本申請涉及醫(yī)學(xué)、臨床診斷領(lǐng)域。具體而言，涉及一種細(xì)胞分裂周期相關(guān)蛋白2作為標(biāo)記物在癌癥診斷或預(yù)后方面的用途。

背景技術(shù)：
胰腺癌是一種惡性程度很高，并且診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤。約90％的胰腺癌起源于腺管上皮的導(dǎo)管腺癌。根據(jù)胰腺癌發(fā)生的部位，胰腺癌分類有：1)胰頭癌；2)胰體尾癌；3)全胰腺癌。根據(jù)胰腺癌病理類型，胰腺癌分類有：1)導(dǎo)管腺癌，導(dǎo)管腺癌占胰腺癌的80％至90％，主要由分化不同程度的導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)的腺體構(gòu)成；2)特殊類型的導(dǎo)管起源的癌，有以下幾種：多形性癌、腺鱗癌、粘液癌、粘液表皮樣癌和印戒細(xì)胞癌、纖毛細(xì)胞癌；3)腺泡細(xì)胞癌，占1％，腫瘤細(xì)胞呈多角形、圓形或矮柱形；4)小腺體癌；5)小細(xì)胞癌，胰腺的小細(xì)胞癌形態(tài)上與肺小細(xì)胞癌相似，約占胰腺癌的1％至3％。胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)病隱匿、進(jìn)展快、預(yù)后極差。最新資料表明，胰腺導(dǎo)管腺癌的發(fā)病率逐年攀升，發(fā)病率和病死率均居美國人群第四位，5年存活率約8％[1]，超過50％的患者初診時已失去手術(shù)機(jī)會。因此，尋找胰腺導(dǎo)管腺癌分子治療的靶點(diǎn)是目前的研究熱點(diǎn)，進(jìn)而對提高胰腺導(dǎo)管腺癌患者的治療效果具有很大的社會效益[2-3]。目前，關(guān)于胰腺導(dǎo)管腺癌相關(guān)的基因組學(xué)報道較少，這與胰腺導(dǎo)管腺癌特有的病理特征有關(guān)，其腫瘤組織中的大多數(shù)成分為腫瘤間質(zhì)，很難直接提取腫瘤的DNA進(jìn)行測序。細(xì)胞分裂周期相關(guān)蛋白2(Celldivisioncycleassociated2，CDCA2)又稱Repo-Man(RecruitsPP1ontomitoticchromatinatanaphase)，是蛋白磷酸酶1的一個結(jié)合亞基，參與組蛋白H3在有絲分裂結(jié)束時脫磷酸作用的過程[4]。在細(xì)胞內(nèi)，CDCA2蛋白具有兩項(xiàng)重要作用。一是參與有絲分裂，二是參與DNA損傷修復(fù)。細(xì)胞有絲分裂的過程中，CDCA2蛋白存在與細(xì)胞核內(nèi)。由于受到CyclinB-CDK1復(fù)合體磷酸化，使CDCA2蛋白不能與PP1γ結(jié)合，而不能與染色體向結(jié)合，無法發(fā)揮其作用。在有絲分裂后期，作為蛋白磷酸酶1γ的調(diào)節(jié)亞基，CDCA2蛋白將PP1γ募集到組蛋白H3上，促使復(fù)制好的染色體分離。這一過程還要受到蛋白激酶AuroraB的調(diào)節(jié)，來保證在DNA還沒復(fù)制好的時候，CDCA2蛋白不能結(jié)合到組蛋白H3上而無法發(fā)揮作用[5]。此外，CDCA2蛋白還通過協(xié)調(diào)細(xì)胞核膜的重塑來參與有絲分裂時細(xì)胞核的重建。通過RNA干擾技術(shù)降低細(xì)胞中CDCA2蛋白表達(dá)時，不僅會使染色質(zhì)的復(fù)制出現(xiàn)異常，還會出現(xiàn)異?；蔚募?xì)胞核[6-7]。已有的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CDCA2蛋白在乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、口腔鱗癌的癌組織中均高表達(dá)，表達(dá)高于癌旁組織。在口腔鱗癌中，免疫組化結(jié)果顯示CDCA2蛋白的表達(dá)與T分期和腫瘤分期相關(guān)[8]，這與CDCA2蛋白的生物學(xué)功能相符。目前尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于CDCA2在胰腺導(dǎo)管腺癌中作用的相關(guān)研究報道?？紤]到胰腺癌發(fā)病隱匿、進(jìn)展快且預(yù)后極差，本領(lǐng)域仍需一種準(zhǔn)確、靈敏、特異的標(biāo)記物用于輔助胰腺癌的診斷或預(yù)后。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
