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腫瘤?標志物的組的制作方法

文檔序號:12174271閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.特異于至少3種腫瘤標志物的部分的組,所述腫瘤標志物選自腫瘤標志物PI-1到PI-33,PII-1到PII-64,PIII-1到PIII-70,FI-1到FI-147,PIV-1到PIV-9,優(yōu)選地PIV-4或PIV-5,以及PV-1到PV-11,優(yōu)選地PV-1,PV-2和PV-4到PV-11。

2.根據(jù)權利要求1的組,特征在于組包括特異于至少3種腫瘤標志物的部分,所述腫瘤標志物選自腫瘤標志物PI-1到PI-33,PII-1到PII-64,PIII-1到PIII-70以及PIV-1到PIV-9,優(yōu)選地PIV-4或PIV-5,以及PV-1到PV-11,優(yōu)選地PV-1,PV-2和PV-4到PV-11。

3.根據(jù)權利要求1的組,特征在于組包括特異于選自腫瘤標志物PI-1到PI-33的至少3種腫瘤標志物的部分。

4.根據(jù)權利要求1的組,特征在于組包括特異于選自腫瘤標志物FI-1到FI-147的至少3種腫瘤標志物的部分。

5.根據(jù)權利要求1-4中任何一項的組,特征在于組包括特異于腫瘤標志物SERPINA1的部分。

6.根據(jù)權利要求1-5中任何一項的組,特征在于組包括至少5種,優(yōu)選地至少10種,還優(yōu)選地至少15種,更優(yōu)選地至少20種,尤其優(yōu)選地至少25種,最優(yōu)選地30種特異于腫瘤標志物并選自表1-6的部分。

7.根據(jù)權利要求1-6中任何一項的組,特征在于部分為特異于腫瘤標志物核酸的寡核苷酸。

8.根據(jù)權利要求1-7中任何一項的組,特征在于部分為特異于腫瘤標志物蛋白質的抗體或抗體片段,優(yōu)選地選自Fab,Fab'Fab2,F(ab')2或scFv。

9.根據(jù)權利要求1-8中任何一項的組,特征在于將部分固定在固相支持物上,優(yōu)選地以微陣列的形式。

10.根據(jù)權利要求1-9中任何一項的組,特征在于組包括的至少10%,優(yōu)選地至少20%,更優(yōu)選地至少40%,尤其優(yōu)選地至少60%的組的總分析物結合部分是特異于選自PI-1到PI-33,PII-1到PII-64,PIII-1到PIII-70,FI-1到FI-147,PIV-1到PIV-9,以及PV-1到PV-11或選自PI-1到PI-33,PII-1到PII-64,PIII-1到PIII-70,FI-1到FI-147,PIV-1到PIV-9,PV-1到PV-11中任何一個的組中至少一組或其任何組合的腫瘤標志物的部分。

11.根據(jù)權利要求1-9中任何一項的組,特征在于組包括多至50000個分析物結合部分,優(yōu)選地多至30000個分析物結合部分,更優(yōu)選地多至個15000分析物結合部分,甚至更優(yōu)選地多至7500分析物結合部分。

12.用于在樣品中檢測一種或多種甲狀腺癌癥標志物的方法,包括使用權利要求1-10中任何一項的組并檢測樣品中腫瘤標志物的存在或測量其發(fā)生量。

13.權利要求12的方法,特征在于樣品包括細胞,優(yōu)選地為哺乳類細胞,尤其優(yōu)選地為人細胞。

14.根據(jù)權利要求12或13的方法,特征在于檢測或測量通過RNA-表達分析而進行,優(yōu)選地通過微陣列或定量PCR,或蛋白質分析,優(yōu)選地通過組織微陣列檢測,蛋白質微陣列檢測,mRNA微陣列檢測,ELISA,多重測定法,免疫組化,或DNA分析,比較基因組雜交(CGH)-陣列或單核苷酸多態(tài)性(SNP)-分析。

