本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域、生物化學(xué)和免疫學(xué)診斷，具體而言，涉及一種早期診斷、預(yù)測或檢測阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物組合及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、阿爾茨海默病(alzheimer's?disease，ad)是一種引起認(rèn)知下降的慢性神經(jīng)退行性疾病，是癡呆的最常見原因，嚴(yán)重危害老年人的生命健康。目前，ad的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，其起病隱匿，臨床發(fā)現(xiàn)患病時(shí)多已進(jìn)展至中后期，此時(shí)患者的腦組織已發(fā)生不可逆損傷，錯(cuò)失最佳治療時(shí)機(jī)，因此，將ad的防治關(guān)口前移，在臨床早期階段預(yù)警轉(zhuǎn)化為ad的患者，早期有效干預(yù)，有助于減緩ad的發(fā)生與發(fā)展。主觀認(rèn)知下降(subjective?cognitive?decline,scd)是指個(gè)體主觀上認(rèn)為自己較之前正常狀態(tài)有記憶或認(rèn)知功能下降，但客觀神經(jīng)心理測驗(yàn)可以在正常范圍，相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)scd人群具有和ad類似的生理學(xué)改變，提示scd人群可能處于ad臨床前期。輕度認(rèn)知障礙(mild?cognitive?impairment，mci)是正常認(rèn)知與ad之間的中間狀態(tài)。研究顯示，輕度認(rèn)知障礙(mci)在65歲以上人群中患病率為10％至20％，向ad轉(zhuǎn)化的累積概率為33％。因此，對(duì)于ad以及ad前期的mci和scd的早期診斷和及時(shí)干預(yù)，將把防治ad疾病的關(guān)口前移，可望有效延緩ad疾病的進(jìn)展，降低家庭的負(fù)擔(dān)，對(duì)于整個(gè)社會(huì)和醫(yī)學(xué)發(fā)展都有意義。然而，目前mci和scd的診斷主要基于患者主訴和認(rèn)知量表評(píng)估，缺乏客觀的生物指標(biāo)，尋找早期識(shí)別mci和scd及其進(jìn)展的生物標(biāo)志物對(duì)臨床早期干預(yù)有重要價(jià)值?；谏鲜鰡栴}，亟需一種能早期診斷和預(yù)測ad的新方法。

2、olink靶向蛋白質(zhì)組學(xué)是基于鄰近擴(kuò)展(pea)技術(shù)的靶向高敏微量體液蛋白質(zhì)組學(xué)，通過抗體對(duì)目標(biāo)蛋白特異性識(shí)別、結(jié)合抗體末端寡核苷酸序列的擴(kuò)增，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病與生理過程中血清、血漿等各類體液樣本中目標(biāo)蛋白的定量分析。對(duì)于開發(fā)疾病生物標(biāo)志物具有以下幾個(gè)優(yōu)勢(shì)：1)高通量：可同時(shí)檢測3072種蛋白標(biāo)志物，覆蓋所有主要信號(hào)通路；2)靈敏度高：檢測靈敏度高可達(dá)到fg/ml級(jí)別，可檢測低豐度蛋白；3)特異性高：pea專利技術(shù)，雙抗體識(shí)別有效降低假陽性率；4)線性范圍廣：檢測范圍能夠跨越10個(gè)數(shù)量級(jí)；5)樣本需求量少：每個(gè)檢測panel僅需1ul樣本。是發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物的有力工具，并且有助于理解ad臨床前期mci和scd及其進(jìn)展的病理機(jī)制。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的首要目的是提供一種早期診斷、預(yù)測或檢測阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物組合及其應(yīng)用，以能夠?qū)崿F(xiàn)阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的早期診斷、預(yù)測或檢測。

2、為此，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案。

3、本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了一種早期診斷、預(yù)測和/或檢測阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物組合，所述組合包括具有ig樣結(jié)構(gòu)域2的粘附分子、脂質(zhì)轉(zhuǎn)移抑制蛋白、鈣結(jié)合蛋白1、cd302、富半胱氨酸跨膜bmp調(diào)節(jié)劑、c-x3-c基序趨化因子配體、抑制素亞基βb、mansc包含域1、神經(jīng)絲輕鏈、蛋白酪氨酸磷酸酶受體n2型、slit和ntrk樣家族蛋白6以及神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白中的一種或多種。

4、在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述組合由具有ig樣結(jié)構(gòu)域2的粘附分子、脂質(zhì)轉(zhuǎn)移抑制蛋白、鈣結(jié)合蛋白1、cd302、富半胱氨酸跨膜bmp調(diào)節(jié)劑、c-x3-c基序趨化因子配體、抑制素亞基βb、mansc包含域1、神經(jīng)絲輕鏈、蛋白酪氨酸磷酸酶受體n2型、slit和ntrk樣家族蛋白6以及神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白組成。

5、在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述生物標(biāo)志物組合來源于外周血液。

6、在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述阿爾茨海默病及相關(guān)疾病包括阿爾茨海默病ad、ad源性主觀認(rèn)知下降scd以及輕度認(rèn)知障礙mci。

