigs)”)。因此，用戶只需在圖形用戶界面中輸入他們想要從該過程得到的劑量，并將劑量接收在準(zhǔn)備裝運的鉛罐內(nèi)的注射器中。系統(tǒng)還可以使用指定特定患者劑量的唯一標(biāo)識符來標(biāo)記注射器和鉛罐。標(biāo)簽可以包括條形碼和rfid標(biāo)簽，用于樣品跟蹤。上述關(guān)于劑量分配的實施方式可以是系統(tǒng)的將合成、qc和劑量分配組合在一起的部分，或者可以是用于劑量分配的單獨的系統(tǒng)，或?qū)┝糠峙渑c合成和qc之一組合的系統(tǒng)。

另外，以下實施方式都包括在本發(fā)明構(gòu)思的范圍內(nèi)。

樣品在其從目標(biāo)遞送之后直到系統(tǒng)中的最終劑量包裝所接觸的所有表面是單次使用的和一次性的。樣品不接觸任何多用途的可清潔表面。一個或多個試劑盒可以通過托板和罐狀物實現(xiàn)。

一種消耗品包含合成、配制、qc和劑量分配所需的部件。一種或多種消耗品組合覆蓋了合成、配置、qc和劑量分配的所有方面。系統(tǒng)可以包括板載空氣處理和/或板載輻射屏蔽。系統(tǒng)允許確保最終分配產(chǎn)品的無菌性。系統(tǒng)可以從加速器的靶傳遞的非無菌同位素開始遞送無菌產(chǎn)品。將試劑預(yù)包裝在一次性試劑盒中。分析參考標(biāo)準(zhǔn)品可以預(yù)先包裝在一次性試劑盒中。試劑和分析標(biāo)準(zhǔn)品都可以預(yù)先包裝在一個一次性試劑盒中。

已經(jīng)描述了設(shè)計成用于制劑、qc、劑量分配和合成的一種或多種或任何組合的一次性試劑盒。該系統(tǒng)可以移動。系統(tǒng)可以生產(chǎn)產(chǎn)物并生成批次記錄。該系統(tǒng)還可以包括加速器，并且可以用非放射性物質(zhì)開始該過程，引導(dǎo)至準(zhǔn)備用于患者給藥的放射性產(chǎn)物。

系統(tǒng)可以使用目標(biāo)壓力以驅(qū)動合成、配制、qc、劑量分配或整個過程的部分。無菌過濾器可以連接到最終劑量容器/與其集成。

已經(jīng)描述了包括過濾器、最終劑量容器和分析功能的一個試劑盒、包裝、盒或托板。該系統(tǒng)還可以攜帶試劑和/或標(biāo)準(zhǔn)品。系統(tǒng)可以或不可以擁有板載電子元件。

該系統(tǒng)的實施方式包括但不限于用于生產(chǎn)的系統(tǒng)或pet和spect示蹤劑、方法和系統(tǒng)，其中消耗品(或消耗品試劑盒的選擇)確定工藝參數(shù)。

消耗品是確定要執(zhí)行的過程(包括加速器、合成、配置、qc和分配)的部分或全部信息的載體。

在根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式的系統(tǒng)中，所有用戶需要做的是將其打開并選擇消耗品試劑盒以插入到系統(tǒng)中，其余部分在已知時間自動產(chǎn)生可注入產(chǎn)物。

具有生成產(chǎn)物所需的所有部件的消耗品也是配方的載體或系統(tǒng)內(nèi)觸發(fā)配方的選擇，所述系統(tǒng)自動識別該消耗品。

系統(tǒng)可以包括板載的具有多種類型的消耗品的存儲子系統(tǒng)。所以用戶只需要輸入什么產(chǎn)品需要遞送以及什么時候，系統(tǒng)進(jìn)行其他的包括在正確的時間啟動加速器、并選擇正確的消耗品被使用。消耗品可以存儲在系統(tǒng)內(nèi)的受控(空氣和溫度)環(huán)境中。

系統(tǒng)可以包括用于選擇示蹤劑的輸入裝置，輸入裝置例如按鈕，示蹤劑例如[¹⁸f]-fdg、[¹⁸f]-flt、[¹¹c]-膽堿、[¹³n]-氨、[¹⁸f]-naf、[¹⁸f]-florbetapir(amyvid)等，使用戶只需輸入需要產(chǎn)品的時間。

在樣品和檢測器之間沒有直接接觸的情況下評估樣品的無菌性的系統(tǒng)已經(jīng)描述了。

根據(jù)本實施方式的系統(tǒng)可以在無菌過濾器和最終劑量容器之間具有連續(xù)的流體路徑。劑量分配托板具有至少一個質(zhì)量控制功能/特征。

從放射性藥物的制造現(xiàn)場分離藥物

傳統(tǒng)上，生產(chǎn)pet示蹤劑的設(shè)備也作為為每位患者填處方的藥房。這種安排的主要原因之一是，最終產(chǎn)品的質(zhì)量評估依賴于藥劑師的物理檢查，藥劑師無法填寫處方，除非他/她親自驗證產(chǎn)物是否適合人體使用。

根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的實施方式，可以定量測量和無需人工輸入來評估放射性藥物的質(zhì)量的所有參數(shù)的自動儀器提供了將pet示蹤劑的制造與藥房分離的獨特機會，并允許藥房和制造現(xiàn)場之間各種組合和比例。

在一個實施方式中，對pet示蹤劑(或另一種放射性藥物)進(jìn)行自動的多參數(shù)分析。分析的結(jié)果被電子獲取和存儲。這些結(jié)果也可以遠(yuǎn)程查看，允許藥劑師在不與產(chǎn)物樣品位于同一位置的情況下檢查測試結(jié)果。然后，可以遠(yuǎn)程檢查產(chǎn)物質(zhì)量的藥劑師可以使用安全的電子簽名遠(yuǎn)程遞送將產(chǎn)物釋放給患者。一旦有了這樣的安排，一個藥劑師就能夠支持多個生產(chǎn)設(shè)備。

在一個實施方式中，工作流可以如下進(jìn)行。pet示蹤劑在生產(chǎn)設(shè)備處生產(chǎn)。產(chǎn)物樣品由該設(shè)備的技術(shù)人員抽取，并注入自動化qc儀器(位于現(xiàn)場)中。一旦儀器處理樣品并產(chǎn)生所有qc參數(shù)的結(jié)果，就會將報告安全地發(fā)送到遠(yuǎn)程位置的藥劑師。藥劑師審查報告，如果所有結(jié)果都可以接受，將通過安全的電子批準(zhǔn)/簽名釋放用于患者使用的產(chǎn)物?，F(xiàn)場的技術(shù)人員可以將產(chǎn)物(pet示蹤劑)包裝并運送到將被施用于患者的成像中心。

根據(jù)本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方式，單個藥房在不同位置(使用自動化儀器)向多個生產(chǎn)設(shè)備提供其服務(wù)。該藥房將雇用一名或多名藥劑師，并且不需要在每個生產(chǎn)設(shè)備處使用執(zhí)業(yè)藥劑師。

存在分開生產(chǎn)和劑量分配的布置。遠(yuǎn)程藥劑師將從生產(chǎn)設(shè)備獲取報告，然后將其批準(zhǔn)發(fā)送到劑量分配設(shè)備。這樣，這兩種類型的設(shè)備都不需要在其員工中具有藥劑師。

已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明構(gòu)思的各種實施方式，應(yīng)當(dāng)理解，由上述段落限定的本發(fā)明不限于在上述描述中闡述的特定細(xì)節(jié)，因為許多明顯的變化在沒有背離本發(fā)明構(gòu)思的精神或范圍的情況下是可以的。

至少描述了以下實施方式。托板系統(tǒng)配置為容納一個或多個小瓶。托板可以具有保持液體、固體或氣體的永久的固定裝置。托板可以具有多個孔，并且其中一個孔不具有底面，實際上是不受限制的可看穿的開口。

