本發(fā)明屬于生物，具體涉及一種血清標(biāo)志物組合及其篩選方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、血管性認(rèn)知功能損害（vascular?cognitive?impairment，vci）是指由血管因素引起的或與之伴隨的認(rèn)知功能損害。近年來(lái)的研究顯示，皮質(zhì)下缺血性腦血管?。╯ubcortical?ischemic?vascular?disease，sivd）是造成?vci?的一個(gè)非常重要的原因，其導(dǎo)致的認(rèn)知損害也是?vci?中均質(zhì)性較高和最常見的亞型，已逐漸受到越來(lái)越多的重視。sivd?是一組綜合征，是以皮質(zhì)下多發(fā)性腔隙性梗死和白質(zhì)病變（white?matter?lesion，wml）為主要腦部損害，以小血管病變?yōu)橹饕∫虻娜毖阅X血管病。多隱匿起病或表現(xiàn)為輕微的軀體癥狀，臨床癥狀可有運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知執(zhí)行速度下降、構(gòu)音障礙、情緒改變、日常生活能力減退、排尿障礙和步態(tài)異常等。半數(shù)的sivd患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知惡化，并最終發(fā)展為皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙（svci）。

2、目前，根據(jù)最新的血管性認(rèn)知障礙分類共識(shí)研究（vicccs）指南，svci的診斷通常需要評(píng)估臨床癥狀、結(jié)構(gòu)性磁共振成像（mri）和神經(jīng)心理評(píng)估。對(duì)于結(jié)構(gòu)性mri，svci患者在t2加權(quán)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)圖像上顯示出wmhs和小梗塞。然而，僅憑這些成像標(biāo)記無(wú)法足以診斷認(rèn)知障礙。wmhs的嚴(yán)重程度是否與認(rèn)知下降的嚴(yán)重程度相關(guān)尚不確定。對(duì)于神經(jīng)心理評(píng)估，目前的svci標(biāo)準(zhǔn)需要進(jìn)行一個(gè)“60分鐘”的方案，全面分析5個(gè)核心認(rèn)知領(lǐng)域。然而，這些詳細(xì)的神經(jīng)心理評(píng)估難以進(jìn)行，并且必須由經(jīng)過(guò)良好培訓(xùn)的專業(yè)醫(yī)生進(jìn)行；否則，神經(jīng)心理評(píng)估（如蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估）的結(jié)果會(huì)因調(diào)查者偏見而變化較大。最近在成像技術(shù)和機(jī)器學(xué)習(xí)算法方面的進(jìn)展提供了令人欣喜的結(jié)果，即功能性磁共振成像（fmri）與擴(kuò)散張量成像（dti）的結(jié)合可以作為一種臨床工具，用于預(yù)測(cè)患有sivd并有進(jìn)展到svci風(fēng)險(xiǎn)的患者。然而，這些診斷方法耗時(shí)且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較大，因此需要其他能夠幫助評(píng)估svci且不具有上述缺點(diǎn)的生物標(biāo)志物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本申請(qǐng)?zhí)岢鲆环N血清標(biāo)志物組合及其篩選方法和應(yīng)用，以解決對(duì)sivd患者轉(zhuǎn)變?yōu)閟vci的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)的問(wèn)題。

2、一種血清標(biāo)志物組合，包括：

3、tg(56:8)-fa22:6；

4、dg(16:0_18:1)；

5、hex1cer(d18:1_18:0)；

6、tg(58:2)-fa18:1；

7、che(22:4)；

8、cer(d18:1_20:1)；

9、pe(18:1_22:6)；

10、sm?(d18:1_16:0)；

11、hex1cer(d18:1_16:0)；

12、pa(18:0_18:0)；

13、dhcer(d18:0_24:0)。

14、本發(fā)明還提出了上述的血清標(biāo)志物組合在制備用于皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的產(chǎn)品中的用途

15、本發(fā)明還提出了上述的血清標(biāo)志物組合的產(chǎn)品在制備用于皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的產(chǎn)品中的用途。

16、可選的，所述用于皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的產(chǎn)品包括試劑、試紙、試劑盒或儀器。

17、一種血清標(biāo)志物組合的篩選方法，包括如下步驟：

18、步驟一：獲取患有皮質(zhì)下缺血性腦血管病的受試者的血清樣品，并且根據(jù)受試者是否進(jìn)展為皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙，將血清樣品分為svci組樣品和非svci組樣品；

19、步驟二：分析svci組樣品和非svci組樣品中的脂質(zhì)代謝物含量，得到與皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙最相關(guān)的脂質(zhì)代謝物的類別；

20、步驟三：針對(duì)所述與皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙最相關(guān)的脂質(zhì)代謝物的類別，對(duì)所述svci組樣品和非svci組樣品進(jìn)行靶向脂質(zhì)代謝物分析；得到靶向分析差異代謝物；

21、步驟四：基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)所述靶向分析差異代謝物建立皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙診斷模型；根據(jù)建立得到的皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙診斷模型篩選出所述血清標(biāo)志物組合。