15.用于在病人中診斷癌癥的方法,包括提供來自病人的樣品,優(yōu)選地是細胞樣品,根據(jù)權利要求12-14中任何一項的方法或通過用根據(jù)權利要求1-11中任何一項的組測量腫瘤標志物信號來檢測一種或多種腫瘤標志物,將腫瘤標志物的所測量的信號值與健康樣品中腫瘤標志物的值進行比較,并且如果(a)超過50%,優(yōu)選地超過60%,更優(yōu)選地超過70%,最優(yōu)選地超過80%的值與健康樣品值相比的差異至少為測量方法的標準差,優(yōu)選地兩倍的標準差,甚至更優(yōu)選地三倍的標準差,和/或(b)超過50%,優(yōu)選地超過60%,更優(yōu)選地超過70%,最優(yōu)選地超過80%的樣品的值與健康樣品的值相比的差異至少為1.5倍,診斷為癌癥。

16.用于鑒定疾病特異性標志物的方法,優(yōu)選地為基因或基因表達模式,所述方法包括:

●提供至少兩種不同表達數(shù)據(jù)組的多種潛在疾病的特異性基因的基因表達數(shù)據(jù),

●確定數(shù)據(jù)組的共同基因,

●將每個基因表達數(shù)據(jù)組進行標準化,優(yōu)選地通過局部加權回歸散點平滑法或分位數(shù)標準化,

●將基因表達數(shù)據(jù)組合并為合并的數(shù)據(jù)組,并且優(yōu)選地將合并的數(shù)據(jù)組進行標準化,并整合合并的數(shù)據(jù)組,

●通過確定其最近縮小重心確定合并的數(shù)據(jù)組的基因,其包括確定將基因分配到疾病的交叉證實的誤差值以及通過減少合并的,優(yōu)選地為標準化的數(shù)據(jù)組的成員的數(shù)量而使誤差值最小化,

其中減少的數(shù)據(jù)組的基因為特異于疾病的標志物。

17.權利要求16的方法,特征在于表達數(shù)據(jù)包括至少兩個不同微陣列數(shù)據(jù)組的數(shù)據(jù),具體而言具有研究特異性偏差。

18.權利要求16或17的方法,特征在于疾病為遺傳障礙,優(yōu)選地為具有基因表達改變的障礙,尤其優(yōu)選地為癌癥。

19.權利要求16-18中任何一項的方法,特征在于所得的基因表達數(shù)據(jù)是原始的,未處理的基因表達數(shù)據(jù)。

20.權利要求16-19中任何一項的方法,特征在于合并的步驟通過逐步合并兩個基因表達數(shù)據(jù)組以及整合合并的數(shù)據(jù)而進行,優(yōu)選地通過DWD。

21.權利要求16-20中任何一項的方法,特征在于每個表達數(shù)據(jù)組包括至少10種,優(yōu)選地至少20種,更優(yōu)選地至少30種,甚至更優(yōu)選地至少40種,最優(yōu)選地至少50種不同基因的數(shù)據(jù)。

22.權利要求16-21中任何一項的方法,特征在于在沒有先前的確定步驟中確定的基因的合并組上重復確定步驟。

23.權利要求16-22中任何一項的方法,特征在于在確定步驟包括通過交叉-證實,確定每個基因對重心的標準化表達值的差異的最大化閾值,且其中將具有低于閾值的標準化表達值的基因從減少的組中去除。

24.用于在病人中診斷癌癥的方法,包括提供來自病人的樣品,優(yōu)選地是細胞樣品,根據(jù)權利要求12-14中任何一項的方法或通過用根據(jù)權利要求1-11中任何一項的組測量腫瘤標志物信號來檢測一種或多種腫瘤標志物,通過權利要求16-23中任何一項的鑒定方法將腫瘤標志物的所測量的信號值與癌癥樣品中腫瘤標志物的值進行比較,并且如果對于至少50%的組的標志物,病人樣品的值的最近縮小重心在對用癌癥樣品鑒定出的腫瘤標志物的最近縮小重心的測量方法的標準差,優(yōu)選地為兩倍的標準差,甚至更優(yōu)選地為三倍的標準差之內,診斷為癌癥。

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