一種方法包括將容器(小瓶)插入托板或儀器中，并且將容器(小瓶)插入托板或儀器觸發(fā)其他事件。托板可以由多種材料制成。托板可以有一些由一種材料制成的(永久或可移動的)液體容器，以及另外一些由另一種其他材料制成的(永久或可移動的)液體容器。托板可以同時含有有機和水性試劑。托板可能含有不相容的試劑。托板可以涂上保護(hù)膜(完全或部分)。托板可以具有放置成規(guī)則排列的或隨機放置的不同大小的容器。托板可以具有各種形狀的容器。托板在某些位置可以通過一種類型的密封件密封，以及在其他位置可以通過不同類型的密封件密封(和/或某些是不密封的)?？梢酝ㄟ^插入件減小容器體積。托板可以具有保持流體/固體/氣體的插入件。托板可以具有移位液體/固體/氣體的插入件。托板可以包含色譜組分。托板可以包括固定相。托板可以包括流動相。托板可以包括tlc部件。托板可以允許液體運動。托板可以允許流動相沿固相運動。托板可以包括通道。托板可以包括注入環(huán)。托板可以包括隔膜。托板可以包括隔膜刺穿裝置。存在或缺少其他特征時，托板可以包括一個或多個罐狀物。托板可以包括有或沒有試劑和/或密封件的容器。托板可以包括光學(xué)特征件。托板可以包括改變光的特征件。托板可以包括光源。托板可以與檢測和/或量化光或其他光信號的設(shè)備一起使用。托板可以包括一個內(nèi)置的混合器，其可有效地混合2種液體或液體和固體?；旌掀骺梢曰蚩梢圆槐灰粋€或多個罐狀物啟動。混合器可以氣動、光學(xué)、機械或電啟動。托板可以包括輻射屏蔽罩。屏蔽罩可以保護(hù)用戶或保護(hù)一個信號免受其他信號或來自噪聲的信號的干擾。托板可以包括可拆裝的或永久的屏蔽罩。屏蔽罩可以在罐狀物內(nèi)。托板可以沒有端口。托板可以配置成在沒有端口情況下接收樣本。托板可以這樣配置：任何容器都可以接收分析物，或任何容器都可隨時被進(jìn)入。托板可以不包括通道和/或閥。托板可以將所有容器彼此隔離。托板可以沒有流體路徑。托板可以沒有光學(xué)單元。托板可以包含2種或更多液體/固體/氣體的組合。托板內(nèi)的每個容器都可以單獨密封，不同的密封件在過程中的不同時間被破壞。密封件可以以任何順序(不是以嚴(yán)格定義的順序)破壞。托板中的容器可以按任何順序被進(jìn)入(一次或多次)。托板可以沒有可移動部件。

托板可以包括可以按照一個或多個特性與分析物比較的參考材料。托板可以包括進(jìn)行儀器的每日系統(tǒng)適用性測試(自動)所需的所有材料。儀器和托板(和/或罐)之間可以有識別系統(tǒng)。托板可以包括試劑和/或信息(關(guān)于試劑、方法、分析物或其他方面的)。托板中可以使用填滿的和空(或可變填充)容器的圖案來遞送信息。托板可以由兩個單獨填滿的/密封的部件組成。

將分析物輸送到注射器中的托板的方法已經(jīng)描述了。配置成為個體患者抽取/包裝劑量的托板和/或罐狀物系統(tǒng)已經(jīng)描述了。一些測試可以在收到分析物后立即在托板內(nèi)進(jìn)行，而其他測試可能會延遲。方法可能需要在從托板讀取光信號之前培育托板。托板可以配置為在一個儀器中進(jìn)行一個或多個測試，另一組一個或多個測試在另一個儀器(或另一個設(shè)備)中進(jìn)行。在不同儀器中測試的托板的結(jié)果可以組合成在相同分析物的一份報告中。

托板可以具有能夠通過其的氣體流動。托板可以具有通過其的層狀氣流。托板可以在其周圍有生物安全環(huán)境。托板只能在托板周圍有這種環(huán)境，但不能在儀器的其余部分內(nèi)。托板可以具有在層流或生物安全系統(tǒng)下的部分。托板可以沒有壁。流體/固體/氣體可以通過物理屏障以外的方法來限制。托板可以具有圖中所示的設(shè)計和使用它們的方法。托板可以在托板正上方創(chuàng)建且僅保護(hù)其內(nèi)容物的惰性或無菌氛圍。托板可以在托板下方具有永久的固定裝置，保證托板上方或周圍的惰性環(huán)境。上述固定裝置可以或可以不穿透托板。通向托板的空氣可以通過hepa過濾器。hepa過濾器可以并入托板中。罐狀物可以在托板周圍和內(nèi)部創(chuàng)建惰性/無菌環(huán)境。

裝置能夠從樣品單次引入到托板中來評估兩個或更多個質(zhì)量控制參數(shù)。托板可以具有用于質(zhì)量控制所需的一個或多個測試的試劑。可以對放射性藥物進(jìn)行質(zhì)量控制。裝置可以包括液體處理器。裝置可以包括分光光度計。裝置可以包括平板讀取器。裝置可以包括hplc。裝置可以包括分光光度計和hplc。裝置能夠接受具有試劑的托板和具有分析物的單個孔，并能在托板內(nèi)的測試位置之間分配分析物。裝置能夠評估由托板內(nèi)的反應(yīng)產(chǎn)生的對應(yīng)于化學(xué)性質(zhì)的光信號。裝置能夠?qū)⒎治鑫锏囊徊糠州斔偷絟plc。輸送可以通過罐狀物進(jìn)行。

評估分析物的質(zhì)量控制參數(shù)的方法可以通過使分析物與各種試劑反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)生光學(xué)上可檢測的信號。信號可以與化學(xué)、物理或核性質(zhì)的具體測量相關(guān)聯(lián)。確定樣品是有色還是無色的方法可以利用連續(xù)光譜吸收的測量和針對特定波長范圍預(yù)設(shè)的閾值。波長在光譜的可見光范圍內(nèi)(360-700nm)。

樣品中的精確kryptofix^tm濃度的測量方法可以是通過穿過托板中的樣品和指示劑的混合物的光在一個或多個波長下的吸收測量。指示劑可以包括過渡金屬鹽和用于測量該金屬的比色指示劑?？梢酝ㄟ^將測量值與預(yù)設(shè)值或預(yù)設(shè)值范圍進(jìn)行比較來確定樣品是否具有可接受的質(zhì)量。

測量樣品的精確ph的方法可以是通過穿過托板中的樣品和指示劑的混合物的光在一個或多個波長下的吸收測量?？梢酝ㄟ^將測量值與預(yù)設(shè)值范圍進(jìn)行比較來確定樣品是否具有可接受的ph值。

用于熱原測試的不需要液體流過通道的裝置和方法已經(jīng)描述了。用于熱原測試的裝置可以與其他測試結(jié)合使用。裝置可以是托板。熱原測試可以在與其他測試結(jié)合的裝置中實施。熱原測試可以與其他評估并行進(jìn)行。

不使用劑量校準(zhǔn)器來評估放射性樣品半衰期和放射性核素純度的方法已經(jīng)描述了。用于測定半衰期的放射性衰變和放射性核素純度的連續(xù)測量方法已經(jīng)描述了。在不使樣品免受其他輻射源或其他樣品影響的情況下測定半衰期和放射性核素純度的方法已經(jīng)描述了。放射性濃度的評估方法可以在沒有劑量校準(zhǔn)器的情況下實施。進(jìn)行放射性濃度測定的方法可以在不使樣品免受其他輻射源或其他樣品影響的情況下實施。

測量樣品中精確的溶劑濃度的方法可以通過穿過托板中的樣品和指示劑的混合物的光在一個或多個波長下的吸收測量。確定樣品是否具有可接受的溶劑濃度的方法可以通過將測量值與預(yù)設(shè)值或預(yù)設(shè)值范圍進(jìn)行比較來實施。

在托板內(nèi)進(jìn)行色譜法的方法已經(jīng)描述了。能夠在托板內(nèi)進(jìn)行色譜法的裝置已經(jīng)描述了。托板內(nèi)的放射性tlc或放射性hplc的裝置已經(jīng)描述了。托板內(nèi)的放射性tlc或放射性hplc的方法已經(jīng)描述了。與閃爍液體組合進(jìn)行tlc評估的裝置已經(jīng)描述了。tlc評估方法可與閃爍液體結(jié)合使用。使用用于色譜法的閃爍液體的方法已經(jīng)描述了。使用托板上的介質(zhì)填充的小柱或毛細(xì)管進(jìn)行色譜分離的方法已經(jīng)描述了。

通過托板/罐狀物系統(tǒng)將樣品遞送到分析型hplc的裝置和方法已經(jīng)描述了。由托板上的罐狀物獲取hplc樣品的裝置/方法已經(jīng)描述了。用于hplc注入的方法和與其他qc測試的采樣和報告相結(jié)合的結(jié)果已經(jīng)描述了。

