本發(fā)明涉及一種多工作電極葡萄糖傳感器及其制造方法，屬于生物信息檢測領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

糖尿病的主要特點是緩慢持續(xù)上升的血糖濃度，當血糖濃度上升到一定的高度時，高于腎糖閾則可以在尿液中檢測到糖分。糖尿病患者由于血糖濃度異常而導(dǎo)致體內(nèi)代謝紊亂，易引起糖尿病酮癥、心腦血管病變、腎病、眼病、肢端壞疽和感染等嚴重并發(fā)癥。由于目前尚無根治糖尿病的方法，因此，控制血糖濃度是治療糖尿病的主要手段。

目前，市面上所售的血糖儀多為有創(chuàng)的，需要手指扎針取樣，給患者帶來痛苦和不便，同時還無法實現(xiàn)血糖濃度連續(xù)監(jiān)測。因此無創(chuàng)血糖檢測技術(shù)成為該領(lǐng)域的研究熱點。無創(chuàng)血糖檢測方法有很多，諸如近紅外光法，中遠紅外光法，偏振光法，超聲聲光光譜法，反離子電滲透法，組織液超濾提取法等，其中近紅外法由于體內(nèi)水，蛋白質(zhì)，脂肪，血色素等物質(zhì)對測量結(jié)果干擾較大，精度一般不被臨床所接受。美敦力的血糖檢測系統(tǒng)通過微細的針刺破表皮，直接監(jiān)測組織液血糖濃度，準確度較高，但是屬于微創(chuàng)技術(shù)，且耗材極其昂貴。反離子電滲透法通過在表皮施加電場，組織液中的na離子向陰極移動，cl離子向陽極移動，皮膚正常情況下帶負電荷，na離子作為主要載體的離子流，將中性葡萄糖分子攜帶到皮膚表面，實現(xiàn)無創(chuàng)抽取的目的。

然而，基于反離子電滲透法的血糖檢測產(chǎn)品，如glucowatch，存在抽取組織液時輕微刺激皮膚，以及單一工作電極測量血糖濃度范圍窄，針對不同濃度血糖匹配度和準確度差等缺陷。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是：為克服上述問題，提供一種多工作電極葡萄糖傳感器及其制造方法。

本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：

一種多工作電極葡萄糖傳感器，包括襯底，所述襯底的正面印刷有電極陣列，所述電極陣列內(nèi)分布有多組工作電極、參比電極、對電極和組織液吸取電極，所述襯底的背面設(shè)置有通過襯底上的通孔與工作電極、參比電極、對電極和組織液吸取電極電連接的連接導(dǎo)線和引線焊腳；

所述多組工作電極可測得多組數(shù)據(jù)，并與真實值進行對比分析，從而得到最接近真實值的數(shù)據(jù)；

所述參比電極用于校準工作電極的工作電壓；

所述對電極用于與工作電極形成回路；

所述組織液吸取電極用于抽取待檢測液體。

優(yōu)選地，所述電極陣列包括圍成圈的多個組織液吸取電極圈，所述組織液吸取電極圈內(nèi)形成多個工作區(qū)，所述組織液吸取電極圈相鄰一邊開設(shè)有對應(yīng)的缺口，在每個所述工作區(qū)內(nèi)設(shè)置有多組工作電極，所述參比電極和對電極設(shè)置在多組工作電極的中間。

優(yōu)選地，每個所述工作區(qū)內(nèi)設(shè)置有若干組不同面積的工作電極，不同工作電極的面積比例范圍為1-100。

優(yōu)選地，所述襯底背面設(shè)置有連接導(dǎo)線的區(qū)域覆蓋有絕緣層，留出連接導(dǎo)線的引線焊腳位置，在襯底正面的所述工作電極、參比電極、對電極和組織液吸取電極的區(qū)域覆蓋一層凝膠盤。

優(yōu)選地，所述凝膠盤包括聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇(pva)、殼聚糖或瓊脂糖；所述凝膠盤內(nèi)的成分還包括牛血清蛋白(bsa)和/或緩沖液(pbs)和/或葡萄糖氧化酶(god)和/或防腐劑和/或保濕劑和/或促滲劑和/或絡(luò)合劑和/或抗干擾劑。

