本發(fā)明涉及藥物質(zhì)量檢測(cè)，具體為一種用于中藥膠囊劑質(zhì)量檢測(cè)的綜合檢測(cè)方法。

背景技術(shù)：

1、中藥膠囊劑作為傳統(tǒng)中藥的一種重要?jiǎng)┬?，因其方便、易于服用、劑量?zhǔn)確等特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于臨床治療。隨著中藥現(xiàn)代化進(jìn)程的推進(jìn)，對(duì)中藥膠囊劑的質(zhì)量要求也日益提高。中藥膠囊劑的質(zhì)量不僅關(guān)系到藥物療效的發(fā)揮，還直接影響患者的安全性。因此，如何高效、準(zhǔn)確地檢測(cè)中藥膠囊劑的質(zhì)量，成為當(dāng)前藥品研發(fā)和生產(chǎn)中的重要課題。

2、在中藥膠囊劑的質(zhì)量檢測(cè)中，傳統(tǒng)的方法通常側(cè)重于對(duì)膠囊外殼的物理性能、填充物的均勻性、外觀及其穩(wěn)定性等方面的監(jiān)測(cè)。然而，現(xiàn)有的檢測(cè)方法大多難以充分評(píng)估藥物的溶出特性，尤其是溶出速率這一關(guān)鍵指標(biāo)的監(jiān)測(cè)相對(duì)滯后。溶出速率是指藥物在體內(nèi)或體外環(huán)境中被釋放的速度，它是評(píng)價(jià)藥物生物利用度和療效的重要參數(shù)。藥物的溶出速率直接影響其在體內(nèi)的吸收速度和程度，從而影響藥物的治療效果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種用于中藥膠囊劑質(zhì)量檢測(cè)的綜合檢測(cè)方法，以解決背景技術(shù)中提到的問(wèn)題。

2、為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：一種用于中藥膠囊劑質(zhì)量檢測(cè)的綜合檢測(cè)方法，包括以下步驟：

3、s1、預(yù)先獲取中藥膠囊劑檢測(cè)區(qū)域的電子分布圖，并對(duì)膠囊外殼的彈性模量進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，以獲取彈性模量數(shù)據(jù)集，并依據(jù)彈性模量數(shù)據(jù)集構(gòu)建變異系數(shù)byxs，同時(shí)預(yù)先設(shè)置波動(dòng)閾值m，若所述變異系數(shù)byxs低于波動(dòng)閾值m，則生成第一合格標(biāo)簽；

4、s2、在生成第一合格標(biāo)簽后，采集膠囊填充種類和密度均勻性數(shù)據(jù)，建立填充監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)集，并依據(jù)預(yù)處理后的填充監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)集，計(jì)算填充均勻系數(shù)fyjxs，并預(yù)設(shè)均勻性閾值k，若所述填充均勻系數(shù)fyjxs達(dá)到均勻性閾值k，則生成第二合格標(biāo)簽；

5、s3、生成第二合格標(biāo)簽后，基于溶解速率梯度監(jiān)測(cè)，對(duì)不同溫度和ph值條件下的膠囊溶解速率進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，通過(guò)曲線擬合獲取溶解速率變化系數(shù)sdjxs，并預(yù)先設(shè)置溶解速率梯度閾值gd，若溶解速率變化系數(shù)sdjxs未超過(guò)所述溶解速率梯度閾值gd，則生成第三合格標(biāo)簽；

6、s4、生成第三合格標(biāo)簽后，采集微量溶出物并進(jìn)行成分分析，構(gòu)建微量溶出物檢測(cè)模型提取微量溶出物對(duì)應(yīng)的特征數(shù)據(jù)，分別獲取初始釋放量shjl、釋放速率ll以及微量溶出成分量fbz，并依據(jù)預(yù)先訓(xùn)練好的溶出特性分析模型計(jì)算溶出穩(wěn)定因子czwdz，將溶出穩(wěn)定因子czwdz與溶解速率變化系數(shù)sdjxs相關(guān)聯(lián)，擬合獲取質(zhì)量綜合評(píng)估指數(shù)qpz；預(yù)先設(shè)置評(píng)估閾值z(mì)，將所述質(zhì)量綜合評(píng)估指數(shù)qpz與所述評(píng)估閾值z(mì)進(jìn)行對(duì)比分析，以綜合評(píng)估當(dāng)前中藥膠囊劑的整體質(zhì)量狀況，并制定相應(yīng)的檢測(cè)規(guī)劃。

7、優(yōu)選的，s1包括：

8、s11、根據(jù)膠囊劑檢測(cè)區(qū)域內(nèi)的空間布局，利用三維掃描技術(shù)獲取區(qū)域的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)；

