本發(fā)明涉及化學(xué)藥物分析，具體涉及一種用液相色譜法分析測(cè)定克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈及其相關(guān)雜質(zhì)的分析方法。

背景技術(shù)：

1、4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈，英文名為4-(4-bromo-3-formyl-phenoxy)-benzonitrile，其分子式為c14h8brno2?，分子量為302.12。

2、

3、克立硼羅最早由anacor?pharmaceuticals公司研發(fā)，于2016年5月輝瑞收購(gòu)了anacor公司，同年12月，美國(guó)fda批準(zhǔn)克立硼羅軟膏（2%或5%）上市，用于局部治療2歲以上患者輕度至中度特異性皮炎，商品名為eucrisa?？肆⑴鹆_其作為非甾體類外用藥物可用于治療成人和兒童的輕度至中?度特應(yīng)性皮炎，緩解炎癥反應(yīng)，從而舒緩特應(yīng)性皮炎的癥狀。

4、對(duì)于合成4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈過程中，如果不能完全去除其他雜質(zhì)，就會(huì)引入克立硼羅合成當(dāng)中，這將會(huì)導(dǎo)致藥品的純度和質(zhì)量。因此，實(shí)現(xiàn)4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈和其他相關(guān)雜質(zhì)的分離，保證克立硼羅在合成過程中的質(zhì)量控制。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提出了一種克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈有關(guān)物質(zhì)分析方法，從而能快速、有效、準(zhǔn)確監(jiān)控克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈有關(guān)物質(zhì)的純度，實(shí)現(xiàn)其終產(chǎn)品原料藥的質(zhì)量控制。

2、本發(fā)明提出的一種克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈的有關(guān)物質(zhì)的分析方法，采用高效液相色譜法，以色譜柱為苯基柱，以一定量酸性溶液為流動(dòng)相a和有機(jī)相為流動(dòng)相b，進(jìn)行梯度洗脫。

3、本發(fā)明所提供的克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈的有關(guān)物質(zhì)的分析方法，其中所述梯度洗脫程序?yàn)椋?/p>

4、

5、優(yōu)選地，一定量酸性溶液為0.1%三氟乙酸溶液。

6、優(yōu)選地，有機(jī)相為乙腈。

7、?優(yōu)選地，提供色譜柱為shim-pack?scepter?pfpp-120（4.6mm×250mm，5μm）。

8、本發(fā)明所述的分離測(cè)定方法，可按照以下方法實(shí)現(xiàn)：

9、1）取4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈樣品適量，用稀釋劑溶解樣品，配制成每1ml含4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈0.2mg的樣品溶液；

10、2）置流動(dòng)相流速為0?.5～1?.5ml/min，流動(dòng)相流速優(yōu)選為1?.0ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為220～240nm，最佳檢測(cè)波長(zhǎng)為226nm，柱溫箱溫度為20～40℃，柱溫箱溫度最佳為30℃；

11、3）取上述1）樣品溶液20μl，注入液相色譜儀，完成4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈與有關(guān)物質(zhì)的分離測(cè)定。其中：

12、高效液相色譜儀：agilent?1260?infinityii；

13、色譜柱：shim-pack?scepter?pfpp-120（4.6mm×250mm，5μm）；

14、流動(dòng)相a：0.1%磷酸溶液（移取1ml磷酸加入1000ml純水中，搖勻，抽濾，超聲，即得）；

15、流動(dòng)相b：乙腈；

16、按以下梯度進(jìn)行洗脫：

17、

18、流速：1?.0ml/min；

19、柱溫：30℃；

20、檢測(cè)波長(zhǎng)：226nm；

21、進(jìn)樣量：20μl；

22、發(fā)明采用shim-pack?scepter?pfpp-120（250×4?.6?mm，5μm）色譜柱，能夠有效的分離4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈及其相關(guān)雜質(zhì)，提高了產(chǎn)物的收率和純度，保證了4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈的質(zhì)量可控。

技術(shù)特征：

1.一種克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法，采用高效液相色譜法，色譜柱為苯基柱，以一定量酸性溶液和有機(jī)相為流動(dòng)相，進(jìn)行梯度洗脫。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈有關(guān)物質(zhì)分析檢測(cè)方法，有機(jī)相選自以下化合物中的一種：甲醇、乙腈。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈有關(guān)物質(zhì)分析檢測(cè)方法，一定量酸性溶液選自以下無機(jī)鹽中的一種：0.05%三氟乙酸溶液、0.1%三氟乙酸溶液、0.2%三氟乙酸溶液。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈有關(guān)物質(zhì)分析檢測(cè)方法，梯度過程為梯度洗脫為：

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈有關(guān)物質(zhì)分析檢測(cè)方法，色譜柱優(yōu)選長(zhǎng)度為254mm，直徑為4.6mm，填料粒徑為5μm。

6.根據(jù)權(quán)利要求1和3所述克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈有關(guān)物質(zhì)分析檢測(cè)方法，所說地一定量酸性溶液優(yōu)選為0.1%三氟乙酸溶液。

7.根據(jù)權(quán)利要求2和4所述克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈的有關(guān)物質(zhì)分析檢測(cè)方法，有機(jī)相優(yōu)選為乙腈。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈有關(guān)物質(zhì)分析檢測(cè)方法，包括以下幾個(gè)步驟：①設(shè)置流速為0.5~1.5ml/min；②設(shè)置檢測(cè)波長(zhǎng)為210-240nm；③色譜柱柱溫為20~40℃；④進(jìn)樣量為10~50μl。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈的有關(guān)物質(zhì)分析檢測(cè)方法，色譜條件如下：①流速優(yōu)選為1.0ml/min；②波長(zhǎng)優(yōu)選為226nm；③柱溫優(yōu)選為30℃；④進(jìn)樣量?jī)?yōu)選為20μl?。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述克立硼羅中間體4-(4-溴-3-甲?；窖趸?苯甲腈有關(guān)物質(zhì)的分析方法，所述有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)為：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種克立硼羅中間體4?(4?溴?3?甲?；窖趸?苯甲腈有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)方法，該方法通過高效液相色譜法，色譜柱為苯基柱，以一定量酸性溶液和有機(jī)相為流動(dòng)相，采用梯度洗脫方式進(jìn)行分離及檢測(cè)。

技術(shù)研發(fā)人員：鐘巧,郭夏
受保護(hù)的技術(shù)使用者：萬特制藥（海南）有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30