本發(fā)明涉及疾病預(yù)測，尤其涉及dr5于制備肝衰竭風(fēng)險預(yù)后的檢測系統(tǒng)中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、肝細(xì)胞癌(hcc)是一種常見的惡性腫瘤，是全球主要的癌癥致死原因之一。根據(jù)2023年國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，2022年新確診的肝癌病例數(shù)高達(dá)36.8萬例，占全球新發(fā)肝癌病例的42.4％；同年肝癌死亡人數(shù)達(dá)到31.7萬例，占全球肝癌死亡總數(shù)的41.7％。不少肝癌患者因腫瘤的不可切除性而無法通過手術(shù)達(dá)到根治目的。不可切除的肝細(xì)胞癌在醫(yī)學(xué)上分為兩個主要類別：外科學(xué)上的不可切除和腫瘤學(xué)上的不可切除。這兩種情況都涉及到不同的醫(yī)學(xué)考量和治療策略?！巴饪茖W(xué)上的不可切除”指由于解剖學(xué)或生理學(xué)的限制而使得腫瘤無法安全切除的情況，包括殘肝體積不足(當(dāng)預(yù)計切除腫瘤后剩余的肝臟體積不足以維持必要的肝功能時)、腫瘤位置(腫瘤可能位于肝臟的關(guān)鍵區(qū)域，如緊鄰重要的血管結(jié)構(gòu)或膽管，使得手術(shù)風(fēng)險極高)、多支重要血管受累(腫瘤可能侵犯了多支重要的肝臟流入道，如肝動脈、門靜脈，或流出道，如肝靜脈、下腔靜脈，這些血管的損傷可能對肝臟功能造成不可逆的影響)等情況。這些情況下，手術(shù)切除可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至可能無法完成手術(shù)。因此，醫(yī)生可能會尋求其他治療方法，如局部消融、介入治療、放療或系統(tǒng)性治療?！澳[瘤學(xué)上不可切除”指即使技術(shù)上能夠切除腫瘤，但由于腫瘤的生物學(xué)特性或分布情況，手術(shù)切除可能不會為患者帶來生存上的優(yōu)勢，包括多發(fā)性腫瘤(多個病灶的ⅱb期hcc，手術(shù)可能無法完全清除所有腫瘤，而且手術(shù)風(fēng)險和患者恢復(fù)期間的并發(fā)癥風(fēng)險較高)、血管癌栓(合并下腔靜脈主干或門靜脈主干癌栓的ⅲa期hcc，這些癌栓可能預(yù)示著腫瘤的侵襲性和高復(fù)發(fā)風(fēng)險)、肝外轉(zhuǎn)移(某些ⅲb期hcc可能已經(jīng)出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，如肺轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移)等情況。在腫瘤學(xué)上不可切除的情況下，醫(yī)生可能會推薦非手術(shù)治療，如全身化療、靶向治療、免疫治療或它們的聯(lián)合治療，以期達(dá)到控制疾病進(jìn)展、緩解癥狀和提高生活質(zhì)量的目的。

2、目前的醫(yī)學(xué)進(jìn)展豐富了非手術(shù)治療肝細(xì)胞癌的方法，提高了hcc的帶瘤生存率。某些方案通過“降期”治療，可成功地將原本不可切除的腫瘤轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除的狀態(tài)。然而，不可切除hcc患者的預(yù)后差異很大。這種差異性主要受到幾個關(guān)鍵因素的影響，首先，肝功能的儲備能力是決定患者預(yù)后的重要因素，其影響著肝臟對疾病和治療的響應(yīng)；其次，肝臟的炎癥環(huán)境也對患者的預(yù)后產(chǎn)生影響，慢性炎癥可能導(dǎo)致肝臟損傷的進(jìn)一步加劇。此外，肝細(xì)胞的凋亡傾向，即肝臟細(xì)胞自我毀滅的能力，也是影響患者預(yù)后的一個因素。這些因素相互作用可能最終導(dǎo)致慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic?liver?failure，aclf)的嚴(yán)重臨床情況。