9、s12、將三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為電子分布圖，通過(guò)分層算法劃分檢測(cè)區(qū)域，標(biāo)記膠囊分布位置和檢測(cè)設(shè)備布局；

10、s13、在電子分布圖中標(biāo)注彈性模量監(jiān)測(cè)區(qū)域，并在彈性模量監(jiān)測(cè)區(qū)域進(jìn)行相對(duì)應(yīng)編號(hào)。

11、優(yōu)選的，s1還包括：

12、s14、采用納米壓痕儀或微型力學(xué)測(cè)試設(shè)備，在彈性模量監(jiān)測(cè)區(qū)域內(nèi)隨機(jī)抽取樣本膠囊，進(jìn)行實(shí)時(shí)的彈性模量測(cè)試；

13、s15、對(duì)于每顆膠囊，利用壓力傳感器獲取膠囊外殼在不同力學(xué)條件下的變形量，構(gòu)建彈性模量數(shù)據(jù)集，并根據(jù)彈性模量數(shù)據(jù)集，計(jì)算獲取變異系數(shù)byxs：

14、所述變異系數(shù)byxs的獲取方式具體為：

15、s151、從膠囊劑檢測(cè)區(qū)域中，實(shí)時(shí)采集每個(gè)膠囊的彈性模量值，并記錄相應(yīng)采樣時(shí)間和環(huán)境濕度；

16、s152、根據(jù)彈性模量值，通過(guò)以下公式計(jì)算彈性模量均值：

17、；

18、其中，n表示采樣膠囊總數(shù)量；表示時(shí)間權(quán)重；

19、時(shí)間權(quán)重的計(jì)算公式為：

20、；

21、式中，表示相應(yīng)采樣時(shí)間，表示基準(zhǔn)采樣時(shí)間點(diǎn)，具體設(shè)置為第一批次監(jiān)測(cè)時(shí)間，表示時(shí)間衰減系數(shù)，用于減少遠(yuǎn)離基準(zhǔn)采樣時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)影響，初始值設(shè)為0.05；

22、s153、依據(jù)環(huán)境濕度計(jì)算環(huán)境濕度修正因子：

23、；

24、式中，表示濕度敏感系數(shù)，初始值為0.1，表示濕度平均值，計(jì)算公式為：；

25、s154、基于s151-s153計(jì)算獲取的彈性模量值、彈性模量均值、時(shí)間權(quán)重和濕度修正因子，計(jì)算修正后的彈性模量標(biāo)準(zhǔn)差：

26、；

27、s155、依據(jù)彈性模量標(biāo)準(zhǔn)差和彈性模量均值，通過(guò)以下公式計(jì)算獲取變異系數(shù)byxs：

28、；

29、式中，k表示修正系數(shù)，初始值為：0.1≤k≤0.5，用于調(diào)整彈性模量標(biāo)準(zhǔn)差對(duì)彈性模量均值的貢獻(xiàn)。

30、優(yōu)選的，s1還包括：

31、s16、預(yù)設(shè)波動(dòng)閾值m，并將變異系數(shù)byxs與波動(dòng)閾值m進(jìn)行對(duì)比分析樣本間彈性模量的離散程度，包括：

32、當(dāng)變異系數(shù)byxs≥波動(dòng)閾值m，表示該批次膠囊外殼的彈性模量波動(dòng)異常，存在質(zhì)量不合格問(wèn)題，生成第一預(yù)警指令，需要對(duì)該批次的膠囊外殼進(jìn)行重點(diǎn)檢測(cè)或排查生產(chǎn)工藝問(wèn)題；

33、當(dāng)變異系數(shù)byxs＜波動(dòng)閾值m，表示該批次膠囊外殼的彈性模量波動(dòng)在波動(dòng)閾值m的合格范圍內(nèi)，該批次膠囊指令穩(wěn)定，生成第一合格標(biāo)簽。

34、優(yōu)選的，s2包括：

35、s21、生成第一合格標(biāo)簽后，采集生產(chǎn)過(guò)程中每顆膠囊的填充數(shù)據(jù)，包括膠囊填充種類和密度均勻性數(shù)據(jù)，構(gòu)建填充監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)集；所述填充監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)集包括：第i個(gè)膠囊的填充重量、膠囊填充物表面靜電場(chǎng)強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)差、實(shí)際顆粒表面的摩擦系數(shù)、填充速率的瞬時(shí)變化值和膠囊殼從受壓到完全恢復(fù)的時(shí)間；