在分析物預(yù)先包裝在托板上之前，裝置可以具有處理所需的全部校準(zhǔn)樣品。裝置和系統(tǒng)在一個過程中進(jìn)行系統(tǒng)適應(yīng)性測試和樣品分析并使用相同包裝。包裝可以是預(yù)裝載的托板。描述了單次注入到hplc中的方法可以分析化學(xué)純度和放射化學(xué)純度以及有機溶劑濃度或這些測試的任何其他組合。托板可以包含色譜介質(zhì)。介質(zhì)可以是tlc板。介質(zhì)可以是填充柱。裝置可用于分離化學(xué)混合物。可以檢測分離的混合物的組分?？梢宰R別組分。組分的量可以量化。放射性組分可以通過它們的放射性信號來檢測。一種方法可以使用閃爍液體。該閃爍液體可以非常接近固定相，但不與固定相接觸?？蛇x擇地，閃爍液體可以是流動相的組分。

已經(jīng)描述了使用固定相和流動相進(jìn)行色譜法的裝置和方法，其中流動相含有閃爍材料。已經(jīng)描述了使用固定相和流動相進(jìn)行色譜法的裝置，其中固定相含有閃爍材料。已經(jīng)描述了用分光光度計進(jìn)行無菌評估的裝置。無菌評估方法可包括分光光度計。無菌評估的方法可以在托板中進(jìn)行(具有其所有選項)?？梢愿鶕?jù)菌落生長率進(jìn)行定量無菌評估。過濾器測試方法，且數(shù)據(jù)/結(jié)果自動地直接輸入到總體qc報告中，不會給人類判斷留下空間。

盡管上述描述在自動化或半自動化系統(tǒng)的框架內(nèi)討論了本發(fā)明構(gòu)思的實施方式，但是還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明構(gòu)思的另一方面是試劑和測試位點的布置，其有助于表征在一個或少數(shù)(例如3個或更少)測試固定裝置(例如微孔板)內(nèi)的化合物(例如，放射性藥物)，從而允許由個別技術(shù)人員使用有限的實驗室空間來進(jìn)行上述表征測試。在本發(fā)明構(gòu)思的優(yōu)選實施方式中，可以使用單個光學(xué)儀器來確定這種測試的結(jié)果。

如上所述，放射性藥物在臨床使用之前的表征需要測試多種因素，包括顏色、澄清度、ph、殘留的5，6-苯并-4,7,13,16,21,24-六氧雜-1,10-二氮雜雙環(huán)[8.8.8]二十六碳-5-烯(kryptofix^tm)，放射性核素標(biāo)識、放射性含量、殘余的有機溶劑(如乙腈、乙醇等)和/或無菌性。在本發(fā)明構(gòu)思的一些實施方式中，所有的測試都是使用包含在單個托板內(nèi)的試劑、制備區(qū)域和測試區(qū)域進(jìn)行。在其它實施方式中，測試使用分布在兩個或更多個托板上的試劑、制備區(qū)和測試區(qū)進(jìn)行。在其他實施方式中，用于測試的所有試劑可以存儲在試劑儲存裝置(例如，試劑托板)上，并且所有測試可以在測試托板上進(jìn)行。在優(yōu)選的實施方式中，攜帶合適試劑的測試托板和試劑儲存裝置一起提供為試劑盒。

本發(fā)明構(gòu)思的托板可以包括一個或多個試劑區(qū)域，用于儲存測定用的試劑。該試劑區(qū)域包括孔(限定了模制到測試托板主體中的體積)和/或小瓶、管或類似裝置的保持器。在一些實施方式中，托板可以包括孔和用于小瓶和管的保持器。用于儲存試劑的孔可以用密封材料(例如，聚合物或箔)覆蓋。在一些實施方式中，該密封材料可以被流體處理裝置(例如，吸管吸頭，皮下注射器針頭等)穿透，而不需要移除。用于試劑儲存的孔的尺寸可以為包圍從小于1μl至5ml或更多的范圍內(nèi)的體積。類似地，用于試劑儲存并被配置為由托板保持的小瓶或管可以被設(shè)定為包圍從小于0.1μl至10ml或更多的范圍的體積。該孔、小瓶和/或管可以被配置為保持固體、液體或氣體。指定用于試劑儲存的孔、小瓶和/或管的數(shù)量可以在1至100或更大的范圍內(nèi)，優(yōu)選在10和30之間。這種小瓶或管可以通過許多不同的選項打開或密封，包括聚合物、箔或螺旋蓋。

用于進(jìn)行光學(xué)讀取測試的孔可以具有任何合適的配置。該孔具有與托板的上表面平行的開口(可以通過其將材料添加到孔中)、從開口向下延伸的壁或一組壁、以及在孔的底部連接壁或一組壁的下部的觀察窗。在一些實施方式中，當(dāng)壁下降時，壁朝向孔的中心軸線，使得孔的垂直截面顯示出減小的直徑，且觀察窗具有比開口的直徑小的直徑。應(yīng)當(dāng)理解，這種形狀有利地增加了孔的光程長度，同時保持了寬的開口，從而簡化了流體轉(zhuǎn)移裝置(例如吸管)的對準(zhǔn)，同時還相對于具有常規(guī)的矩形或正方形的豎直橫截面減少了所需流體體積。在這樣的實施方式中，觀察窗的直徑小于開口直徑的大約50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％和/或5％。在優(yōu)選實施方式中，對向的壁的輪廓是彎曲的(例如，描述拋物線的一部分)，其有利地引導(dǎo)流體流動以改善流體添加時的混合。在一些實施方式中，這種孔的水平截面為圓形。在其他實施方式中，壁可以在對向朝向中心之前基本上垂直地(即，在垂直方向的10°內(nèi))延伸一段距離，以提供裝載區(qū)域，其中分配流體處理裝置可以在裝載區(qū)域內(nèi)相對自由地移動。

圖21a和21b中示出了這種測試孔的一個示例。圖21a示出了示例性測試孔從測試托板的表面2100向下的豎直橫截面。這種孔具有一個開口2200，通過該開口將材料被引入孔的內(nèi)部空間。從開口2200向下是一個或多個壁2300。如圖所示，該壁2300可以具有隨著距離開口2200的距離增加而對向朝向測試孔的中心的輪廓。在優(yōu)選實施方式中，該輪廓是彎曲的(例如，呈拋物線或其一部分)。通常，流體垂直輸送到這些孔；這種輪廓側(cè)向推動這種垂直移動的流體并且用于改善混合。壁2300終止在觀察窗口2500，通過該觀察窗2500可以將光引入孔的內(nèi)容物和/或從孔的內(nèi)容物測量?？蛇x地，這種測試孔可以包括裝載區(qū)域，其中對于一部分孔深，壁2300是基本上(即在10度內(nèi))垂直的。該裝載區(qū)域可以允許諸如吸管的流體遞送裝置部分地插入到孔中，以便提高流體遞送的精度。圖21b提供本發(fā)明構(gòu)思的測試孔的自上而下的視圖。雖然描繪為具有圓形橫截面，但是該孔可以具有橢圓形、正方形、矩形和/或多邊形橫截面。在本發(fā)明構(gòu)思的一些實施方式中，測試孔的橫截面可以沿著孔深度的不同位置變化。

本發(fā)明構(gòu)思的托板可以包括一個或多個測試區(qū)域。該測試區(qū)可以表征為制備區(qū)和/或測定區(qū)。制備區(qū)用于測定過程的中間步驟(即不產(chǎn)生可讀信號的步驟)。這種制備區(qū)可以是由托板保持的孔或小瓶/管。在一些實施方式中，制備步驟的一部分可以遠(yuǎn)離托板發(fā)生。例如，由托板保持的小瓶可以被去除、混合和/或離心，然后返回到托板(在相同或不同的位置)。

測定區(qū)域用于產(chǎn)生可讀結(jié)果，并且可以直接地或在處理后接收一個或多個測試區(qū)域中的測試樣品材料。一些測試區(qū)域由用作光學(xué)表征區(qū)域的孔表示。這種測試孔可以是透光的，以允許收集吸光度數(shù)據(jù)。其他測試孔可以是不透光的，但是具有敞口的頂部以允許聚集發(fā)射的光(例如，熒光、磷光、發(fā)光和其它em輻射)。在一些實施方式中，測試孔可以具有不同于周圍材料的組成和/或光學(xué)性質(zhì)(例如，不同范圍的光波長的透射)，以便促進(jìn)收集在該孔中進(jìn)行的測試中的數(shù)據(jù)或從該孔讀取。