3、aclf是一種在慢性肝病基礎(chǔ)上，由多種因素觸發(fā)的臨床綜合征。這種病狀以急性黃疸的加劇和凝血功能障礙為特征，可合并包括肝性腦病、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭?；颊叩呐R床癥狀急性出現(xiàn)，黃疸迅速加深，血清總膽紅素水平顯著升高，至少達(dá)到正常值上限的10倍，或者每天的增加量不少于17.1μmol/l。此外，患者還表現(xiàn)出出血傾向，這可以通過凝血酶原活動度(pta)低于40％或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(inr)高于或等于1.5來評估。除了肝臟問題，患者至少在一個肝外器官系統(tǒng)(如神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)或腎臟)中出現(xiàn)功能衰竭。這些癥狀表明患者的病情嚴(yán)重，且具有較高的短期死亡風(fēng)險。目前，對于晚期及進(jìn)展較快的aclf還沒有確切有效的治療方法，但若能盡早識別潛在的aclf風(fēng)險，則可以通過積極的保肝治療幫助部分患者改善預(yù)后。同時，研究表明，對于存在潛在肝衰竭風(fēng)險的、不可切除的肝癌患者，若采取積極的抗腫瘤治療措施，如靶向治療、免疫治療或介入性微創(chuàng)手術(shù)等，可能會進(jìn)一步加劇肝臟損傷，反而對患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。雖然對于嚴(yán)重的普通aclf患者，肝移植可能有效，但由于hcc的病理特性，特別是發(fā)生在hcc基礎(chǔ)上的aclf，患者接受肝移植的條件受到限制，這增加了治療的復(fù)雜性，因此對肝癌患者中aclf發(fā)生風(fēng)險的評估策略極為重要。

4、hcc的治療效果在很大程度上受肝功能儲備的影響。肝實質(zhì)損傷或肝功能儲備下降時，一系列血清學(xué)指標(biāo)會反映出這種變化：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ast)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alt)、堿性磷酸酶(alp)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(ggt)、乳酸脫氫酶(ldh)和總膽紅素(tbil)的水平升高，而白蛋白(alb)的水平則降低，同時凝血時間會延長。這些關(guān)鍵指標(biāo)不僅揭示了肝臟的健康狀況，還被用于構(gòu)建多個評分系統(tǒng)，以評估患者的預(yù)后。child-pugh評分、終末期肝病模型(meld)評分以及慢性肝衰竭(clif)評分等工具，通過綜合這些生化指標(biāo)，為臨床醫(yī)生提供了評估aclf患者肝功能和預(yù)測疾病進(jìn)展的重要依據(jù)。而炎癥相關(guān)指標(biāo)如nlr、其他結(jié)合炎癥和肝功能的血液生物標(biāo)志物，包括新格拉斯哥預(yù)后評分(neo-gps)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-淋巴細(xì)胞比值指數(shù)(alri)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶-淋巴細(xì)胞比值(glr)、crp-白蛋白比值(car)也被報道為hcc的獨立預(yù)后預(yù)測因子。此外，巴塞羅那評分及分期系統(tǒng)(barcelona?clinic?liver?cancer，bclc)是一種肝癌臨床分期系統(tǒng)，包含有肝功能相關(guān)指標(biāo)，可通過評估肝功和肝癌的狀態(tài)，指導(dǎo)臨床治療并協(xié)助預(yù)測患者預(yù)后。公布號為cn116555416a的專利文獻(xiàn)公開了評估肝臟手術(shù)后肝衰竭風(fēng)險或再生狀況的預(yù)測模型及其應(yīng)用，其首次揭示包含vegfa(血管內(nèi)皮生長因子a)和pedf(人色素上皮衍生因子)的標(biāo)志物組合于肝臟手術(shù)后肝功能衰竭風(fēng)險預(yù)后或肝臟再生狀態(tài)預(yù)后中的應(yīng)用。腫瘤壞死因子受體超家族(tumor?necrosis?factor?receptor?superfamily，tnfrsf)在細(xì)胞凋亡和炎癥等過程中發(fā)揮重要作用，同時也參與細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化。死亡受體5(dr5，又名trail-r2、tnfrsf10b)高表達(dá)于大部分肝癌組織，而在正常組織及細(xì)胞中表達(dá)較低。目前dr5與肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭的相關(guān)性研究尚屬空白。

5、證據(jù)顯示，不可切除的肝癌患者一旦發(fā)生慢加急性肝衰竭，其90天死亡率可達(dá)82.14％。目前所提供的評估肝功和肝癌狀態(tài)的工具在準(zhǔn)確評估患者近期發(fā)生aclf的風(fēng)險，尤其是hcc基礎(chǔ)上的aclf風(fēng)險方面并沒有相關(guān)報道。同時，目前也沒有經(jīng)過驗證的生物標(biāo)志物來識別hcc患者是否具有明確的肝衰竭傾向。

