本發(fā)明涉及藥物生產(chǎn)，具體涉及一種低濃度塑料安瓿瓶裝藥液密封性檢漏方法。

背景技術(shù)：

1、在藥品的生產(chǎn)過程中，按照中國2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》無菌藥品附則中要求，需對塑料安瓿瓶裝液體藥品進(jìn)行100%的完整性檢測，由于自動化要求，在常規(guī)產(chǎn)品生產(chǎn)過程中常用的三種方法包括真空衰減、頂空紅外光譜和高壓放電檢測。

2、真空衰減法是將包裝容器置于專門的測試腔體中，對測試腔體抽真空，容器內(nèi)外壓差使得容器內(nèi)部氣體通過漏孔泄漏進(jìn)入測試腔體，主機(jī)壓力傳感器監(jiān)測到壓力的變化，將壓力變化值和參考值做比較，以判定容器是否合格，實(shí)際操作時(shí)每個(gè)試樣的測試時(shí)間約1min，對塑料安瓿藥品而言，生產(chǎn)批量通常在10萬支以上，采用此方法每次檢漏至少需要70天時(shí)間，檢漏效率太低，不適合大批量藥品生產(chǎn)檢測，同時(shí)對于高粘度藥品容易堵塞泄露點(diǎn)，故該方法不適用。頂空紅外光譜常用于檢測揮發(fā)性有機(jī)化合物，可檢測甲烷、乙醇、汽油、苯等，對藥品生產(chǎn)過程的檢漏應(yīng)用較少。

3、高壓放電的設(shè)備是通過在被測樣品兩側(cè)分別設(shè)置發(fā)射極和接收極，并施加預(yù)設(shè)的高壓電場。在理想狀態(tài)下，即包裝完好無損時(shí)，由于瓶壁的絕緣作用，發(fā)射極與接收極之間形成較大的電容，僅產(chǎn)生微弱的感應(yīng)電流。然而，一旦包裝存在泄漏（如瓶口、瓶底或瓶身的微小破損），絕緣屏障被打破，電容效應(yīng)減弱甚至消失，此時(shí)發(fā)射極與接收極之間形成直接回路，導(dǎo)致檢測到的微電流顯著增大。通過精確測量并比較微電流的變化，快速、準(zhǔn)確地判斷藥品包裝的密封狀態(tài)。系統(tǒng)內(nèi)部預(yù)設(shè)的電流限值作為判定標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)檢測到的電流值達(dá)到或超過該限值時(shí)，即判定為包裝漏液，反之則為合格，工作原理示意圖如圖1所示。

4、高壓放電檢測高效、準(zhǔn)確，故成為制藥行業(yè)中用于安瓿瓶100%完整性測試的最常用方法。但令人意外的是產(chǎn)品在完整性測試過程中，低濃度塑料安瓿瓶裝藥液發(fā)生了明顯的雜質(zhì)增多。這一結(jié)果不僅在塑料安瓿瓶裝富馬酸福莫特羅吸入溶液（活性成分濃度為0.00001），而且在我司研究的另一個(gè)低濃度藥品-曲伏前列素滴眼液（活性成分濃度為0.00004）中也出現(xiàn)類似情況。所以，通過高壓放電檢測進(jìn)行完整性測試的低濃度藥品的質(zhì)量有較大風(fēng)險(xiǎn)，尤其當(dāng)降解雜質(zhì)可能致畸致癌致突變時(shí)，該風(fēng)險(xiǎn)更為嚴(yán)重。

5、針對以上情況，亟需尋找一種方法，來解決富馬酸福莫特羅吸入溶液這類低濃度的，灌裝熔封在塑料安瓿瓶中的藥品在高壓放電檢漏生產(chǎn)工序遇到的雜質(zhì)增多的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種低濃度塑料安瓿瓶裝藥液密封性檢漏方法，以解決現(xiàn)有低濃度塑料安瓿瓶裝藥液在高壓放電檢漏生產(chǎn)工序中遇到雜質(zhì)增多的問題。

2、本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下：

3、一種低濃度塑料安瓿瓶裝藥液密封性檢漏方法，包括以下步驟：

4、先將藥液于容器中在液氮中進(jìn)行冷凍處理，再于真空環(huán)境中向容器內(nèi)充入氮?dú)?，然后于室溫解凍，最后灌裝藥液并調(diào)整塑料安瓿瓶內(nèi)頂空體積≤10%，進(jìn)行高壓檢漏。

5、本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明通過調(diào)整安瓿瓶中瓶內(nèi)頂空體積≤10%的方式，并結(jié)合冷凍復(fù)溶和真空環(huán)境下充氮的方式進(jìn)行塑料安瓿瓶的藥液灌裝和封裝，然后進(jìn)行高壓檢漏，有效避免了檢漏工序過程中雜質(zhì)的產(chǎn)生。

6、進(jìn)一步地，通過裝入大于或等于塑料安瓿瓶實(shí)際體積90%的藥液進(jìn)行瓶內(nèi)頂空體積調(diào)整。

7、采用上述進(jìn)一步技術(shù)方案的有益效果為：本發(fā)明僅需要通過對藥液灌封過程中藥液灌封量的簡單調(diào)整，便可以完成對低濃度塑料安瓿瓶裝藥液瓶內(nèi)頂空的快速調(diào)整，實(shí)現(xiàn)對高壓檢漏產(chǎn)生的雜質(zhì)的降低，處理方法簡單快速，適用于生產(chǎn)中的大規(guī)模使用。