鑒于本領(lǐng)域中的上述需求，本公開的一些實(shí)施方式提供了確定受試者樣本中CDCA2表達(dá)水平的試劑在制備胰腺癌診斷或預(yù)后試劑盒中的用途。在一些實(shí)施方式中，胰腺癌選自：胰頭癌、胰體癌、胰尾癌和全胰腺癌。在另一些實(shí)施方式中，胰腺癌選自：胰腺導(dǎo)管腺癌、多形性胰腺癌、腺鱗癌、胰腺粘液癌、胰腺粘液表皮樣癌和印戒細(xì)胞癌、胰腺纖毛細(xì)胞癌、腺泡細(xì)胞癌、胰腺小腺體癌和胰腺小細(xì)胞癌。在具體的實(shí)施方式中，提供了確定受試者樣本中CDCA2表達(dá)水平的試劑在制備胰腺導(dǎo)管腺癌診斷或預(yù)后試劑盒中的用途。在一些實(shí)施方式中，在基因水平確定CDCA2的表達(dá)水平。當(dāng)在基因水平確定CDCA2的表達(dá)水平時，可用的試劑是探針或引物對。技術(shù)人員根據(jù)CDCA2的核苷酸序列可以自行制備特異性的探針或引物對。在另一些實(shí)施方式中，在蛋白水平確定CDCA2的表達(dá)水平。當(dāng)在蛋白水平確定CDCA2的表達(dá)水平時，可用的試劑是抗CDCA2抗體。多克隆抗體或單克隆抗體均可用于實(shí)施本公開的技術(shù)方案。在具體的實(shí)施方式中，利用免疫組化的原理，采用抗CDCA2單克隆抗體確定CDCA2的表達(dá)水平。在一些實(shí)施方式中，受試者樣本是癌組織樣本。在一些實(shí)施方式中，受試者樣本是胰腺癌組織。在具體的實(shí)施方式中，胰腺癌組織是通過活檢的方式獲得的，或者外科切除的胰腺癌組織。在另一些具體的實(shí)施方式中，當(dāng)用于胰腺癌的診斷時，樣本還包括癌旁組織。癌旁組織是指距離所述癌組織邊緣3cm以外的胰腺組織。當(dāng)所述癌組織中CDCA2的表達(dá)水平顯著高于所述癌旁組織中CDCA2的表達(dá)水平時，指示所述受試者患有所述胰腺癌。在本說明書的上下文中，預(yù)后是指預(yù)測胰腺癌的可能病程和結(jié)局。預(yù)后既包括判斷疾病的特定后果(如康復(fù)、某種癥狀、體征、并發(fā)癥)，也包括提供時間線索(如預(yù)測某段時間內(nèi)發(fā)生某種結(jié)局的可能性)。當(dāng)從疾病演進(jìn)過程的角度考慮時，預(yù)后包括例如緩解率、復(fù)發(fā)率、病殘率。當(dāng)從疾病終極狀態(tài)的角度考慮時，預(yù)后包括例如治愈率、生存率、病死率。當(dāng)從預(yù)后時間考慮時，預(yù)后包括例如近期病死率、遠(yuǎn)期病死率(參見劉振華主編的《腫瘤預(yù)后學(xué)》)。在一些實(shí)施方式中，預(yù)后尤其是指對總體生存的預(yù)后。在一些實(shí)施方式中，CDCA2的高表達(dá)指示這所述受試者預(yù)后不良。在本申請中，預(yù)后不良是指患者的術(shù)后生存時間短。在一些實(shí)施方式中，CDCA2的高表達(dá)是指免疫組織化學(xué)評分為4至12的表達(dá)，所述的免疫組織化學(xué)評分采用了本領(lǐng)域公知的評分系統(tǒng)，例如但不限于FangL等人Oncotarget.2014中描述的評分系統(tǒng)。在具體的實(shí)施方式中，免疫組織化學(xué)評分是按照如下方法進(jìn)行的：-細(xì)胞核出現(xiàn)染色的細(xì)胞作為陽性細(xì)胞；-細(xì)胞核的染色強(qiáng)度按照無著色、淡黃色、棕黃色、棕褐色分別判定為0、1、2、3的分值；-所述陽性細(xì)胞比率按0％至24％、25％至49％、50％至74％、≥75％分別判定為1、2、3、4的分值；-將染色強(qiáng)度的分值和陽性細(xì)胞比率的分值乘積得到0至12的分值，其中0至3分為低表達(dá)，4至12分為高表達(dá)。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，盡管此處采用了具體的淡黃色、棕黃色、棕褐色的表述。但是，并不限于黃色色相的明度變化，因?yàn)檫@與染色時所采用的顯色劑色相有關(guān)。在一些實(shí)施方式中，在診斷的情況時，受試者是任何人類，可以是未患有或患有胰腺癌的受試者。在預(yù)后的情況時，受試者是正患有胰腺癌的受試者、或者曾經(jīng)患有胰腺癌的受試者(而無論是否治愈)。在具體的實(shí)施方式中，受試者是男性受試者或者是無神經(jīng)侵犯(也作周圍神經(jīng)侵犯，PNI)的受試者。