6、此外，一方面由于對本領(lǐng)域技術(shù)人員的理解存在差異；另一方面由于申請人做出本發(fā)明時研究了大量文獻(xiàn)和專利，但篇幅所限并未詳細(xì)羅列所有的細(xì)節(jié)與內(nèi)容，然而這絕非本發(fā)明不具備這些現(xiàn)有技術(shù)的特征，相反本發(fā)明已經(jīng)具備現(xiàn)有技術(shù)的所有特征，而且申請人保留在背景技術(shù)中增加相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)之權(quán)利。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、aclf是一種臨床情況復(fù)雜的病狀，其發(fā)病機(jī)制牽涉到多系統(tǒng)和多因素的交互作用，這些因素包括遺傳背景、免疫狀態(tài)、代謝異常、感染、藥物或毒素暴露等。由于這些復(fù)雜的相互作用，單憑一個因素或一個生物標(biāo)志物很難全面預(yù)測aclf的發(fā)病和預(yù)后。診斷hbv-aclf時，通常依賴于丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alt)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ast)、總膽紅素(tbil)水平的顯著升高，以及凝血酶原時間(pt)的延長等肝損傷指標(biāo)。但在chb急性加重至aclf的早期，這些指標(biāo)可能不出現(xiàn)明顯變化，因而使得早期診斷變得復(fù)雜。部分患者甚至在沒有肝硬化的情況下也可能迅速進(jìn)展為肝衰竭，這種肝硬化前期的肝衰竭現(xiàn)象難以被及時檢測。因此，單純依賴傳統(tǒng)的生化和凝血指標(biāo)，aclf的早期準(zhǔn)確診斷面臨困難。

2、目前有一些用于評估肝病嚴(yán)重程度的評分系統(tǒng)，如child-pugh、meld、nlr、clif、clif-c?aclfs、bclc評分等。child-pugh評分根據(jù)患者的總分將肝臟儲備功能分為三級，以對應(yīng)不同嚴(yán)重程度的肝臟損害，但該評分工具不能體現(xiàn)肝癌患者關(guān)于腫瘤本身進(jìn)展帶來的肝衰竭風(fēng)險。meld評分可用于預(yù)測非肝移植aclf患者的病死率，還可用于預(yù)測等待肝源及肝移植后患者的病死率。但是該評分系統(tǒng)也難以體現(xiàn)肝癌本身進(jìn)展帶來的肝衰竭風(fēng)險。nlr是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的炎癥指標(biāo)，是hbv-aclf患者短期預(yù)后的相對簡單、快捷的預(yù)測指標(biāo)，但其對肝臟儲備功能整體的把握存在一定的局限性，且在預(yù)測肝癌發(fā)展過程中發(fā)生肝衰竭風(fēng)險的預(yù)測價值還需要進(jìn)一步證實。clif-caclfs評分在短期病死率的預(yù)測方面較為準(zhǔn)確，但是該評分系統(tǒng)沒有與肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭風(fēng)險預(yù)測相關(guān)的研究。bclc分期對肝癌具有較強的分類和預(yù)測預(yù)后的能力，但缺少預(yù)測肝衰竭風(fēng)險的判斷及指導(dǎo)意義。在肝衰竭風(fēng)險預(yù)測方面，目前公開有vegfa、pedf、scd163等標(biāo)志物，但其主要針對的是肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭的預(yù)測，對不可切除hcc基礎(chǔ)上的肝衰竭而言，這些指標(biāo)的預(yù)后價值的研究有限。

3、肝衰竭患者肝組織中的大量肝細(xì)胞死亡是導(dǎo)致肝衰竭的直接原因。在aclf的情況中，肝組織通常會受到大量炎癥細(xì)胞的侵襲，而炎癥和細(xì)胞壞死的程度及其類型，對判斷病情的進(jìn)展和預(yù)后至關(guān)重要。尤其地，hcc-aclf患者中的內(nèi)環(huán)境更加復(fù)雜，腫瘤的快速生長會引起腫瘤內(nèi)部的肝細(xì)胞大量壞死，釋放大量內(nèi)源性細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，誘發(fā)或加重肝衰竭。因此，為了更準(zhǔn)確地評估肝癌患者aclf的風(fēng)險，有必要引入新的生物標(biāo)志物指標(biāo)。