8、進(jìn)一步地，藥液包括富馬酸福特羅吸入溶液或曲伏前列素滴眼液。

9、采用上述進(jìn)一步技術(shù)方案的有益效果為：

10、富馬酸福特羅吸入溶液和曲伏前列素滴眼液生產(chǎn)過程中，發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)品經(jīng)過高壓放電檢漏后，雜質(zhì)明顯增多（0%增加到2%），不符合產(chǎn)品的質(zhì)量要求，且該雜質(zhì)不屬于富馬酸福特羅和曲伏前列素滴眼液的已知降解雜質(zhì)或生產(chǎn)過程中的工藝雜質(zhì)，難以判斷該雜質(zhì)是否會產(chǎn)生安全隱患，亟需方法對該雜質(zhì)的產(chǎn)生進(jìn)行有效地控制。

11、通過降低高壓放電檢測電壓的方式（降低至18~20?kv），在保證能夠檢測出漏液產(chǎn)品的情況下，雖然能夠在一定程度上減少檢漏后的雜質(zhì)產(chǎn)生，但仍不能滿足藥品的質(zhì)量要求，且存在不能100%檢出漏液產(chǎn)品的情況。本發(fā)明通過調(diào)整藥品的灌裝規(guī)格保證安瓿瓶內(nèi)頂空體積≤10%，并對灌入前藥液的快速冷凍后進(jìn)行真空充氮處理，最后再進(jìn)行解凍復(fù)溶的方式進(jìn)行藥液的灌裝加工，通過本發(fā)明方法處理后，在較高電壓條件下進(jìn)行高壓放電檢漏，仍能夠保障富馬酸福特羅吸入溶液和曲伏前列素滴眼液在檢漏后不會產(chǎn)生雜質(zhì)，同時(shí)保障了檢漏的電壓，避免了漏液產(chǎn)品不能夠被100%檢出的情況。

12、進(jìn)一步地，冷凍處理的時(shí)間為10-30?min。

13、進(jìn)一步地，真空環(huán)境的真空度為0.01-0.1?pa。

14、進(jìn)一步地，氮?dú)獾某淙胨俣葹?.1-5?l/min，充入時(shí)間為10-30?min。

15、進(jìn)一步地，高壓檢漏的電壓為20~22?kv。

16、本發(fā)明具有以下有益效果：

17、本發(fā)明提供了一種低濃度塑料安瓿瓶裝藥液密封性檢漏方法，通過調(diào)整塑料安瓿瓶內(nèi)頂空體積≤10%和對藥液進(jìn)行快速冷凍、真空充氮、最后解凍復(fù)溶的方式，有效杜絕了高壓放電檢漏過程中雜質(zhì)的產(chǎn)生，同時(shí)保障了漏液樣品的100%檢出，能夠適用于大批量生產(chǎn)的藥物連續(xù)在線快速檢漏要求。

技術(shù)特征：

1.一種低濃度塑料安瓿瓶裝藥液密封性檢漏方法，其特征在于，包括以下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低濃度塑料安瓿瓶裝藥液密封性檢漏方法，其特征在于，通過裝入大于或等于塑料安瓿瓶實(shí)際體積90%的藥液進(jìn)行瓶內(nèi)頂空體積調(diào)整。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低濃度塑料安瓿瓶裝藥液密封性檢漏方法，其特征在于，所述藥液包括富馬酸福特羅吸入溶液或曲伏前列素滴眼液。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低濃度塑料安瓿瓶裝藥液密封性檢漏方法，其特征在于，所述冷凍處理的時(shí)間為10-30?min。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低濃度塑料安瓿瓶裝藥液密封性檢漏方法，其特征在于，所述真空環(huán)境的真空度為0.01-0.1?pa。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低濃度塑料安瓿瓶裝藥液密封性檢漏方法，其特征在于，所述氮?dú)獾某淙胨俣葹?-5?l/min，充入時(shí)間為10-30?min。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低濃度塑料安瓿瓶裝藥液密封性檢漏方法，其特征在于，所述高壓檢漏的電壓為20~22?kv。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種低濃度塑料安瓿瓶裝藥液密封性檢漏方法，屬于藥物生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域。上述方法包括以下步驟：先將藥液于容器中在液氮中進(jìn)行冷凍處理，再于真空環(huán)境中向容器內(nèi)充入氮?dú)?，然后于室溫解凍，最后灌裝藥液并調(diào)整塑料安瓿瓶內(nèi)頂空體積≤10%，進(jìn)行高壓檢漏。本發(fā)明通過將灌裝前藥液快速冷凍后再進(jìn)行真空充氮和室溫解凍復(fù)溶的方式與調(diào)整瓶內(nèi)頂空體積10%的方式相結(jié)合，有效杜絕了高壓放電檢漏過程中雜質(zhì)的產(chǎn)生，同時(shí)保障了漏液樣品的100%檢出，符合中國2010版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》無菌藥品附則中要求對于安瓿瓶中的藥品進(jìn)行100%的完整性測試，同時(shí)能夠適用于大批量生產(chǎn)的藥物連續(xù)在線快速檢漏要求。

技術(shù)研發(fā)人員：彭峰,鄭源源,羅雨潔,王建科,何柯
受保護(hù)的技術(shù)使用者：成都普什制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/28