一種如以上所述多工作電極葡萄糖傳感器的制造方法，包括以下步驟：

s1：提供一襯底，在所述襯底上打出若干通孔；

s2：在所述襯底正面填充通孔，并印刷出若干工作電極、參比電極、對電極和組織液吸取電極，接著進行固化處理；

s3：在所述襯底背面印刷出與所述工作電極、參比電極、對電極和組織液吸取電極之間電連接的連接導(dǎo)線和引線焊腳，接著固化處理，并在背面作絕緣處理。

優(yōu)選地，還包括步驟s4：在所述工作電極、參比電極、對電極和組織液吸取電極的區(qū)域覆蓋一層凝膠盤。

優(yōu)選地，所述步驟s1中，在所述襯底上通過激光或機械加工的方法，形成所述通孔；或采用模具壓制成帶所述通孔的坯體，再熱處理成型。

優(yōu)選地，所述步驟s2中，利用絲網(wǎng)印刷工藝填充通孔，并印刷出若干工作電極、參比電極、對電極和組織液吸取電極，絲網(wǎng)印刷工藝中采用的絲網(wǎng)印刷漿料可以是銀、碳或鉑。

優(yōu)選地，還包括步驟s31：對所述抽取電極和參比電極采用銀/氯化銀進行修飾；對所述工作電極用導(dǎo)電漿料配合電子媒介化合物進行修飾，或在所述工作電極上修飾葡萄糖氧化酶和電子媒介化合物。

優(yōu)選地，所述電子媒介化合物為二茂鐵及其衍生物、釕及其化合物、鐵氰酸鹽、醌類、有機介體或鋨聚合物。

本發(fā)明的有益效果是：與現(xiàn)有的基于反離子電滲透技術(shù)的產(chǎn)品相比，本發(fā)明提供的多工作電極傳感器結(jié)構(gòu)，能夠極大的提高葡萄糖濃度的測試范圍；多工作電極測試對比分析，得到更精確的葡萄糖濃度；背面引線結(jié)構(gòu)大大降低的正面引線的復(fù)雜度，另一方面背面引線焊腳可與硬件電路板直接焊接，可提高設(shè)備的集成度，便于小型化和可穿戴化。

附圖說明

下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進一步說明。

圖1是本發(fā)明一實施例的含通孔的襯底示意圖；

圖2是本發(fā)明所述多工作電極葡萄糖傳感器的正視圖；

圖3是本發(fā)明所述多工作電極葡萄糖傳感器的后視圖；

圖4是本發(fā)明所述葡萄糖傳感器用于血糖檢測裝置的示意圖；

圖5是本發(fā)明一實施例的血糖檢測時抽取電極電壓加載的示意圖；

圖6是本發(fā)明一實施例的葡萄糖傳感器不同工作電極在不同濃度標準葡萄糖溶液中測得葡萄糖濃度的擬合曲線示意圖。

圖中標記為：1-繃帶，2-底部固定裝置，3-硬件電路板，4-多工作電極葡萄糖傳感器，41-襯底，42-通孔，43-組織液吸取電極，44-對電極，45-參比電極，461-工作電極，462-工作電極，463-工作電極，464-工作電極，47-引線壓點，48-連接導(dǎo)線，49-絕緣層，410-引線焊腳，5-凝膠盤。

具體實施方式

現(xiàn)在結(jié)合附圖對本發(fā)明作進一步詳細的說明。這些附圖均為簡化的示意圖，僅以示意方式說明本發(fā)明的基本結(jié)構(gòu)，因此其僅顯示與本發(fā)明有關(guān)的構(gòu)成。

實施例1

一種多工作電極葡萄糖傳感器，如圖2和圖3所示，包括襯底41，所述襯底41在具體應(yīng)用時可以是陶瓷、玻璃、高分子或塑料等材料，所述襯底41的正面印刷有電極陣列，所述電極陣列內(nèi)分布有多組工作電極(461-464)、參比電極45、對電極44和組織液吸取電極43，所述襯底41的背面設(shè)置有通過襯底41上的通孔42與工作電極(461-464)、參比電極45、對電極44、組織液吸取電極43電連接的連接導(dǎo)線48和引線焊腳410；

所述多組工作電極(461-464)可測得多組數(shù)據(jù)，并與真實值進行對比分析，從而得到最接近真實值的數(shù)據(jù)；

所述參比電極45用于校準工作電極(461-464)的工作電壓；

所述對電極44用于與工作電極(461-464)形成回路；

所述組織液吸取電極43用于抽取待檢測液體。

與現(xiàn)有的基于反離子電滲透技術(shù)的產(chǎn)品相比，本發(fā)明提供的多工作電極傳感器結(jié)構(gòu)，能夠極大的提高葡萄糖濃度的測試范圍；多工作電極測試對比分析，得到更精確的葡萄糖濃度；在襯底41的背面設(shè)置連接導(dǎo)線48結(jié)構(gòu)大大降低的正面引線的復(fù)雜度，另一方面背面連接導(dǎo)線48的引線焊腳410可與硬件電路板3直接焊接，可提高設(shè)備的集成度，便于小型化和可穿戴化。