4、針對現(xiàn)有技術(shù)之不足，本發(fā)明第一方面提供dr5于制備肝衰竭風(fēng)險預(yù)后的檢測系統(tǒng)中的應(yīng)用。檢測系統(tǒng)優(yōu)選為檢測試劑、試劑盒或檢測裝置。優(yōu)選地，檢測系統(tǒng)用于檢測dr5的表達(dá)水平或存在量。特別優(yōu)選地，檢測系統(tǒng)用于檢測可溶性dr5(sdr5)的表達(dá)水平或存在量。

5、本發(fā)明第二方面提供dr5于制備肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭風(fēng)險預(yù)后的檢測系統(tǒng)中的應(yīng)用。肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭優(yōu)選為肝細(xì)胞癌基礎(chǔ)上發(fā)生慢加急性肝衰竭(hcc-aclf)。肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭優(yōu)選為不可切除肝細(xì)胞癌基礎(chǔ)上發(fā)生慢加急性肝衰竭。檢測系統(tǒng)優(yōu)選為檢測試劑、試劑盒或檢測裝置。優(yōu)選地，檢測系統(tǒng)用于檢測dr5的表達(dá)水平或存在量。特別優(yōu)選地，檢測系統(tǒng)用于檢測血清中可溶性dr5(sdr5)的表達(dá)水平或存在量。

6、根據(jù)一種優(yōu)選實施方式，根據(jù)dr5的表達(dá)水平或存在量，進(jìn)行選自下組的應(yīng)用：

7、預(yù)測或評估肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭的發(fā)生風(fēng)險；和/或

8、預(yù)測或評估肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭的嚴(yán)重程度。

9、根據(jù)一種優(yōu)選實施方式，根據(jù)dr5的表達(dá)水平或存在量：

10、若dr5的表達(dá)水平或存在量大于177.78pg/ml，則表明患者具有90天內(nèi)發(fā)生aclf的風(fēng)險。

11、本發(fā)明第三方面提供一種用于評估肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭風(fēng)險的試劑盒，該試劑盒包括檢測dr5的表達(dá)水平或存在量的檢測試劑，以及使用說明書。該檢測試劑能夠為免疫檢測試劑、測序試劑或pcr檢測試劑。

12、本發(fā)明第四方面提供一種使用本發(fā)明第三方面提供的試劑盒檢測dr5的表達(dá)水平或存在量的方法，包括以下步驟：

13、提供待檢測樣本；

14、使待檢測樣本與試劑盒中的檢測試劑反應(yīng)；

15、加入標(biāo)記物并允許其與檢測試劑結(jié)合；

16、通過檢測標(biāo)記物的信號來定量或定性dr5的表達(dá)水平或存在量。

17、本發(fā)明第五方面提供一種用于評估肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭風(fēng)險的檢測裝置，該檢測裝置包括本發(fā)明第三方面提供的試劑盒、測序儀器、芯片、探針組、引物探針組或電泳裝置。

18、本發(fā)明第六方面提供dr5、tbil和inr標(biāo)志物組合于評估肝衰竭風(fēng)險中的應(yīng)用。肝衰竭風(fēng)險優(yōu)選為肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭風(fēng)險。

19、根據(jù)一種優(yōu)選實施方式，根據(jù)如下風(fēng)險評分公式進(jìn)行肝衰竭風(fēng)險分析或評分：

20、0.04*dr5+0.012*tbil+3.006*inr。

21、在醫(yī)學(xué)上，tbil的水平是評估肝臟健康的重要指標(biāo)之一。inr(internationalnormalized?ratio，國際標(biāo)準(zhǔn)化比率)是用于評估血液凝固能力的醫(yī)學(xué)指標(biāo)，inr是通過凝血酶原時間(prothrombin?time，pt)來計算得出的標(biāo)準(zhǔn)化比值。

22、本發(fā)明第七方面提供一種用于評估肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭風(fēng)險的試劑盒或檢測裝置，其中包括檢測dr5和tbil的存在量的檢測試劑。

23、本發(fā)明第八方面提供一種用于評估肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭風(fēng)險的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括檢測單元和數(shù)據(jù)分析單元，

24、其中，檢測單元包括：檢測dr5和/或tbil的存在量的檢測試劑，或含有該檢測試劑的試劑盒或檢測裝置；

25、其中，該數(shù)據(jù)分析單元包括：用于對檢測單元的檢測結(jié)果進(jìn)行分析處理的處理單元。

26、根據(jù)一種優(yōu)選實施方式，處理單元利用如下風(fēng)險評分公式進(jìn)行肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭的風(fēng)險分析或評分：