更優(yōu)選，受試者是男性的正患有或曾經(jīng)患有胰腺癌的受試者；或者，受試者是無神經(jīng)侵犯(也作周圍神經(jīng)侵犯，PNI)的正患有或曾經(jīng)患有胰腺癌的受試者。在具體的實(shí)施方式中，對受試者進(jìn)行預(yù)后評價時，還涉及對受試者的N分期進(jìn)行確定。在本公開的上下文中，所述的N分期基于國際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國腫瘤聯(lián)合委員會(AJCC)的TNM分期系統(tǒng)。字母N后綴數(shù)字0到1，分別代表沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，當(dāng)所述CDCA2的表達(dá)水平為高表達(dá)且N分期為N1時，指示所述受試者預(yù)后不良。根據(jù)本公開的另一方面，提供了CDCA2表達(dá)水平和N分期兩者組合用于胰腺癌預(yù)后的方法。根據(jù)本公開的另一方面，提供一種用于胰腺癌診斷或預(yù)后試劑盒，其包含用于確定CDCA2表達(dá)水平的試劑。在具體的實(shí)施方式中，用于胰腺癌診斷或預(yù)后試劑盒包含抗CDCA2的抗體。在另一些具體的實(shí)施方式中，用于胰腺癌診斷或預(yù)后試劑盒包含特異于CDCA2的探針或引物對。在一些實(shí)施方式中，試劑盒可以制備成芯片的形式。附圖說明圖1為CDCA2在胰腺導(dǎo)管腺癌組織和癌旁組織中表達(dá)的比較。圖2.CDCA2蛋白表達(dá)與隨訪患者Kaplan-Meier生存分析。圖3A.在男性患者中，CDCA2蛋白表達(dá)與隨訪患者Kaplan-Meier生存分析。圖3B.在無神經(jīng)侵犯的患者中，CDCA2蛋白表達(dá)與隨訪患者Kaplan-Meier生存分析。具體實(shí)施方式以下試驗(yàn)通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會審核，并遵守赫爾辛基宣言，所有患者均被詳細(xì)告知樣本采集及儲藏的目的并簽署書面同意書。1.材料1.1組織病理標(biāo)本收集經(jīng)外科手術(shù)切除、并經(jīng)病理學(xué)檢查確診的183例胰腺導(dǎo)管腺癌患者組織標(biāo)本(病理學(xué)診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)為美國癌癥協(xié)會癌癥分期手冊第七版)?；颊吣挲g34-85歲，平均年齡60.6±10.64歲，中位年齡61歲。183例患者中有155例有較好的隨訪結(jié)果。生存時間定義為手術(shù)結(jié)束至患者死亡或隨訪截止。1.2納入標(biāo)準(zhǔn)如下：-接受外科手術(shù)切除的病例；-術(shù)后病理確診為胰腺導(dǎo)管腺癌并有相應(yīng)的癌旁組織，癌旁組織定義為距腫瘤邊緣3cm以外的胰腺組織；-病人均未接受過術(shù)前新輔助治療。2.試驗(yàn)方法2.1試驗(yàn)所用試劑見表1。表1.免疫組織化學(xué)染色所需試劑2.2組織芯片的制備及免疫組化所需相關(guān)設(shè)備及儀器見表2。表2.組織芯片的制備及免疫組化所需相關(guān)設(shè)備及儀器2.3制備實(shí)驗(yàn)所需的免疫組織化學(xué)染色切片由病理科醫(yī)師閱片篩選出具備典型胰腺癌特征的癌組織和癌旁組織的病理組織切片，依據(jù)編號查找病人資料，并調(diào)出病理標(biāo)本庫內(nèi)保存的所對應(yīng)的標(biāo)本石蠟塊。由技術(shù)人員協(xié)助完成免疫組織化學(xué)染色所需的組織芯片制備，每點(diǎn)直徑1.5mm，厚度5μm。2.4免疫組織化學(xué)染色實(shí)驗(yàn)步驟(1)防止脫片：將組織芯片在68℃下烘烤1.5小時；(2)切片脫蠟水化：將組織芯片在二甲苯中浸泡3次，每次10分鐘；然后依次浸泡于100％、95％、80％、70％酒精和PBS中，每次2分鐘，仔細(xì)觀察組織樣本留水效果，確定脫蠟成功；(3)抗原修復(fù)：將脫蠟后的免疫組織化學(xué)切片倒立放入煮沸的枸櫞酸鹽緩沖液，調(diào)至800瓦，130℃修復(fù)4分鐘。自然冷卻后，PBS中清洗3次，每次2分鐘，輕柔操作，防止脫片；(4)清除內(nèi)源性過氧化物酶：切片甩干后，置于培養(yǎng)皿中加3％H2O2浸沒，置入濕盒避光孵育15分鐘后PBS洗3次，2分鐘/次；(5)孵育CDCA2一抗：按1：400比例用抗體稀釋液稀釋CDCA2單克隆抗體，制備成CDCA2一抗工作液，同比例稀釋非免疫兔血清作為陰性對照。