在本發(fā)明構(gòu)思的一些實施方式中，測試區(qū)域包括分離裝置或特征，例如板、柱或毛細(xì)管。該板、柱或毛細(xì)管可以支持或包圍分離介質(zhì)，例如凝膠或色譜介質(zhì)。合適的分離凝膠包括瓊脂糖、聚丙烯酰胺及其混合物。合適的色譜介質(zhì)包括二氧化硅、離子交換介質(zhì)、反相介質(zhì)、疏水相互作用介質(zhì)、尺寸排阻介質(zhì)、親和色譜介質(zhì)、染料親和色譜介質(zhì)和氨基苯基硼酸酯介質(zhì)。優(yōu)選的色譜介質(zhì)包括二氧化硅、改性二氧化硅、二氧化硅浸漬紙或其它纖維載體，包括烷基鏈的極性或非極性官能團改性的二氧化硅；或以大的接枝分子(如抗體或其他免疫反應(yīng)物質(zhì))為特征的載體。可接受的色譜模式包括正相或反相。選擇用于色譜分離的溶劑與要表征的物質(zhì)、色譜分離介質(zhì)和色譜分離模式相容。這種溶劑可以是水性溶劑系統(tǒng)、極性有機溶劑、非極性有機溶劑和/或混合溶劑系統(tǒng)。優(yōu)選的溶劑包括乙腈、己烷、醚、二氯甲烷、甲醇、水或其混合物。

這種分離裝置可以包括觀察區(qū)域，通過該觀察區(qū)域收集光學(xué)數(shù)據(jù)。在一些實施方式中，觀察區(qū)域可以是占據(jù)分離裝置的一部分的可透光的窗口。在其它實施方式中，分離裝置具有用作觀察區(qū)域的暴露區(qū)域(或者在涂覆表面的情況下基本上完全暴露)。在其他實施方式中，分離裝置的壁和/或支撐表面，以及整個分離裝置可以用作觀察區(qū)域。

色譜前衍生化學(xué)物質(zhì)的實施方式包括將將分析物與協(xié)助檢測分析物的分子共軛，例如熒光肼、羥胺、羧酸衍生物以及其他示例。這種板、柱或毛細(xì)管可以平行于托板的主平面布置，例如在沿著托板的長軸延伸的槽或一系列互連的孔中。

在這種測試區(qū)域中進(jìn)行的測定包括在這種裝置上分離混合物的組分。例如，可以將含有化合物混合物的樣品應(yīng)用到填充有分離介質(zhì)的柱的一端并引起其沿其長度移動(例如，通過溶劑的移動和/或施加電場)。當(dāng)樣品沿著柱移動時，樣品的組分彼此分離，并且可以觀察到此分離。在一些實施方式中，使用微孔板讀取器觀察該分離，其中與常規(guī)微孔板的孔相關(guān)聯(lián)的位置對應(yīng)于沿著分離裝置的收集光學(xué)數(shù)據(jù)的點。在本發(fā)明構(gòu)思的一些實施方式中，微孔板讀取器可被配置為以比對應(yīng)于常規(guī)微孔板的間距小的增量沿著分離裝置進(jìn)行掃描，從而提供連續(xù)或幾乎連續(xù)的位置編碼光學(xué)數(shù)據(jù)。在一些實施方式中，可以在單個時間點收集這種數(shù)據(jù)。在其他實施方式中，可以在多個時間點收集這種數(shù)據(jù)，從而允許沿著分離裝置的終點和/或行進(jìn)速率的評估。

圖19a至19c中示出了本發(fā)明構(gòu)思的測試托板的示例。圖19a示出測試托板1900的頂部的視圖。這種托板包括提供結(jié)構(gòu)支撐，并且當(dāng)應(yīng)用溫度差時可以用作散熱器的主體1910。在優(yōu)選實施方式中，這種主體1910符合2002sps/ansi提出的微孔板標(biāo)準(zhǔn)，或與其兼容。如圖所示，這種托板可以包括一個或多個孔1920、1930。這種孔可用于進(jìn)行一個或多個測試步驟和/或可以用于存儲該測試中使用的試劑。這種測試托板可以包括熱隔離區(qū)域1940。該熱隔離區(qū)域1940可以包括通過一個或多個支撐件1944連接到測試托板的熱隔離孔1942。該熱隔離孔1942可以具有低的熱質(zhì)量，例如由導(dǎo)熱材料和/或具有減小或最小厚度的壁組成。該支撐件1944可以具有低導(dǎo)熱性，例如由絕熱材料和/或具有減小的或最小的橫截面組成。

在本發(fā)明構(gòu)思的實施方式中，熱隔離區(qū)域1940被布置和組成使得熱隔離區(qū)域和/或熱隔離孔1942以小于位于熱隔離區(qū)域1940外部的一個或多個測試區(qū)域平衡到新的溫度所需時間的約50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％和/或5％來達(dá)到熱平衡。這有利于允許在單個測試托板上進(jìn)行不相容的溫度要求的測試方法。例如，可以在熱隔離孔中進(jìn)行在方法過程期間對溫度變化敏感的或以其他方式與溫度變化不相容的測試方法，而容忍溫度變化的第二種測試方法可以在熱隔離區(qū)域之外進(jìn)行。在將測試托板轉(zhuǎn)移到與測試托板的初始溫度(例如，培養(yǎng)箱或冰箱)的溫度不同的溫度控制區(qū)域時，熱隔離孔快速平衡到新的溫度并保持在新的溫度，而測試托板的其余部分緩慢平衡到此新的溫度。結(jié)果，溫度敏感方法迅速達(dá)到相對恒定的溫度。這有利地減少了進(jìn)行這種測定所需的時間，同時允許在同一測試固定裝置內(nèi)(例如并行或同時)測試具有不同環(huán)境容忍度的試劑。

如圖19a所示，該測試托板還可以包括分離區(qū)域1950，其包括分離裝置1952。盡管被描繪為微柱或毛細(xì)管，如上所述，該分離裝置1952可以具有各種構(gòu)造，包括封閉柱或毛細(xì)管，其包括分離介質(zhì)和支持暴露的分離介質(zhì)的敞口的床或板。在本發(fā)明構(gòu)思的實施方式中，這種流體流動路徑可以包括分離介質(zhì)，但是是不受阻礙的(即，不包括閥或類似的流體流動的障礙)。如圖所示，分離區(qū)域1950可以包括分離裝置支撐件，其可以是連續(xù)的(例如，凹槽)或不連續(xù)的(例如，一系列柱、支柱和/或夾具)。在一些實施方式中，分離區(qū)域1950可以包括與分離裝置1952的端部相關(guān)聯(lián)的樣品裝載區(qū)域1956。該樣品裝載區(qū)域1956可以包括用于保持要裝載到分離裝置1952上的樣品的體積，并且可以包括用于沿著分離裝置施加壓力差的裝置(例如，可變形膜或可通過引入氣體或液體而被加壓的區(qū)域)。

圖19b描繪了這種測試托板的側(cè)視圖。如圖所示，熱隔離區(qū)域1940可以升高到主體1910上方，以便提供對周圍環(huán)境的增加的暴露。類似地，可以升高樣品裝載區(qū)域1956，以便改進(jìn)對自動和/或手動流體輸送裝置的進(jìn)入。)。圖19c示出了這種測試托板的下表面的視圖。

在本發(fā)明構(gòu)思的一些實施方式中，所收集的光學(xué)數(shù)據(jù)源于為觀察目的而附著于放射性藥物化合物和/或參考化合物的可觀察標(biāo)記(例如，熒光染料)。在一些這樣的實施方式中，不同的標(biāo)簽可以與不同的化合物相關(guān)聯(lián)以允許區(qū)分。

在本發(fā)明構(gòu)思的其它實施方式中，放射性藥物可以在分離裝置內(nèi)提供用于檢測的足夠的光，例如通過產(chǎn)生切倫科夫輻射。應(yīng)當(dāng)理解，這樣的實施方式特別適合于檢測包括正電子發(fā)射放射性核素(例如¹⁸f)的放射性藥物。

令人驚奇的是，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，填裝有色譜介質(zhì)的柱內(nèi)的放射性藥物化合物的切倫科夫輻射具有足夠的強度，以允許使用具有發(fā)光模式的微孔板讀取器進(jìn)行可靠的檢測。在現(xiàn)有技術(shù)中，這種材料的輻射測量需要將樣品暴露于閃爍材料。這通過將樣品與閃爍液體混合或通過將其與閃爍固體(例如塑料)材料接觸(或極靠近)來實現(xiàn)。這些要求限制了測試的實用性，因為它們限制了材料選擇和所需的附加試劑。與該方法相比，新方法不需要除樣品本身以外的其他材料以進(jìn)行測量，因為觀察到的切倫科夫發(fā)射源自其裂變事件本身。切倫科夫輻射與以下事實有關(guān)：在裂變效應(yīng)中形成的一些顆粒攜帶足夠的能量，如果這種能量沒有以某種形式釋放，它們將具有比光更快的速度。過量的能量以寬光譜(即紫外光到可見光)的光的形式消散。觀察到的光的量取決于發(fā)生裂變的介質(zhì)。在可實現(xiàn)的條件下，切倫科夫發(fā)射的測量可以由發(fā)光檢測器獲取，例如商業(yè)微孔板讀取器上可用的發(fā)光檢測器。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這樣的測量與樣品中的輻射量相關(guān)。這些測量可以成功地用于各種樣品表征，包括沿著分離介質(zhì)的位置和/或速度、放射性濃度的測定以及¹⁸f-fdg或其他放射性藥物樣品的測定和半衰期。