27、0.04*dr5+0.012*tbil+3.006*inr。

28、技術(shù)效果：雖然已有研究表明dr5在肝癌細(xì)胞系中表達(dá)，且不同細(xì)胞表面dr5的表達(dá)水平具有差異，如人肝細(xì)胞癌hepg2細(xì)胞為40％，人正常肝細(xì)胞hl-7702為20.3％。但并沒有涉及肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭背景下的dr5表達(dá)情況。在早期肝癌患者中，sdr5水平適度升高可能表明腫瘤負(fù)荷較低，免疫系統(tǒng)仍能夠有效清除腫瘤細(xì)胞，此時sdr5可能通過調(diào)控trail信號減輕肝臟負(fù)擔(dān)，從而降低肝衰竭風(fēng)險。研究發(fā)現(xiàn)，在hcc患者的肝組織中，dr5的表達(dá)通常較低。這種低表達(dá)可能與肝細(xì)胞癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。同時，對于腫瘤晚期(如ⅲ/ⅳ期腫瘤)而言，dr5的表達(dá)顯著低于腫瘤早期(如ⅰ/ⅱ期)，dr5的下調(diào)可能使得肝細(xì)胞對凋亡信號的響應(yīng)減弱，表明肝癌細(xì)胞可能通過降低dr5的表達(dá)來逃避或耐受trail誘導(dǎo)的凋亡，從而促進(jìn)肝細(xì)胞的存活和腫瘤的進(jìn)展。盡管已有研究表明，sdr5-fc蛋白在治療trail驅(qū)動的肝炎和肝衰竭疾病中安全有效，但將dr5應(yīng)用于肝衰竭風(fēng)險預(yù)后評估中的用途卻并非本領(lǐng)域技術(shù)人員基于現(xiàn)有技術(shù)能夠輕易推斷出來的。

29、現(xiàn)有技術(shù)主要關(guān)注于sdr5-fc蛋白作為一種治療手段，其用于阻斷trail信號通路以防止肝細(xì)胞凋亡，從而治療肝炎和肝衰竭。但并沒有公開dr5在肝衰竭風(fēng)險預(yù)后中的應(yīng)用，更沒有公開dr5在肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭風(fēng)險預(yù)后中的應(yīng)用。

30、就功能差異性而言，雖然dr5與trail信號通路密切相關(guān)，但其在治療和預(yù)后評估中的作用機(jī)制存在顯著差異。治療應(yīng)用主要是通過阻斷信號通路來抑制細(xì)胞凋亡，而預(yù)后評估則涉及對體內(nèi)dr5水平或活性的檢測和分析，以預(yù)測疾病進(jìn)展和風(fēng)險。本領(lǐng)域技術(shù)人員很難預(yù)見dr5在這兩種應(yīng)用場景中的作用是可以互換的。

31、就生物標(biāo)志物的選擇性而言，在選擇用于預(yù)后評估的生物標(biāo)志物時，往往需要考慮標(biāo)志物與疾病進(jìn)展之間的特異性關(guān)聯(lián)。dr5在體內(nèi)的表達(dá)受到多種因素的調(diào)控，如免疫應(yīng)答、細(xì)胞應(yīng)激等，其水平變化未必能夠準(zhǔn)確反映肝衰竭風(fēng)險。生物標(biāo)志物具有局限性或特異性，如甲胎蛋白(afp)雖然在肝癌的診斷中具有一定的特異性，但在評估肝功能狀態(tài)和肝衰竭風(fēng)險時并非高度敏感。afp水平可能在多種肝病中升高，導(dǎo)致誤判。肝衰竭的生物標(biāo)志物(如血清白蛋白、凝血酶原時間等)同樣可能受到肝癌以外因素的影響，如合并癥、感染等，使得其在評估肝癌患者的風(fēng)險時不夠準(zhǔn)確。肝癌的生物標(biāo)志物往往與腫瘤的大小或分期相關(guān)，而肝衰竭的風(fēng)險可能與這些因素?zé)o關(guān)。肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭具有其獨特性，涉及到腫瘤特征、肝功能損害和多種生理因素的相互作用。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常不會將dr5視為預(yù)后評估的首選標(biāo)志物。