切片甩干后滴加CDCA2一抗工作液約100μL，保證組織標(biāo)本完全被一抗所覆蓋，均勻鋪平，防止邊緣效應(yīng)，置于4℃冰箱過夜。之后取出放入PBS中洗3次，2分鐘/次；(6)孵育二抗：將二抗工作液100μL滴加至切片，將切片放入恒溫箱37℃孵育30分鐘，取出后用PBS洗3次，2分鐘/次；(7)DAB顯色：DAB稀釋液II試劑1ml加濃縮的DABI試劑1滴混合制備DAB顯色液，避光保存，盡快使用，半小時內(nèi)完成DAB顯色步驟。切片干燥后，滴加50μLDAB顯色混合液，均勻鋪開，放置在顯微鏡下觀察，根據(jù)觀察的顯色程度，當(dāng)背景著色時及時將切片放于自來水沖洗；(8)蘇木素復(fù)染：將病理切片置于蘇木素中染色2分鐘，用水反復(fù)沖洗去除背景；(9)分化、返藍(lán)：將病理切片放入分化液以去除未結(jié)合的蘇木素，蒸餾水沖洗。然后將切片置于返藍(lán)液2分鐘，蒸餾水沖洗；(10)切片脫水、透明和封片：將切片放置于70％、80％、95％和100％酒精中各2分鐘；二甲苯浸泡3次，5分鐘/次，取出晾干。滴加中性快干膠將切片封片，鏡下觀察。3.免疫組織化學(xué)染色結(jié)果觀察及判讀免疫組織化學(xué)染色的結(jié)果由兩名病理科醫(yī)師分別判讀結(jié)果并計分，最終取平均值。對組織標(biāo)本的癌組織和癌旁組織分別進(jìn)行評價，每個切片陽性細(xì)胞計數(shù)隨機(jī)選擇5個高倍視野。以細(xì)胞核出現(xiàn)染色作為陽性表達(dá)的標(biāo)志。陽性細(xì)胞著色強(qiáng)度按無著色、淡黃色、棕黃色、棕褐色分別判定為0、1、2、3分，陽性細(xì)胞比率按0-24％，25-49％、50-74％、＞75％分別判定為1、2、3、4分，根據(jù)兩項(xiàng)積分乘積結(jié)果作為最后綜合評分標(biāo)準(zhǔn)[9]。0-3分判定為低表達(dá)；4-12分判定為高表達(dá)。4.收集納入病例的臨床病理資料，具體內(nèi)容如下：(1)病例的基本信息：病人姓名、病案編號、病人年齡、病人性別、聯(lián)系方式；(2)臨床病例信息：腫瘤部位及大小、手術(shù)具體方式、手術(shù)切除的類型、切除范圍；(3)病理學(xué)信息：手術(shù)切緣情況、病理學(xué)分型、腫瘤分化程度、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、外周神經(jīng)浸潤情況；(4)分期標(biāo)準(zhǔn)：納入病例的胰腺癌TNM分期依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)和美國腫瘤聯(lián)合委員會2009年公布的TNM分期系統(tǒng)(第7版)；(5)結(jié)局：對納入病例進(jìn)行隨訪，并查詢病例的門診病歷。收集病例的結(jié)局、總生存時間信息。最終收集有效患者預(yù)后信息155例。5.統(tǒng)計學(xué)分析采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS17.0，統(tǒng)計學(xué)顯著性差異定義為P＜0.05。應(yīng)用McNemar檢驗(yàn)和Mann–WhitneyU檢驗(yàn)比較CDCA2在胰腺癌細(xì)胞與癌旁正常胰腺導(dǎo)管細(xì)胞表達(dá)的差異。計數(shù)資料應(yīng)用卡方或者Fisher’s精確檢驗(yàn)評價CDCA2的表達(dá)與胰腺癌病例的臨床病理各變量是否存在相關(guān)性。用Kaplan-meier方法進(jìn)行生存時間分析，擬合總生存時間曲線，應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析不同組間的生存曲線差異；應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素生存分析。6.結(jié)果6.1免疫組化檢測CDCA2在胰腺導(dǎo)管腺癌和癌旁組織中的表達(dá)CDCA2均表達(dá)在細(xì)胞核中，表達(dá)為淡黃色至深棕色，部分癌旁組織中也有CDCA2蛋白表達(dá)(圖1)。根據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn)，CDCA2在胰腺導(dǎo)管腺癌組織中的總體表達(dá)水平高于癌旁組織，p＜0.001(圖1)。