7、本發(fā)明的第二個(gè)方面提供了一種用于檢測如前所述的生物標(biāo)志物組合的試劑。

8、本發(fā)明的第三個(gè)方面提供了一種試劑盒，所述試劑盒包括如前所述的試劑。

9、本發(fā)明的第四個(gè)方面提供了一種如前所述的生物標(biāo)志物組合或者試劑在制備早期診斷、預(yù)測和/或檢測阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

10、在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述產(chǎn)品為芯片、試劑盒、試紙或分析平臺(tái)。

11、在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述阿爾茨海默病及相關(guān)疾病包括阿爾茨海默病ad、ad源性主觀認(rèn)知下降scd以及輕度認(rèn)知障礙mci。

12、借由上述技術(shù)方案，本發(fā)明至少具有下列優(yōu)點(diǎn)：本發(fā)明通過分析ad不同臨床階段(scd、mci和ad)患者和健康受試者(normal?control,nc)的外周血漿蛋白組，根據(jù)血漿aβ是否陽性(simoa/qpcr法)進(jìn)行分層分析，開發(fā)能診斷ad及其臨床前期的血漿生物標(biāo)志物組合，并在多中心外部隊(duì)列中驗(yàn)證其有效性，有助于臨床早期診斷ad并早期預(yù)測ad的發(fā)生。本發(fā)明的生物標(biāo)志物組合具備良好的敏感度和特異性，有助于scd、mci和ad的早期發(fā)現(xiàn)、診斷和檢測，提高對(duì)scd、mci和ad的積極干預(yù)和治療的效果。

13、上述說明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段，并可依照說明書的內(nèi)容予以實(shí)施，以下以本發(fā)明的較佳實(shí)施例詳細(xì)說明如后。

技術(shù)特征：

1.一種早期診斷、預(yù)測和/或檢測阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物組合，其特征在于，所述組合包括具有ig樣結(jié)構(gòu)域2的粘附分子、脂質(zhì)轉(zhuǎn)移抑制蛋白、鈣結(jié)合蛋白1、cd302、富半胱氨酸跨膜bmp調(diào)節(jié)劑、c-x3-c基序趨化因子配體、抑制素亞基βb、mansc包含域1、神經(jīng)絲輕鏈、蛋白酪氨酸磷酸酶受體n2型、slit和ntrk樣家族蛋白6以及神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白中的一種或多種。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物標(biāo)志物組合，其特征在于，所述組合由具有ig樣結(jié)構(gòu)域2的粘附分子、脂質(zhì)轉(zhuǎn)移抑制蛋白、鈣結(jié)合蛋白1、cd302、富半胱氨酸跨膜bmp調(diào)節(jié)劑、c-x3-c基序趨化因子配體、抑制素亞基βb、mansc包含域1、神經(jīng)絲輕鏈、蛋白酪氨酸磷酸酶受體n2型、slit和ntrk樣家族蛋白6以及神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白組成。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物標(biāo)志物組合，其特征在于，所述生物標(biāo)志物組合來源于外周血液。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物標(biāo)志物組合，其特征在于，所述阿爾茨海默病及相關(guān)疾病包括阿爾茨海默病ad、ad源性主觀認(rèn)知下降scd以及輕度認(rèn)知障礙mci。

5.一種用于檢測如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的生物標(biāo)志物組合的試劑。

6.一種試劑盒，其特征在于，所述試劑盒包括如權(quán)利要求5所述的試劑。

7.一種如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的生物標(biāo)志物組合或者如權(quán)利要求5所述的試劑在制備早期診斷、預(yù)測和/或檢測阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的產(chǎn)品中的應(yīng)用。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述產(chǎn)品為芯片、試劑盒、試紙或分析平臺(tái)。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述阿爾茨海默病及相關(guān)疾病包括阿爾茨海默病ad、ad源性主觀認(rèn)知下降scd以及輕度認(rèn)知障礙mci。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種早期診斷、預(yù)測和/或檢測阿爾茨海默病及相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物組合，所述組合包括具有Ig樣結(jié)構(gòu)域2的粘附分子、脂質(zhì)轉(zhuǎn)移抑制蛋白、鈣結(jié)合蛋白1、CD302、富半胱氨酸跨膜BMP調(diào)節(jié)劑、C?X3?C基序趨化因子配體、抑制素亞基βB、MANSC包含域1、神經(jīng)絲輕鏈、蛋白酪氨酸磷酸酶受體N2型、SLIT和NTRK樣家族蛋白6以及神經(jīng)生長因子誘導(dǎo)蛋白中的一種或多種。本發(fā)明的組合構(gòu)建的模型準(zhǔn)確度高，同時(shí)具備良好的敏感度和特異性，有助于阿爾茨海默病、AD源性主觀認(rèn)知下降或輕度認(rèn)知障礙的早期發(fā)現(xiàn)和診斷。

技術(shù)研發(fā)人員：徐運(yùn),楊丹,譚毅,唐李默然
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南京鼓樓醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9