本發(fā)明涉及化學(xué)分析，尤其涉及一種乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法。

背景技術(shù)：

1、乙酰乙酸異丙酯(isopropyl?acetoacetate，以下簡稱iaa)，為無色透明液體，是一種重要的有機(jī)化工原料，廣泛應(yīng)用于合成藥物、香料、染料和農(nóng)藥等領(lǐng)域，主要用于地平類藥物的合成。

2、目前，工業(yè)上一般采用雙乙烯酮法制備乙酰乙酸異丙酯，即雙乙烯酮與異丙醇在酸催化下，回流反應(yīng)制備乙酰乙酸異丙酯，合成工藝路線如下。該路線合成的乙酰乙酸異丙酯中不可避免的會(huì)含有多種雜質(zhì)，如乙酸異丙酯、雙乙烯酮、乙酸酐、乙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸乙酯等有關(guān)物質(zhì)。乙酰乙酸異丙酯作為地平類藥物的起始物料，其質(zhì)量直接影響下游產(chǎn)品的純度。因此，上述多種雜質(zhì)的存在會(huì)直接影響影響后續(xù)反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)品純度低，且增加地平類藥物產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，研發(fā)一種乙酰乙酸異丙酯中有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，以充分檢測乙酰乙酸異丙酯中的雜質(zhì)情況，對有效控制地平類藥物產(chǎn)品的純度和質(zhì)量安全具有十分重要的意義。

3、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)中缺乏有效的檢測乙酰乙酸異丙酯中有關(guān)物質(zhì)的技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法。

2、為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：

3、一種乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，所述檢測方法為氣相色譜法，包括如下步驟：

4、(1)供試品溶液和混合對照品溶液的配制：

5、混合對照品溶液的配制：取乙酸異丙酯、雙乙烯酮、乙酸酐、乙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸乙酯對照品，用溶劑配制成混合對照品溶液；

6、供試品溶液配制：取乙酰乙酸異丙酯樣品，用溶劑配制成供試品溶液；

7、(2)取混合對照品溶液和供試品溶液，按照下述氣相色譜條件進(jìn)行檢測：

8、檢測器：氫火焰離子化檢測器；

9、色譜柱：astec?chiraldex?b-dm，0.25mm×30m×0.12μm；

10、柱溫：38℃-42℃維持4min-6min，然后以4℃/min-6℃/min的速率升溫至175℃-185℃，維持1min-3min；

11、進(jìn)樣口溫度：115℃-125℃；

12、檢測器溫度：245℃-255℃；

13、分流比：5-15:1。

14、本發(fā)明中所述乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)指的是乙酸異丙酯、雙乙烯酮、乙酸酐、乙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸乙酯。

15、相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供的乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，采用氣相色譜法，以astec?chiraldex?b-dm(0.25mm×30m×0.12μm)作為檢測色譜柱，配合特定的程序升溫方式以及特定的進(jìn)樣口溫度、檢測器溫度和分流比等氣相色譜條件，實(shí)現(xiàn)了乙酰乙酸異丙酯中多種已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)的同時(shí)定量檢測，更有利于真實(shí)反映乙酰乙酸異丙酯的質(zhì)量，可作為乙酰乙酸異丙酯合成工藝中多種雜質(zhì)的定性、定量檢測手段，為生產(chǎn)工藝的改善和產(chǎn)品品質(zhì)的測定提供了技術(shù)基礎(chǔ)。

16、且本發(fā)明提供的乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證表明方法的專屬性高，準(zhǔn)確度、靈敏度、重復(fù)性和穩(wěn)定性好，且操作簡便，可通過一次檢測實(shí)現(xiàn)對乙酰乙酸異丙酯中多種雜質(zhì)的定性、定量分析，彌補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)無法對乙酰乙酸異丙酯質(zhì)量進(jìn)行有效檢測的空白，有利于實(shí)現(xiàn)對地平類藥物產(chǎn)品(如心血管藥尼莫地平)的質(zhì)量控制，進(jìn)而有利于降低地平類藥物的用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。

17、優(yōu)選的，所述柱溫為：40℃維持5min，然后以5℃/min的速率升溫至180℃，維持2min。

18、優(yōu)選的程序升溫方式配合特定的色譜柱，可使乙酰乙酸異丙酯與多種雜質(zhì)的峰形良好，且有利于提高乙酰乙酸異丙酯和各雜質(zhì)間的分離度，從而實(shí)現(xiàn)對乙酰乙酸異丙酯中多種雜質(zhì)的準(zhǔn)確定量分析。