通過實時地直接觀察切倫科夫輻射直接表征放射性允許在與處理微孔板的裝置相適應(yīng)的托板的范圍內(nèi)進(jìn)行有效的放射色譜法(即尺寸按照ansi/slas1-2004：微孔板-足跡尺寸)，作為在同一托板上并行進(jìn)行的一組放射性藥物表征的一部分。在本發(fā)明構(gòu)思的示例性放射色譜法方法中，用固定相填裝的毛細(xì)管永久地(或者可選擇地，臨時地)安裝在托板內(nèi)。將樣品添加到毛細(xì)管的一端，并將其拉入或推入毛細(xì)管(例如通過毛細(xì)管作用和/或壓力差)。移動力可以有多種選擇，包括真空、氣體壓力、液體壓力、吸附等。然后可以將流動相應(yīng)用于與樣品相同的毛細(xì)管的端。然后，移動力使流動相通過毛細(xì)管，拾取樣品并基于樣品組分與固定相的相互作用將其分離成帶或斑點。一旦流動相通過柱已經(jīng)充分進(jìn)行，可以使用平板讀取器的發(fā)光檢測器沿柱的全部或部分長度測量切倫科夫輻射。以測量強度相對于沿著柱的測量位置作圖，得到放射色譜圖?？蛇x地，當(dāng)流動相行進(jìn)通過毛細(xì)管時，可以進(jìn)行多次讀取并計算一個或多個可觀察的樣品成分的速度。該新發(fā)明實現(xiàn)了具有從柱直接測量切倫科夫輻射的放射色譜，并且不需要任何閃爍材料(與先前的發(fā)明不同)。

包括這種分離裝置的測試托板還可以包括孔或類似的凹陷部，其被配置為支持向分離裝置(即，裝載孔)提供樣品和/或提供溶劑。例如，可以在靠近柱或毛細(xì)管的裝載端的位置處設(shè)置孔，所述柱或毛細(xì)管在一個側(cè)壁中包括套環(huán)或密封件，其用于將柱或毛細(xì)管的敞開的裝載端放置在低于孔的開口的位置處。將樣品和/或緩沖液或溶劑施加到該孔中導(dǎo)致應(yīng)用于柱或毛細(xì)管的開口。在一些實施方式中，這種裝載孔可以包括有助于這種裝載的附加特征，例如緊鄰毛細(xì)管或柱的開口的額外的凹陷部，其尺寸被設(shè)計成接收小體積的樣品，留下剩余的(較大的)體積的裝載孔以用作溶劑或緩沖液的儲存器。

在本發(fā)明構(gòu)思的另一個實施方式中，托板內(nèi)的色譜分離使用沉積在托板內(nèi)的色譜固定相介質(zhì)的敞口的床進(jìn)行，而不是封閉在柱或毛細(xì)管內(nèi)。沒有圍繞固定相的包封物提供了許多好處：(1)檢測器可以更接近信號源，導(dǎo)致增強的信號強度，(2)以這種方式進(jìn)行的色譜分析是獨立的或至少較少的依賴于樣品最初溶解的溶劑，因為這種溶劑可以在應(yīng)用分離溶劑之前通過蒸發(fā)除去，(3)這種布置允許色譜材料的后分離操作，這可以增強分離的材料帶的可視化。例如，如果帶不能提供可見光譜中足夠的吸光度，則可以用使條帶可見的試劑處理整個固定相的床(類似于采用薄層色譜(tlc)板的方法)。當(dāng)分離介質(zhì)被封閉時，這種可視化是難以實現(xiàn)的。類似地，在一些實施方式中，這種固定相色譜介質(zhì)的床可以被功能化以提供或增強分離的材料的可視化。例如，在這種實施方式中的色譜介質(zhì)可以包括在吸收紫外光物質(zhì)所處區(qū)域中缺乏熒光的紫外光活性的物質(zhì)。后面的實施方式也可以用玻璃等透明材料包圍的柱。

在使用色譜分離的一些實施方式中，測試方法可以包括在色譜分離之前用熒光分子(例如標(biāo)記)衍生化分析樣品混合物的步驟?？梢赃x擇這種標(biāo)記試劑以與所需產(chǎn)物(以及在一些實施方式中為一種或多種雜質(zhì))反應(yīng)，使得在相應(yīng)的帶沿著固定相分離期間和/或之后被量化，例如通過在紫外光激發(fā)下表征放射。

本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)切倫科夫輻射測量的特征在于，盡管過量的能量以寬光譜(即紫外光到可見光)的形式消散，但平板讀取器檢測到的光的量取決于發(fā)生放射性裂變的介質(zhì)。這種與介質(zhì)的相互作用又高度依賴于溫度。在穩(wěn)定的溫度下，讀數(shù)不會改變。然而，在進(jìn)行[f-18]fdg質(zhì)量控制測試的情況下，存在需要在非環(huán)境溫度下培育的方法(例如，熱原測試可能需要37℃培育)。發(fā)明人已經(jīng)確定，當(dāng)托板平衡到這樣高的溫度時，切倫科夫測量可能是不穩(wěn)定的，并且不能產(chǎn)生適于計算半衰期和放射性濃度的結(jié)果。為了使兩個測試能夠在同一托板中同時進(jìn)行，本發(fā)明構(gòu)思的一些實施方式利用托板設(shè)計，其中指定用于輻射測量的隔室與托板的其余部分熱隔離。托板基本上作為散熱片，且緩慢達(dá)到熱平衡。

在這種托板中，具有薄壁、最小的樣品體積以及與其余裝置的最少連接的隔離隔室快速達(dá)到溫度和平衡，并且可以比如果這樣的測試位點位于托板的緩慢平衡區(qū)域內(nèi)的情況下早得多地產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)果。在優(yōu)選的實施方式中，在這樣的薄壁、隔離隔室內(nèi)達(dá)到溫度平衡在5分鐘以下，而具有整個托板散熱器的孔的平衡時間可能需要一個小時來平衡。在其它實施方式中，這種薄壁的隔室的溫度平衡在小于10分鐘、小于15分鐘、小于20分鐘、小于25分鐘或小于30分鐘內(nèi)發(fā)生。在本發(fā)明構(gòu)思的其他實施方式中，測試托板的熱隔離區(qū)域可以以小于測試托板的其余部分與其周圍環(huán)境達(dá)到該熱平衡所需時間的50％、40％、30％、20％、10％和/或5％來與其周圍環(huán)境達(dá)到熱平衡。

在一些實施方式中，這種熱隔離區(qū)域可以由放置在托板的角部或外邊緣上的薄壁、隔離的孔或隔室提供。可選地，這種熱隔離區(qū)域可以通過一個或多個薄連接件連接到托板的其余部分，這些薄連接件在熱隔離區(qū)域和測試托板的其余部分之間提供很少或沒有熱傳遞。在一些實施方式中，這種薄壁的、熱隔離的隔室在所有側(cè)面都被密封。在其它實施方式中，這種薄壁的、熱隔離隔室完全充滿液體并以使得它不具有液體-空氣界面(在光學(xué)測量的路徑中)的方式被密封。在其他實施方式中，這種薄壁的、熱隔離隔室基本上是平的，其深度顯著小于寬度。

類似地，在一些實施方式中，托板內(nèi)的位置的布局被優(yōu)化以減少或消除測量之間的串?dāng)_。在優(yōu)選實施方式中，存在為獲得最佳性能的空間分離的3組特征：分離器(例如微柱、毛細(xì)管或板)，為需要熱穩(wěn)定性的測量的快速熱平衡的隔室和設(shè)計成用于對放射性樣品進(jìn)行非放射性測量(如ph或熱原)的隔室的組。特征的這種分離獨特地實現(xiàn)了所有輻射相關(guān)參數(shù)的最準(zhǔn)確的測量。還應(yīng)當(dāng)理解，使用切倫科夫輻射來確定放射性大大降低了減少測試位點之間的串?dāng)_所需的空間分離。