實施例2

在實施例1所述多工作電極葡萄糖傳感器的基礎(chǔ)上，在本實施例中，所述電極陣列包括圍成方形圈的多個組織液吸取電極43圈，但所述組織液吸取電極43圈還可根據(jù)需要設(shè)置成圓形圈、邊形圈或其他不規(guī)則形狀的圈，所述組織液吸取電極43圈內(nèi)形成多個工作區(qū)，所述組織液吸取電極43圈相鄰一邊開設(shè)有對應(yīng)的缺口，在每個所述工作區(qū)內(nèi)設(shè)置有多組工作電極(461-464)，所述參比電極45和對電極44設(shè)置在多組工作電極(461-464)的中間。

每個所述工作區(qū)內(nèi)設(shè)置有若干組不同面積的工作電極(461-464)，不同工作電極(461-464)的面積比例范圍為1-100。在優(yōu)選的實施方式中，每個所述工作區(qū)內(nèi)設(shè)置有4組工作電極(461-464)，工作電極462、工作電極463、工作電極464和工作電極461的面積比例為1:2:3:4，所述4組工作電極分成兩對設(shè)置在參比電極45和對電極44的上下兩側(cè)，上下兩側(cè)的兩對工作電極面積為5:5，且為了保證對稱性，最大面積和最小面積的工作電極461和工作電極462設(shè)計在上邊，第二和第三大小面積的工作電極463和工作電極464設(shè)計在下邊。

在優(yōu)選的實施方式中，所述連接導(dǎo)線48從通孔42處引出并在一邊形成規(guī)則的焊腳排列，所述襯底41背面設(shè)置有連接導(dǎo)線48的區(qū)域覆蓋有絕緣層49，僅留出引線焊腳410位置。在襯底41正面的所述工作電極(461-464)、參比電極45、對電極44和組織液吸取電極43的區(qū)域覆蓋一層凝膠盤5。在優(yōu)選的實施方式中，所述凝膠盤5主要包括聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇(pva)、殼聚糖或瓊脂糖或其他生物相容的水凝膠材料；所述凝膠盤5內(nèi)的成分還可包括以下輔助材料：牛血清蛋白(bsa)和/或緩沖液(pbs)和/或葡萄糖氧化酶(god)和/或防腐劑和/或保濕劑和/或促滲劑和/或絡(luò)合劑和/或抗干擾劑。所述防腐劑用于保持凝膠盤5中酶不變質(zhì)，所述保濕劑用于保持凝膠盤5濕潤，所述促滲劑用于促進葡萄糖從皮下滲透到皮膚表面。

實施例3

本發(fā)明以上所述多工作電極葡萄糖傳感器的制造方法，如圖1所示，包括步驟s1：在所述襯底41上形成若干通孔42圖案，所述襯底41在具體應(yīng)用時可以是陶瓷、玻璃、高分子或塑料等材料；形成所述通孔42的方法可以是機械打孔或激光打孔，或通過設(shè)計模具，直接模壓形成帶通孔42的坯體，并經(jīng)過處理形成所需基板，通孔42的位置根據(jù)需要進行設(shè)置，不進行具體限定。

如圖2所示，步驟s2：首先在正面通過絲網(wǎng)印刷工藝填充導(dǎo)電漿料，形成組織液吸取電極43，工作電極(461-464)，參比電極45和對電極44，并填充通孔42正背面形成互連結(jié)構(gòu)，再在工作電極(461-464)上修飾pt或?qū)щ娞嫉?。所述?dǎo)電漿料可以是ag、ag/agcl、pt或c等材料，本發(fā)明實施例中選用ag/agcl，若采用其他導(dǎo)電材料，需在參比電極45上修飾ag/agcl。

如圖3所示，步驟s3：在所述襯底41背面通過絲網(wǎng)印刷工藝印刷導(dǎo)線，并固化處理，所述導(dǎo)線材料可以是ag、ag/agcl、pt或c等材料，本發(fā)明實施例中選用ag/agcl作為導(dǎo)線材料；背面印刷ag/agcl可進一步填充通孔42，確保互連結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。在優(yōu)選的實施方式中，在背面涂刷一層絕緣層49，僅留出引線焊腳410部分，便于后續(xù)與硬件電路板3連接，且不引起短路。所述絕緣層49可以是硅膠、絕緣膠帶或樹脂等。需要指出的是，正面和背面的圖案化不分先后，即步驟s2和s3之間不分先后，也可以先執(zhí)行步驟s3，再執(zhí)行步驟s2，本發(fā)明實施例是先做正面圖案化，再做背面圖案化。