19、優(yōu)選的，進(jìn)樣口溫度120℃。

20、優(yōu)選的柱溫和進(jìn)樣口溫度配合，有利于確保樣品的有效分離，以及保證主成分和多種雜質(zhì)的峰形，提高檢測的準(zhǔn)確度和靈敏度。

21、優(yōu)選的，檢測器溫度250℃。

22、優(yōu)選的檢測器的溫度，可以保證基線的穩(wěn)定性，降低基線噪聲，從而提高檢測結(jié)果的準(zhǔn)確度和靈敏度。

23、優(yōu)選的，分流比為10:1。

24、優(yōu)選的，載氣為氮?dú)?，流速?.8ml/min-1.2ml/min。

25、更優(yōu)選的，載氣流速為1.0ml/min。

26、優(yōu)選的，進(jìn)樣體積為1.0μl。

27、優(yōu)選的，所述溶劑為乙腈。

28、優(yōu)選的，所述混合對照品溶液中乙酸異丙酯的濃度為125μg/ml，雙乙烯酮的濃度為125μg/ml、乙酸酐的濃度為125μg/ml，乙酰乙酸甲酯的濃度為125μg/ml，乙酰乙酸乙酯的濃度為25μg/ml。

29、優(yōu)選的，供試品溶液的濃度為25mg/ml。

30、優(yōu)選的氣相色譜條件，有利于實(shí)現(xiàn)乙酰乙酸異丙酯中的已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)充分檢出，實(shí)現(xiàn)對乙酰乙酸異丙酯中多種雜質(zhì)的定量檢測。

31、本發(fā)明提供的氣相色譜檢測方法，可實(shí)現(xiàn)對乙酰乙酸異丙酯中多種雜質(zhì)的有效檢測，且經(jīng)方法學(xué)研究及驗(yàn)證，證明本發(fā)明的方法靈敏度、準(zhǔn)確度、重現(xiàn)性較好，彌補(bǔ)了現(xiàn)有技術(shù)無法對乙酰乙酸異丙酯質(zhì)量進(jìn)行有效檢測的空白，還有利于實(shí)現(xiàn)對乙酰乙酸異丙酯合成工藝的監(jiān)控，進(jìn)而有利于提高地平類藥物的質(zhì)量，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的實(shí)用價(jià)值。

技術(shù)特征：

1.一種乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，其特征在于，所述檢測方法為氣相色譜法，包括如下步驟：

2.如權(quán)利要求1所述的乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，其特征在于，所述柱溫為：40℃維持5min，然后以5℃/min的速率升溫至180℃，維持2min。

3.如權(quán)利要求1所述的乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，其特征在于，進(jìn)樣口溫度120℃。

4.如權(quán)利要求1所述的乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，其特征在于，檢測器溫度250℃。

5.如權(quán)利要求1所述的乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，其特征在于，分流比為10:1。

6.如權(quán)利要求1所述的乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，其特征在于，載氣為氮?dú)?，流速?.8ml/min-1.2ml/min。

7.如權(quán)利要求6所述的乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，其特征在于，載氣流速為1.0ml/min。

8.如權(quán)利要求1所述的乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，其特征在于，進(jìn)樣體積為1.0μl。

9.如權(quán)利要求1所述的乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，其特征在于，所述混合對照品溶液中乙酸異丙酯的濃度為125μg/ml，雙乙烯酮的濃度為125μg/ml、乙酸酐的濃度為125μg/ml，乙酰乙酸甲酯的濃度為125μg/ml，乙酰乙酸乙酯的濃度為25μg/ml。

10.如權(quán)利要求1所述的乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法，其特征在于，所述供試品溶液的濃度為25mg/ml。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及化學(xué)分析技術(shù)領(lǐng)域，具體公開一種乙酰乙酸異丙酯有關(guān)物質(zhì)的檢測方法。本發(fā)明采用以Astec?CHIRALDEX?B?DM(0.25mm×30m×0.12μm)作為檢測色譜柱，并設(shè)置柱溫38℃?42℃維持4min?6min，然后以4℃/min?6℃/min的速率升溫至175℃?185℃，維持1min?3min，進(jìn)樣口溫度為115?125℃，檢測器溫度為245?255℃，分流比5?10:1，實(shí)現(xiàn)了對乙酰乙酸異丙酯中多種雜質(zhì)的同時(shí)定量檢測，更有利于真實(shí)反映乙酰乙酸異丙酯的質(zhì)量，有利于實(shí)現(xiàn)對乙酰乙酸異丙酯合成工藝的監(jiān)控，進(jìn)而有利于提高地平類藥物的質(zhì)量，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的實(shí)用價(jià)值。

技術(shù)研發(fā)人員：宗瑩瑩,畢賀,王亞靜,陳碧楚,郝瑋,徐林,馮夢爽,王子穎
受保護(hù)的技術(shù)使用者：石家莊四藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2