32、就現(xiàn)有文獻(xiàn)的局限性而言，已有文獻(xiàn)主要報道了sdr5-fc蛋白的治療作用，對于其在肝衰竭風(fēng)險預(yù)后中的作用尚無明確揭示或系統(tǒng)研究。這意味著本領(lǐng)域技術(shù)人員在面對dr5的臨床應(yīng)用時，其認(rèn)知局限于治療功能，而缺乏將其擴(kuò)展至預(yù)后評估用途的啟示。治療功能反映的是腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性、靶向治療的有效性；而預(yù)后標(biāo)志物主要用于預(yù)測疾病的自然進(jìn)程和患者的生存率。治療功能通常與特定的生物學(xué)通路或機(jī)制相關(guān)，例如靶向治療時，其可能與藥物的作用靶點直接相關(guān)。而具有預(yù)后功能的標(biāo)志物可能與疾病的整體生物學(xué)特性、炎癥反應(yīng)、免疫狀態(tài)等有關(guān)。兩者所反映的生物學(xué)過程可能完全不同。基于功能、臨床應(yīng)用和生物學(xué)基礎(chǔ)的差異，dr5的應(yīng)用不能互相替代或推導(dǎo)。

33、綜上所述，將dr5用于肝衰竭風(fēng)險預(yù)后評估在現(xiàn)有技術(shù)中并不顯而易見，尤其是肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭，本領(lǐng)域技術(shù)人員在未有具體實驗數(shù)據(jù)支持或相關(guān)文獻(xiàn)揭示的情況下，很難預(yù)料其具有該用途。本發(fā)明提供的應(yīng)用不僅創(chuàng)新性地擴(kuò)展了dr5的功能范圍，也為肝衰竭的臨床管理提供了一種新的潛在工具。

34、dr5的主要形式是i型跨膜蛋白，但其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域可以在血漿中作為可溶性單體表達(dá)，從而產(chǎn)生可溶性dr5(sdr5)。一般認(rèn)為，患者血清中可溶性dr5的增加與腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)增與中性粒細(xì)胞增多相關(guān)，中性粒細(xì)胞顯著增多提示機(jī)體處于炎癥狀態(tài)，又是慢加急性肝衰竭的重要特征之一。因此，dr5不僅在大部分肝癌中高表達(dá)，也是aclf中細(xì)胞壞死、凋亡的重要靶點，這表明dr5不僅可以作為評估肝衰竭的重要指標(biāo)，還可以作為評估hcc預(yù)后的重要指標(biāo)。

35、本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)dr5的表達(dá)水平與肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭發(fā)展相關(guān)，為該領(lǐng)域提供了一個新的生物標(biāo)志物，將dr5可溶性片段sdr5作為一種預(yù)測肝癌基礎(chǔ)上發(fā)生的慢加急性肝衰竭的新型分子標(biāo)志物具有重要意義與臨床價值。dr5的表達(dá)水平能夠作為早期診斷肝癌基礎(chǔ)上發(fā)生肝衰竭的指標(biāo)，有助于及時識別高風(fēng)險患者，通過對其早期診斷和治療，可能有助于提高肝癌基礎(chǔ)上肝衰竭患者的生存率；dr5的表達(dá)還可能有助于評估肝癌患者肝衰竭的嚴(yán)重程度和預(yù)后。本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)能夠促進(jìn)針對dr5的藥物開發(fā)，為治療肝癌基礎(chǔ)上的肝衰竭提供新的藥物靶點。此外，dr5與肝癌基礎(chǔ)上肝衰竭的關(guān)聯(lián)性研究可能促進(jìn)肝病學(xué)、腫瘤學(xué)和生物標(biāo)志物研究等領(lǐng)域的交叉合作。

36、在正確識別hcc-aclf風(fēng)險方面，dr5特異性表現(xiàn)出色，高達(dá)96.74％，同時其敏感性達(dá)到70.59％，提示利用dr5進(jìn)行hcc-aclf風(fēng)險預(yù)測既能保證正確分類的比例，還能提高診斷的正確率，在決策支持方面的應(yīng)用價值高。

37、進(jìn)一步地，dr5、tbil和inr三指標(biāo)模型可以作為臨床決策的有力工具，輔助醫(yī)生制定基于風(fēng)險評估的治療計劃。在得到dr5、tbil和inr三指標(biāo)模型的預(yù)測結(jié)果后，臨床醫(yī)生可以區(qū)分出不同類患者最優(yōu)的治療方案。例如，有的患者采取優(yōu)先保肝、抗炎、抗感染等針對基礎(chǔ)疾病的支持治療；還有的患者采用靶向、免疫及介入微創(chuàng)手術(shù)等為主的系統(tǒng)治療等。