提示CDCA2蛋白可能具有很好的輔助診斷價值。臨床工作中常見到影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)胰腺腫物的患者，對于其中腫瘤標(biāo)記物升高不明顯或腫物較小的患者，診斷相對困難，后續(xù)治療方式的選擇更加棘手?，F(xiàn)有的超聲內(nèi)鏡穿刺活檢等技術(shù)有時未能獲取很好的組織進(jìn)行病理形態(tài)學(xué)的檢查，可以考慮加做免疫組化，通過CDCA2蛋白等惡性腫瘤中表達(dá)較高的蛋白來對良、惡性診斷提供參考。6.2胰腺導(dǎo)管腺癌組織中CDCA2表達(dá)水平與臨床病理特征的關(guān)系根據(jù)陽性細(xì)胞數(shù)比率和染色強(qiáng)度進(jìn)行的綜合評分，將0至3分作低表達(dá)組，4至12分作高表達(dá)組，對免疫組化染色進(jìn)行評分和統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了年齡外(p＝0.041)，CDCA2表達(dá)水平與性別、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤分化程度、T分期、N分期沒有相關(guān)性(表3)。表3.CDCA2蛋白表達(dá)水平與臨床病理信息上述結(jié)果中，沒有發(fā)現(xiàn)CDCA2蛋白表達(dá)的高低差異與腫瘤T分期相關(guān)，這可能與病理組織的獲取來源有關(guān)。胰腺導(dǎo)管腺癌患者預(yù)后差，往往在初診時已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會。本公開中納入的病理標(biāo)本均為手術(shù)切除標(biāo)本。因此，本公開中納入的患者均為病情相對較早的胰腺導(dǎo)管腺癌患者，故而可能在患者選取中存在偏倚，這是胰腺導(dǎo)管腺癌研究中不可避免的，因而未能發(fā)現(xiàn)CDCA2蛋白與腫瘤分期的相關(guān)性。上述結(jié)果中，發(fā)現(xiàn)CDCA2蛋白表達(dá)與年齡相關(guān)，本發(fā)明人認(rèn)為這也與患者的選擇偏移有關(guān)，因?yàn)榇蟛糠指啐g胰腺導(dǎo)管腺癌患者不會選擇根治性手術(shù)切除。6.3各指標(biāo)對總生存期影響的單因素分析對有隨訪資料的155例胰腺導(dǎo)管腺癌患者進(jìn)行總體生存相關(guān)性分析。根據(jù)癌組織CDCA2免疫組化結(jié)果、年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤分化程度、T分期、N分期、神經(jīng)浸潤等指標(biāo)進(jìn)行分組，采用Kaplan-Meier比較各組指標(biāo)與總體生存期之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示：CDCA2蛋白表達(dá)水平的高低、不同N分期所對應(yīng)的胰腺導(dǎo)管腺癌患者總生存期有顯著性差異(p＜0.05)，是影響預(yù)后的危險因素(表4和圖2)。表4.生存分析6.4各指標(biāo)對總生存期影響的多因素分析對于單因素分析對總生存期有意義的指標(biāo)，包括CDCA2蛋白表達(dá)水平的高低、N分期納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析，統(tǒng)計各因素對總生存期的影響，并確定相對危險度。結(jié)果表明，N分期是影響預(yù)后的獨(dú)立危險因素，具有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05)。其中N1期的危險度是N0期的1.667倍。CDCA2蛋白表達(dá)水平并非獨(dú)立危險因素(表4)。6.5不同亞組的生存分析將患者分成不同亞組進(jìn)行多因素生存分析。結(jié)果顯示在男性患者(p＝0.003)(圖3A)、無神經(jīng)侵犯患者(p＝0.012)(圖3B)中，預(yù)后與癌細(xì)胞中CDCA2蛋白的高表達(dá)顯著相關(guān)。這表明，CDCA2蛋白的表達(dá)水平在尤其是男性和無神經(jīng)侵犯(PNI)的群體中，能夠作為預(yù)后的獨(dú)立危險因素，具有統(tǒng)計學(xué)意義。7.討論在單因素分析中(參見6.4節(jié))，CDCA2蛋白表達(dá)、N分期與患者預(yù)后相關(guān)。