除了空間分離之外，可以通過在托板內(nèi)包括屏蔽材料(例如鎢或鉛)來隔離來自測試固定裝置內(nèi)的不同位置的放射性信號以提供進(jìn)一步的多用途的分離。在一個實施方式中，這種屏蔽是通過使用包含鉛或鎢粉末的蠟、塑料、樹脂或類似材料來實現(xiàn)的。在另一個實施方式中，屏蔽可以以使得檢測器僅能夠檢測來自當(dāng)前正在監(jiān)視的隔室的信號的方式放置在檢測器周圍。

本發(fā)明構(gòu)思的測試托板可以由具有適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)性質(zhì)和耐化學(xué)性的任何材料制成。適當(dāng)?shù)牟牧习ň郾揭蚁?、聚碳酸酯、聚丙烯、聚乙烯、玻璃和石英。在一些實施方式中，托板可以包括多于一種材料，例如包括由與托板的其余部分不同的化學(xué)或光學(xué)性質(zhì)的材料構(gòu)成的特定測試區(qū)域。例如，托板可以包括具有改善的耐化學(xué)性的制備或測試區(qū)域。在另一示例中，托板可以包括測試區(qū)域，該測試區(qū)域包括“窗口”或具有光學(xué)材料的類似包含物，所述光學(xué)材料具有由托板的周圍材料不能良好傳輸?shù)墓鈱W(xué)波長的改進(jìn)的傳輸。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明構(gòu)思的托板的配置和外部尺寸對應(yīng)于常規(guī)的96-孔微孔板的配置和外部尺寸，并允許托板與微孔板讀取器一起使用。應(yīng)當(dāng)理解，這種配置有利地支持自動移液。結(jié)合使用可移動的托盤(例如并入平板讀取器中的托盤操作機構(gòu))，可以實現(xiàn)一種方法，其中不需要直接的用戶交互來進(jìn)行分析反應(yīng)并讀取結(jié)果。在一些實施方式中，自動移液可以在托板上進(jìn)行，而托板位于平板讀取器的托盤上。這種布置允許托板的分析在移液完成之后自動啟動，而不需要用戶(或機器人機構(gòu))從移液位置到分析位置移動托板。

本發(fā)明構(gòu)思的試劑盒可以包括一個或多個托板。在本發(fā)明構(gòu)思的一些實施方式中，進(jìn)行分析反應(yīng)所需的試劑和特征件被并入到同一托板中。在其它實施方式中，將試劑設(shè)置在一個或多個容器、盒、板或托板中，其與分析反應(yīng)進(jìn)行的托板是不同的且是分離的。在優(yōu)選的實施方式中(即為實際應(yīng)用)，試劑首先被封裝在單獨密封的小瓶中，并將填充的小瓶裝配到架子中。這允許每個小瓶在對于該特定試劑而言是最佳的條件下填充，而不是在對于至少一些試劑可能不如最優(yōu)的一組條件下進(jìn)行填充。這有利地簡化了不具有嚴(yán)格要求(例如無菌)的試劑小瓶(例如ph試劑)的制造，而可以為需要嚴(yán)格要求的那些試劑保留更復(fù)雜的制造方法。將密封的小瓶裝配到架子中可以在非無菌條件下進(jìn)行，這也簡化了生產(chǎn)。最后，不同的試劑可以在不同的設(shè)備處被封裝，有利于支持分散制造。

在一個實施方式中，試劑盒可以包括密封小瓶的架子和空的托板。在這樣的實施方式中，使用者在使用之前將試劑轉(zhuǎn)移到空的托板，隨后分配樣品。在另一個實施方式中，單個托板包含單獨密封的小瓶/容器，其具有用于分析的試劑和空的孔/隔室。在另一個實施方式中，除了這兩種可能的布置之外，托板還具有在同一托板內(nèi)的色譜分析柱或毛細(xì)管。

本發(fā)明構(gòu)思的另一個實施方式是用于表征樣品的乙腈含量的方法。乙腈是廣泛用于放射性藥物生產(chǎn)的溶劑。它是一個2級有毒溶劑，制造商被要求測試最終產(chǎn)品的乙腈的殘留量。由于其毒性，該化合物的典型qc限值非常低。最終劑量中乙腈的濃度不應(yīng)超過400ppm。目前這種測試方法是氣相色譜法(gc)。雖然這種方法高度靈敏且特異性的，但這種方法需要使用復(fù)雜的儀器和訓(xùn)練有素的人員。gc機器需要提供高純度氣體，為此相關(guān)基礎(chǔ)設(shè)備包括高壓氣瓶的儲存、采購和日常監(jiān)測。

在本發(fā)明構(gòu)思的一個實施方法中，提供了在暴露于乙腈時表現(xiàn)出光學(xué)特性變化的金屬絡(luò)合物(例如釕、鈷或其它金屬絡(luò)合物)。根據(jù)所選擇的金屬絡(luò)合物，可以觀察到與乙腈結(jié)合的物質(zhì)和游離絡(luò)合物之間的可測量的熒光和/或可測量的光譜偏移。

在本發(fā)明構(gòu)思的另一個實施方式中，乙腈與反應(yīng)性胺(例如羥胺、氨、乙醇胺、肼、腙和/或羥胺)、硫醇或其它試劑反應(yīng)以產(chǎn)生發(fā)色團、發(fā)光物或熒光團(作為反應(yīng)本身的產(chǎn)物或作為反應(yīng)產(chǎn)物與另一種物質(zhì)如金屬的絡(luò)合而導(dǎo)致的)，以產(chǎn)生光密度/吸光度、發(fā)光或熒光的變化。合適的金屬包括呈任何氧化態(tài)的鋁、鋇、鈹、鉍、鎘、鈣、鈰、銫、鉻、鈷、銅、鏑、鉺、銪、釓、鎵、金、鉿、鈥、銦、銥、鐵、鑭、鉛、鋰、镥、鎂、錳、汞、鉬、釹、鎳、鈮、鋨、鈀、鉑、鉀、鐠、錸、銠、銣、釕、釤、鈧、銀、鈉、鍶、鉭、锝、鋱、鉈、銩、錫、鈦、鎢、鈾、釩、鐿、釔、鋅和鋯。

如上所述，放射性藥物測試的另一方面是無菌性的測定。在一些實施方式中，可以通過提供含有細(xì)菌生長培養(yǎng)基的管或小瓶來進(jìn)行這種測試，所述管或小瓶在加入樣品后又被培育，并在被置于(例如水平地)托板中之后評估。在這種無測試的可選實施方式中，提供具有兩個或更多個用于無菌測試的隔室的托板。這種隔室可以是具有觀察窗的培育隔室。這種托板還可以包括通過從其水平和垂直移位而連接到培育隔室的氣體收集室。這些隔室的體積可以使得與樣品一起提供的生長培養(yǎng)基的體積填充培育隔室的整個體積和氣體收集室的一部分，使得液-氣界面不接觸觀察窗且不干擾測量。該設(shè)計使得能夠測試需要空氣(氧氣)用于它們生長的需氧細(xì)菌，但在評估期間從光路中除去這些空氣。培育隔室可以在平板讀取器內(nèi)被掃描以檢測細(xì)菌生長，而氣體收集室包含足夠的空氣以維持這種生長(如果確實發(fā)生)而不干擾測量。

本發(fā)明構(gòu)思的另一個實施方式是允許表征樣品中的的直接測量方法。未絡(luò)合的kryptofix^tm表現(xiàn)出可忽略的光吸收，使得難以用光學(xué)方法量化其濃度。然而，當(dāng)與重金屬離子(例如鉛或汞)絡(luò)合時，在光譜的紫外區(qū)域(約260nm)出現(xiàn)強的電荷轉(zhuǎn)移吸收帶。這種吸收允許通過形成重金屬離子絡(luò)合物，然后通過紫外光吸收的表征(例如，使用平板讀取器)直接量化kryptofix^tm。在使用這種方法的典型特征中，kryptofix^tm可以在低至10^-5mol/l的濃度下都被精確量化。令人驚訝的是，這種直接方法對于競爭金屬離子的其他物質(zhì)的干擾相對不敏感。

應(yīng)當(dāng)理解，吸收帶的相對短的波長需要對可消耗的托板使用特殊的紫外光可透過的塑料。本發(fā)明人考慮與其它金屬(已知的絡(luò)合物(諸如ru、pd或pt等穩(wěn)定的電荷轉(zhuǎn)移的絡(luò)合物))應(yīng)當(dāng)在較長的波長處呈現(xiàn)吸收帶，這與傳統(tǒng)的塑料有可能的相容性?？蛇x地，可以提供混合塑料消耗品，其在由不同材料制成的托板中包含一小片紫外光可透過的材料(例如，作為窗口)，用于在紫外光波長下觀察。