22、可選的，所述步驟二中采用液相色譜-質(zhì)譜分析脂質(zhì)代謝物，并通過(guò)opls-da模型進(jìn)行差異代謝物篩選；和/或

23、所述步驟二還包括根據(jù)差異代謝物篩選結(jié)果進(jìn)行代謝通路分析。

24、可選的，所述步驟三中采用液相色譜-質(zhì)譜針對(duì)進(jìn)行靶向脂質(zhì)代謝物分析，并通過(guò)opls-da模型進(jìn)行靶向差異代謝物篩選，得到所述靶向分析差異代謝物。

25、可選的，所述基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)所述靶向分析差異代謝物建立皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙診斷模型的方法包括：基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)所述靶向分析差異代謝物建立多種皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙診斷模型，再將得到的多種皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙診斷模型進(jìn)行融合。

26、可選的，基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)所述靶向分析差異代謝物建立10種以上皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙診斷模型，選擇準(zhǔn)確度最高的三種皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙診斷模型進(jìn)行融合。

27、可選的，基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)所述靶向分析差異代謝物建立包括如下種類的模型：

28、logistic回歸、ridge回歸、線性判別分析、二次判別分析、虛擬分類器、na?ve貝葉斯、extra?tree、決策樹、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)、k近鄰分類器、自適應(yīng)boost分類器、xgboost、lightgbm、梯度boost分類器和catboost分類器

29、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果包括：

30、本發(fā)明提出的血清標(biāo)記物可以為導(dǎo)致皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的研究提供輔助和依據(jù)，并且可以為早期精準(zhǔn)診治服務(wù)，有一定推廣意義及價(jià)值。

31、本發(fā)明根據(jù)大樣本數(shù)據(jù)使用全面的血清代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析建立血清生物標(biāo)記物提取方法，是一種易解釋，簡(jiǎn)單客觀，且可靠性很強(qiáng)的生物標(biāo)記物提取方法。

32、本發(fā)明的方法在血清標(biāo)志物探索中應(yīng)用血清代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)技術(shù)，對(duì)比不同的代謝組學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)鞘脂類物質(zhì)可以作為潛在代謝生物標(biāo)志物，并且皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙的病理過(guò)程可能部分是通過(guò)誘導(dǎo)鞘氨醇激酶的表達(dá)完成的?；谏鲜龇椒ń⒌哪Ｐ瓦€可以在診斷疑似皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙時(shí)，根據(jù)血樣對(duì)患者皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。

技術(shù)特征：

1.一種血清標(biāo)志物組合，其特征在于，包括：

2.權(quán)利要求1所述的血清標(biāo)志物組合在制備用于皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的產(chǎn)品中的用途。

3.一種檢測(cè)權(quán)利要求1所述的血清標(biāo)志物組合的產(chǎn)品在制備用于皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的產(chǎn)品中的用途。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述用于皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的產(chǎn)品包括試劑、試紙、試劑盒或儀器。

5.權(quán)利要求1所述的血清標(biāo)志物組合的篩選方法，其特征在于，包括如下步驟：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的血清標(biāo)志物組合的篩選方法，其特征在于，所述步驟二中采用液相色譜-質(zhì)譜分析脂質(zhì)代謝物，并通過(guò)opls-da模型進(jìn)行差異代謝物篩選；和/或

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的血清標(biāo)志物組合的篩選方法，其特征在于，所述步驟三中采用液相色譜-質(zhì)譜針對(duì)進(jìn)行靶向脂質(zhì)代謝物分析，并通過(guò)opls-da模型進(jìn)行靶向差異代謝物篩選，得到所述靶向分析差異代謝物。

8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的血清標(biāo)志物組合的篩選方法，其特征在于，所述基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)所述靶向分析差異代謝物建立皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙診斷模型的方法包括：基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)所述靶向分析差異代謝物建立多種皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙診斷模型，再將得到的多種皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙診斷模型進(jìn)行融合。

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的血清標(biāo)志物組合的篩選方法，其特征在于，基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)所述靶向分析差異代謝物建立10種以上皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙診斷模型，選擇準(zhǔn)確度最高的三種皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙診斷模型進(jìn)行融合。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的血清標(biāo)志物組合的篩選方法，其特征在于，基于機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)所述靶向分析差異代謝物建立包括如下種類的模型：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種血清標(biāo)志物組合及其篩選方法和應(yīng)用。本發(fā)明提出的血清標(biāo)記物可以為導(dǎo)致皮質(zhì)下血管性認(rèn)知障礙的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的研究提供輔助和依據(jù)，并且可以為早期精準(zhǔn)診治服務(wù)，有一定推廣意義及價(jià)值。本發(fā)明根據(jù)大樣本數(shù)據(jù)使用全面的血清代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析建立血清生物標(biāo)記物提取方法，是一種易解釋，簡(jiǎn)單客觀，且可靠性很強(qiáng)的生物標(biāo)記物提取方法。

技術(shù)研發(fā)人員：秦琪,唐毅,尹筠思,王帆,屈俊達(dá),張彤彤
受保護(hù)的技術(shù)使用者：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/30