在優(yōu)選的實施方式中，在所述步驟s3中，所述襯底41背面的連接導(dǎo)線48的末端形成引線焊腳410，該引線焊腳410可硬件電路板3直接焊接，連接導(dǎo)線48還在通孔42出成型有引線壓點47，使連接更加穩(wěn)固。

在優(yōu)選的實施方式中，還包括步驟s4：在所述工作電極(461-464)、參比電極45、對電極44和組織液吸取電極43的區(qū)域覆蓋一層凝膠盤5。

在優(yōu)選的實施方式中，還包括步驟s31：對所述抽取電極和參比電極45采用銀/氯化銀進行修飾；對所述工作電極(461-464)用導(dǎo)電漿料配合電子媒介化合物進行修飾，或在所述工作電極(461-464)上修飾葡萄糖氧化酶和電子媒介化合物；所述電子媒介化合物為普魯士藍或鋨聚合物。

實施例4

在以上實施例的基礎(chǔ)上，提供一個本發(fā)明多工作電極葡萄糖傳感器的具體應(yīng)用實例，如圖4所示，硬件電路板3固定在底部固定裝置2上，底部固定裝置2兩邊用粘性繃帶1或腕扣繃帶1連接，方便使用時貼在手臂，手腕以及腳踝等地方。將本發(fā)明多工作電極葡萄糖傳感器4，通過背面連接導(dǎo)線48的引線焊腳410與硬件電路板3連接，并固定在硬件電路板3上，完成整個血糖檢測裝置的設(shè)計。使用時將凝膠盤5置于多工作電極葡萄糖傳感器4上，并貼在手臂，手腕以及腳踝等地方進行血糖檢測。

如圖5所示，檢測時，首先連通電源，并加載一定時間的正電壓，進行組織液抽取。停止抽取后，在右側(cè)工作電極加載電壓進行葡萄糖濃度檢測，得到一組組織液葡萄糖濃度數(shù)據(jù)。接著加載一定時間的正電壓，進行組織液抽取。停止抽取后，在左側(cè)工作電極加載電壓進行葡萄糖濃度檢測，得到另一組組織液葡萄糖濃度數(shù)據(jù)，并以此類推反復(fù)若干次。所述抽取電壓可以是0～2v，所述單次抽取時間一般為0～5min，所述單次檢測時間一般為0～10min，所述反復(fù)循環(huán)次數(shù)一般為1～5次。

為提高血糖監(jiān)測設(shè)備的準確性，設(shè)備需要進行神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)，獲取在不同濃度的標準葡萄糖溶液中，不同工作電極所測數(shù)據(jù)與真實值準確性關(guān)系，以及人體血糖與組織液血糖濃度的關(guān)系。

針對第一個學(xué)習(xí)點，一般通過配制從低到高不同濃度的標準葡萄糖溶液m1，m2，m3…mn，依次用工作電極461、工作電極462、工作電極463和工作電極464進行檢測，所得數(shù)據(jù)與真實值進行對比分析，從而得到最接近真實值的數(shù)據(jù)。如圖6所示，工作電極461、工作電極462、工作電極463和工作電極464分別簡稱電極a，b，c，d測試不同濃度的標準葡萄糖溶液，得到葡萄糖濃度數(shù)據(jù)的擬合曲線，接著與標準濃度曲線s進行對比，我們發(fā)現(xiàn)葡萄糖濃度0～amm時，電極a測試的濃度最接近真實值，葡萄糖濃度a～bmm時，電極b測試的濃度最接近真實值，葡萄糖濃度b～cmm時，電極c測試的濃度最接近真實值，葡萄糖濃度c～dmm時，電極d測試的濃度最接近真實值。一般來說，面積較大的電極測試低濃度葡萄糖溶液更準確，面積較小的電極測試高濃度的葡萄糖溶液更準確。當任一電極為最優(yōu)時，確定其他三個電極所測試的濃度與最優(yōu)電極所測試的濃度數(shù)值關(guān)系及數(shù)值區(qū)間。根據(jù)上述學(xué)習(xí)過程，在測試某一隨機濃度的葡萄糖溶液時，可以確定最優(yōu)測試電極以及最優(yōu)測試數(shù)據(jù)。

針對第二個學(xué)習(xí)點，一般通過設(shè)備測試出的組織液葡萄糖濃度與真實血糖濃度的數(shù)據(jù)對比，得到兩者的比例或趨勢關(guān)系，最終將組織液葡萄糖濃度轉(zhuǎn)化為血糖濃度。一般反離子電滲透技術(shù)均有此類系數(shù)確定過程。

以上述依據(jù)本發(fā)明的理想實施例為啟示，通過上述的說明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完全可以在不偏離本項發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進行多樣的變更以及修改。本項發(fā)明的技術(shù)性范圍并不局限于說明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來確定其技術(shù)性范圍。