已經(jīng)描述了方法的至少如下實施方式：

一種基于用試劑標(biāo)記活細(xì)胞的無菌測試的方法，其允許通過托板中的光學(xué)檢測來量化細(xì)胞的數(shù)目。一種可以檢測來自標(biāo)記的活細(xì)胞的光信號并將其轉(zhuǎn)換為樣品中的活細(xì)胞數(shù)目的裝置；一種用于無菌評估的裝置，其包括通道，其中通道具有一個或多個電極；通道連接到儲液器；通道連接到兩個或更多個儲液器；通道的橫截面與活細(xì)胞的尺寸相當(dāng)；電極進(jìn)行測量；信號在存在和不存在接近電極的活細(xì)胞的情況下不同；該信號可用于計數(shù)活細(xì)胞；可以包含多于一個通道；所有通道并行運行；所有通道都有相同的起始容器；所有通道都具有相同的最終容器；托板包含以下試劑的任何組合：ph指示劑、kryptofix^tm指示劑、閃爍液體和lal試劑；托板包含固體和液體；托板包含0.1mg范圍內(nèi)的固體；托板包含來自長期不穩(wěn)定的混合物的固體和溶劑(如lal試劑)；一種使用托板評估伽馬光譜(mca)的方法；一種使用托板進(jìn)行qc或放射性藥物的方法；托板是標(biāo)準(zhǔn)微孔板；托板用試劑密封；托板可以含有固體或液體形式的hplc參考品和標(biāo)準(zhǔn)品；一種僅使用托板的內(nèi)容物進(jìn)行hplc的自校準(zhǔn)的方法；一種使用分光光度計進(jìn)行輻射檢測的方法；一種使用平板讀取器的輻射檢測方法；一種用于輻射檢測的裝置，包括托板和平板讀取器；裝置包括能夠進(jìn)行化學(xué)合成的子系統(tǒng)；裝置可實現(xiàn)放射合成或放射性藥物；裝置包括能夠分配產(chǎn)物的子系統(tǒng)；產(chǎn)物可以以單患者劑量進(jìn)行分配；一種裝置和方法用于光學(xué)檢測以下任何一種或其任何組合：顏色、澄清度、ph、kryptofix^tm濃度、內(nèi)毒素濃度、放射性濃度、放射性核素標(biāo)識、放射化學(xué)標(biāo)識，放射化學(xué)純度、有機溶劑濃度、無菌性。

一種使用托板的方法，其中溶質(zhì)包括放射性核素；一種使用托板進(jìn)行光學(xué)檢測的裝置和方法；一種從托板進(jìn)行l(wèi)c注入的裝置和方法；托板可以放置在光信號源和檢測器之間的光路中；裝置和方法可以包括和利用平板讀取器；一種使用托板評估放射性藥物的所有qc參數(shù)的方法，但是任何時間任何液體不會從托板上的一個位置流動到另一個位置；一種使用托板評估放射性藥物的所有qc參數(shù)的方法，允許液體從托板上的一個位置流動到另一個位置；一種依靠光學(xué)性能的測量進(jìn)行qc評估的方法；一種依靠光學(xué)性能變化的測量的qc評估方法；一種依靠光學(xué)性能變化率的測量進(jìn)行qc評估的方法；一種全面評估qc或放射性藥物的方法和裝置，任何液體不通過任何通道運行；一種完全評估qc或放射性藥物的方法和裝置，任何液體不通過任何閥門運行；一種用于向人類患者施用產(chǎn)物所需的qc或放射性藥物的全面評估的方法和裝置；一種用于部分評估qc或放射性藥物的方法和裝置，任何液體不通過任何通道運行；一種用于部分評估qc或放射性藥物的方法和裝置，任何液體不通過任何閥門運行；一種用于放射性藥物的qc評估的裝置和方法，其無注入端口；一種用于放射性藥物的qc評估的裝置和方法，其無通道和/或閥網(wǎng)絡(luò)；一種用于具有內(nèi)部或外部輻射屏蔽的放射性藥物的qc評估的裝置和方法；一種放射性藥物的qc評估的裝置和方法，其中所有結(jié)果是定量的；一種放射性藥物的qc評估的設(shè)備和方法，其中所有結(jié)果是定量的并且在自動生成的單個報告中編譯；一種使用連續(xù)光譜吸收測量來測量樣品的精確濁度的方法；一種通過將測量與預(yù)設(shè)閾值進(jìn)行比較來確定樣品是否具有可接受的濁度的方法；一種將完整qc評估所需的所有材料封裝在托板上的裝置和方法；裝置和方法可以包括hplc溶劑；一種裝置/方法具有過渡金屬和過渡金屬敏感指示劑的組合，用于樣品中的kryptofix^tm的檢測/量化；裝置可以具有彼此混合的兩種或更多種試劑(預(yù)封裝的托板含有在使用前呈混合物的這些試劑)。托板只有固體(溶劑可以作為儲存在儀器內(nèi)的庫存或單獨存放)；一種方法依賴于兩個托板，其中一個具有所有試劑，另一個用于檢測；一種方法，其中將試劑預(yù)先過量地封裝在托板上，但由罐狀物計量用在測試中的具體量；一種進(jìn)行放射性藥物的qc的方法，具有“冷相”(注入放射性分析物之前)和“熱相”，在注入放射性分析物后(優(yōu)化集中在最小化后一相并且以盡可能多的操作從熱相移動到冷相)之后；一種用于評估托板內(nèi)不同孔所產(chǎn)生的放射性信號的方法和裝置，而不將這些孔互相屏蔽；一種基于吸收光譜與數(shù)學(xué)方程的擬合來建立著色樣品和混濁樣品之間的區(qū)別的方法；方程可以是指數(shù)函數(shù)；在一定閾值以上的chi²的擬合被認(rèn)為是無色樣品的信號；一種用hplc進(jìn)行有機溶劑濃度評估的裝置；由罐狀物和托板的系統(tǒng)驅(qū)動的hplc注入，沒有人為干擾；從1次注入分析物而自動生成的所有qc參數(shù)的全面報告，無需用戶與儀器的交互；化學(xué)物質(zhì)純度評估，不需要色譜；通過將多個波長下的吸收光譜與參考吸收光譜進(jìn)行比較來進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)純度評估；比放射性活度評估，無需色譜；通過在兩個電極之間的通道中計數(shù)細(xì)胞的無菌性評估；無菌評估裝置具有通過多個通道連接的兩個孔以及測量橫跨每個通道的電信號的電極；一種使用上述裝置評估無菌性或活細(xì)胞的存在的方法；一種用于基于電極或吸收的無菌測量的裝置，其完全基于托板和罐狀物，或根本不涉及它們。

以下為本發(fā)明構(gòu)思的附加實施方式：

利用放射性材料進(jìn)行操作的系統(tǒng)，其依賴于托板和罐狀物將材料轉(zhuǎn)移；集成系統(tǒng)，其中包括依靠托板和罐狀物的部分和利用其他方式進(jìn)行材料轉(zhuǎn)移的另一部分；使用操作來評估放射性藥物樣品的質(zhì)量控制參數(shù)的系統(tǒng)；使用化學(xué)操作用于放射性標(biāo)記分子的合成的系統(tǒng)；進(jìn)行材料轉(zhuǎn)移作為分配的一部分的系統(tǒng)，即由最終用戶進(jìn)行用于運送和使用的現(xiàn)有材料的準(zhǔn)備；將上述化學(xué)操作用于放射性物質(zhì)的合成、分析和/或分配的任何組合的系統(tǒng)；上述系統(tǒng)設(shè)計用于操縱放射性物質(zhì)的量，其不需要特殊輻射屏蔽；上述設(shè)計以這樣的方式操縱放射性材料，使得2英寸鉛屏蔽或其等效物足以用于安全操作；收集托板和罐狀物內(nèi)的所有廢液的上述系統(tǒng)；用于操縱放射性材料的系統(tǒng)，其中材料僅與一次性表面接觸，一次性表面是僅用于一次操作的表面(具有但不限于合成/分析/轉(zhuǎn)移/混合/萃取的示例)；在系統(tǒng)中進(jìn)行的過程之間共享相同托板：合成、分析、分配或其任何組合；每個過程使用指定托板的系統(tǒng)；可便攜的系統(tǒng)，足夠小以便從一個位置移動到另一個位置，并且僅依靠外部電源進(jìn)行操作；一種系統(tǒng)，其中為其一部分的整個托板提供溫度控制；上述的集成系統(tǒng)，其使用罐狀物將材料從系統(tǒng)的托板部分轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)的基于不同原理操作的部分，例如色譜設(shè)備。