CDCA2蛋白表達(dá)高的患者，預(yù)后較差。存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后較差。亞組分析中，男性患者和無神經(jīng)侵犯患者中，CDCA2蛋白表達(dá)高者預(yù)后較差(參見6.5節(jié))。雖然在多因素分析中CDCA2蛋白表達(dá)并非獨(dú)立危險因素，但可以考慮作為判斷預(yù)后的參考指標(biāo)，在胰腺導(dǎo)管腺癌術(shù)后患者進(jìn)行病理診斷時加做免疫組化檢查，來幫助臨床醫(yī)師更好的選擇術(shù)后輔助治療方式。綜上所述，CDCA2蛋白在胰腺導(dǎo)管腺癌中高表達(dá)，可能通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抵抗細(xì)胞凋亡等方式促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺癌惡性進(jìn)展。作為診斷和判斷預(yù)后的參考指標(biāo)來幫助臨床指導(dǎo)診治。參考文獻(xiàn)[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2016.CACancerJClin.2016；66(1):7-30.[2]ZhanHX,XuJW,WangL等人.FoxQ1isaNovelMolecularTargetforPancreaticCancerandisAssociatedwithPoorPrognosis.CurrMolMed.2015；15(5):469-477.[3]NiuZ,WangM,ZhouL等人.ElevatedGRP78expressionisassociatedwithpoorprognosisinpatientswithpancreaticcancer.SciRep.2015；5:16067.[4]VagnarelliP.Repo-manattheintersectionofchromatinremodelling,DNArepair,nuclearenvelopeorganization,andcancerprogression.AdvExpMedBiol.2014；773:401-414.[5]QianJ,BeullensM,LesageB等人.AuroraBdefinesitsownchromosomaltargetingbyopposingtherecruitmentofthephosphatasescaffoldRepo-Man.CurrBiol.2013；23(12):1136-1143.[6]VagnarelliP,RibeiroS,SennelsL等人.Repo-Mancoordinateschromosomalreorganizationwithnuclearenvelopereassemblyduringmitoticexit.DevCell.2011；21(2):328-342.[7]BickensonAF.Celldivision:Repo-Man'sextraexitstrategy.NatRevMolCellBiol.2011；12(10):624.[8]UchidaF,UzawaK,KasamatsuA等人.OverexpressionofCDCA2inhumansquamouscellcarcinoma:correlationwithpreventionofG1phasearrestandapoptosis.PLoSOne.2013；8(2):e56381.[9]FangL,LiH,WangL等人.MicroRNA-17-5ppromoteschemotherapeuticdrugresistanceandtumourmetastasisofcolorectalcancerbyrepressingPTENexpression.Oncotarget.2014；5(10):2974-2987.[10]WaddellN,PajicM,PatchAM等人.Wholegenomesredefinethemutationallandscapeofpancreaticcancer.Nature.2015；518(7540):495-501.[11]WitkiewiczAK,McMillanEA,BalajiU等人Whole-exomesequencingofpancreaticcancerdefinesgeneticdiversityandtherapeutictargets.NatCommun.2015；6:6744。