在放射化學(xué)合成、分析或分配中使用的作為一次性部件的托板包括多個容器，其在放射性物質(zhì)的合成、分析或分配中彼此不相互連接；托板由單片均質(zhì)材料制成。托板可以由多片材料制成并且彼此連接，彼此插入或以其他方式機械連接。這種組合可以包括一次性和可重復(fù)使用的部件的組合。其他實施方式包括其中容器可以在托板內(nèi)移動的托板和包含輻射屏蔽的托板。

其他實施方式包括用作臨時容器以在托板的容器之間或從系統(tǒng)外部的托板轉(zhuǎn)移材料的一次性部件的罐狀物；設(shè)計成用于將材料(最終產(chǎn)物、分析物樣品或其他物質(zhì))遞送給最終用戶并直接使用，不用進(jìn)一步轉(zhuǎn)移封閉的材料的罐狀物；設(shè)計成用于與托板以外的硬件對接的罐狀物；包含放射性屏蔽的罐狀物；在一個或多個容器中含有二氧化硅、改性二氧化硅、離子交換樹脂或任何其它吸附劑的托板和罐狀物。

放射化學(xué)系統(tǒng)被設(shè)計成對同一系統(tǒng)內(nèi)的反應(yīng)混合物進(jìn)行定期取樣和樣品分析(在整個合成過程的不同時間點獲得并且不限于取樣最終產(chǎn)物)。這樣的系統(tǒng)被設(shè)計為從存儲位置自動接收托板，并且將已使用的托板和罐狀物自動地排出到容納器中(在一些實施方式中可能是屏蔽的)，從而允許在沒有人為干擾的情況下連續(xù)操作。按照多個參數(shù)進(jìn)行放射性藥物的質(zhì)量控制的系統(tǒng)，包括但不限于澄清度、ph、相轉(zhuǎn)移試劑濃度、致熱原性、放射性同位素半衰期和放射性濃度度。上述系統(tǒng)在一個測試中測量數(shù)個參數(shù)，并且如果測試結(jié)果令人滿意，則報告數(shù)個參數(shù)以滿足規(guī)格。

依靠上述系統(tǒng)和部件的方法也是本發(fā)明的實施方式。該方法包括依靠通過托板和罐狀物進(jìn)行液-液萃取的放射性藥物的分離和/或純化的自動化方法以及依賴于使用托板和罐狀物的放射性藥物的質(zhì)量控制的方法。

在一個實施方式中，該系統(tǒng)被配置成合成、分析或分配在診斷成像中使用的化學(xué)品，例如pet；這些化學(xué)品包括至少一種放射性核素，其可以選自¹¹c、¹³n、¹⁵o、¹⁸f、⁶¹cu、⁶²cu、⁶⁴cu、⁶⁷cu、⁶⁸ga、¹²⁴i、¹²⁵i、¹³¹i、⁹⁹tc、⁷⁵br、¹⁵³gd以及³²p。其他實施方式包括用于使用放射性材料進(jìn)行操作的一種系統(tǒng)，依賴于在托板和罐狀物上轉(zhuǎn)移材料；集成系統(tǒng)，由依賴于托板和罐狀物的部分和利用其他方式進(jìn)行材料轉(zhuǎn)移的另一部分組成；使用轉(zhuǎn)變來評估質(zhì)量控制參數(shù)的系統(tǒng)；化學(xué)轉(zhuǎn)變用于放射性標(biāo)記分子的合成的系統(tǒng)；進(jìn)行材料轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)，以便由最終用戶準(zhǔn)備用于運送和使用的現(xiàn)有材料；包括上述系統(tǒng)或其子集的組合的系統(tǒng)；用于進(jìn)行放射性材料的操作的系統(tǒng)，其中材料僅與一次性表面接觸，一次性表面即僅用于一次操作的表面，包括但不限于合成/分析/轉(zhuǎn)移；一種系統(tǒng)，其中操作涉及放射性藥物的合成、分析、分配或這些過程的組合或這些過程的子集；一種系統(tǒng)，其中在系統(tǒng)中進(jìn)行的處理之間共享相同托板：合成、分析、分配或其任何組合；一種系統(tǒng)，其中每個過程使用指定托板。

諸如托板的一次性部件可以包括多個容器，其不與用于合成、分析或分配放射性材料的其它托板互相連接；托板由單片均質(zhì)材料制成；托板由多片材料制成并彼此相連，彼此插入或以其他方式機械連接；托板，其中容器可以在托板內(nèi)移動。

一次性部件可用作臨時容器以在托板的容器之間轉(zhuǎn)移材料。一次性部件可用作臨時容器以將材料轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)外部。一次性部件可以被設(shè)計成由最終用戶使用。一次性部件可以包括具有準(zhǔn)備注入的放射性藥物的罐狀物。一次性部件可以設(shè)計成與托板以外的硬件對接；

其他實施方式包括一種系統(tǒng)，其被設(shè)計成操作不需要特殊輻射屏蔽的放射性物質(zhì)的量；一種系統(tǒng)，其被設(shè)計成以2英寸鉛屏蔽罩或其等效物足以進(jìn)行安全操作的方式來操作放射性；托板包含輻射屏蔽；罐狀物包含放射性屏蔽罩；一種系統(tǒng)，其收集托板和罐狀物內(nèi)的所有廢液；一種系統(tǒng)可便攜，足夠小以便從一個位置移動到另一個位置，并且僅依靠外部電源進(jìn)行操作；一種系統(tǒng)，為其一部分的整個托板提供溫度控制；一種系統(tǒng)，其使用罐狀物將材料從系統(tǒng)的托板部分轉(zhuǎn)移到系統(tǒng)的基于不同原理操作的部分，例如色譜設(shè)備；一次性部件，其在一個或多個容器中含有二氧化硅、改性二氧化硅、離子交換樹脂或任何其它吸附劑；一次性部件包含二氧化硅、改性二氧化硅、離子交換樹脂或任何其它吸附劑；用于分離和/或純化放射性藥物的自動化方法，其依賴于通過托板和罐狀物進(jìn)行液-液萃取；一種放射性化學(xué)系統(tǒng)，其被設(shè)計成對反應(yīng)混合物進(jìn)行定期取樣并在同一系統(tǒng)內(nèi)分析樣品；一種系統(tǒng)其被設(shè)計成從存儲位置(系統(tǒng)內(nèi)部或外部)自動接收托板，并且將已使用的托板自動地彈出到容納器，從而允許不受人為干擾的連續(xù)操作；一種系統(tǒng)，其按照多個參數(shù)進(jìn)行放射性藥物的質(zhì)量控制，參數(shù)包括但不限于澄清度、ph、相轉(zhuǎn)移試劑濃度、致熱原性、放射性同位素半衰期和放射性濃度；一種系統(tǒng)，其在一個測試中測量數(shù)個參數(shù)；如果該測試的結(jié)果是可接受的，則報告數(shù)個參數(shù)以滿足規(guī)格；一種系統(tǒng)，其依賴于具有嵌入在罐狀物的一個或多個容器中的固體支撐物或吸收劑的托板；一種機器，可以完全評估放射性藥物的質(zhì)量，而無需依賴于人類感覺的任何部分的分析；一種設(shè)備，其生成可以遠(yuǎn)程審核的報告；一種設(shè)備，其允許對樣品進(jìn)行質(zhì)量評估，不需要結(jié)果的審查者與樣品在同一位置；一種系統(tǒng)，其中報告審查者可以審查來自多個生產(chǎn)設(shè)備的這些報告并在多個地點釋放產(chǎn)物用于人類施用；以及一種商業(yè)模式，其中藥房向多個放射性藥物生產(chǎn)設(shè)備提供服務(wù)，這些藥房隸屬于或不隸屬于個別生產(chǎn)現(xiàn)場。

對于本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明顯的是除了已經(jīng)描述的那些之外，還可以在不脫離本文的發(fā)明構(gòu)思的前提下進(jìn)行更多的修改。因此，除了所附權(quán)利要求的范圍外，本發(fā)明的主題不受限制。此外，在解釋說明書和權(quán)利要求書時，所有術(shù)語應(yīng)以符合上下文的最廣泛的方式進(jìn)行解釋。特別地，術(shù)語“包括(comprises)”和“包括(comprising)”應(yīng)被解釋為以非排他性方式指代要素、部件或步驟，指示參考要素、部件或步驟可以與未明確引用的其他要素、部件或步驟存在或使用或組合。凡說明書聲明涉及選自a、b、c...和n中的至少一種。文本應(yīng)該被解釋為僅需要組中的一個要是，而不是a加n或b加n等。