36、s22、對(duì)填充監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)集進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗、噪聲消除以及歸一化處理后，進(jìn)行特征分析，以構(gòu)建填充均勻性系數(shù)fyjxs：

37、所述填充均勻性系數(shù)fyjxs的獲取方式包括：

38、s221、靜電的積累會(huì)導(dǎo)致填充物在膠囊內(nèi)部分布不均，通過(guò)以下公式計(jì)算獲取靜電分布指數(shù)esx：

39、；

40、式中，表示膠囊填充物表面靜電場(chǎng)強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)差，表示填充物整體靜電場(chǎng)強(qiáng)度的均值；

41、s222、顆粒填充物的潤(rùn)滑性會(huì)影響顆粒在膠囊中的流動(dòng)性，從而影響密度分布，由以下公式計(jì)算獲取潤(rùn)滑指數(shù)ls：

42、；

43、式中，表示實(shí)際顆粒表面的摩擦系數(shù)，為顆粒理想摩擦系數(shù)閾值；

44、s223、在填充過(guò)程中，設(shè)備會(huì)出現(xiàn)速率波動(dòng)，導(dǎo)致膠囊密度均勻性降低，通過(guò)以下公式計(jì)算獲取填充速率波動(dòng)指數(shù)frv：

45、；

46、式中，表示填充速率的瞬時(shí)變化值，表示填充速率的平均值；

47、s224、膠囊殼的彈性恢復(fù)時(shí)間會(huì)導(dǎo)致填充密度分布，通過(guò)以下公式計(jì)算獲取恢復(fù)系數(shù)rt：

48、；

49、式中，表示膠囊殼從受壓到完全恢復(fù)的時(shí)間，表示填充周期時(shí)間；

50、s225、結(jié)合s221-s224獲取的靜電分布指數(shù)esx、潤(rùn)滑指數(shù)ls、填充速率波動(dòng)指數(shù)frv和恢復(fù)系數(shù)rt，結(jié)合填充監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)集中的第i個(gè)膠囊的填充重量，無(wú)量綱處理后，通過(guò)以下公式計(jì)算獲取填充均勻性系數(shù)fyjxs：

51、；

52、；

53、’

54、式中，表示填充重量的標(biāo)準(zhǔn)差，表示填充重量的均值，n表示采樣膠囊總數(shù)量，、、、和為權(quán)重，，，，，，且。

55、優(yōu)選的，s2還包括：s23、預(yù)設(shè)均勻性閾值k，并將填充均勻性系數(shù)fyjxs與均勻性閾值k對(duì)比分析，獲得均勻性評(píng)估結(jié)果，包括：

56、當(dāng)填充均勻性系數(shù)fyjxs≥均勻性閾值k，表示該批次膠囊的填充均勻性合格，生成第二合格標(biāo)簽；

57、當(dāng)填充均勻性系數(shù)fyjxs＜均勻性閾值k，表示該批次膠囊的填充均勻性不合格，觸發(fā)填充不均勻提示指令，包括提示對(duì)生產(chǎn)線降低當(dāng)前20%的填充速率、并在填充設(shè)備周圍激活減振器和靜電屏蔽器。

58、優(yōu)選的，s3包括：

59、s31、設(shè)置實(shí)驗(yàn)條件，采集膠囊在溶解介質(zhì)中的瞬時(shí)溶解速率數(shù)據(jù)，具體包括：

60、設(shè)定不同的溫度條件，包括：25℃、37℃、45℃；

61、設(shè)定不同的ph值條件，包括：ph值1.5、ph值4.5、ph值7.0；

62、在不同的溫度條件和ph條件下，采集膠囊在溶解介質(zhì)中的瞬時(shí)溶解速率數(shù)據(jù)；

63、s32、記錄單位時(shí)間內(nèi)瞬時(shí)溶解速率數(shù)據(jù)，表示為質(zhì)量，單位為：mg/min；使用光學(xué)傳感器或電導(dǎo)率傳感器實(shí)時(shí)采集溶解過(guò)程中的數(shù)據(jù)，形成原始數(shù)據(jù)集：表達(dá)式為：，表示第i個(gè)溫度，表示第j個(gè)ph值，表示第i個(gè)溫度和第j個(gè)ph值條件下的瞬時(shí)溶解速率數(shù)據(jù)；

64、s33、對(duì)s32形成的原始數(shù)據(jù)集，進(jìn)行歸一化處理后，通過(guò)以下公式計(jì)算獲取溶解速率變化系數(shù)sdjxs：

65、；

66、式中，表示在第i個(gè)溫度和第j個(gè)ph值條件下，時(shí)間時(shí)刻的瞬時(shí)溶解速率數(shù)據(jù)，表示在第i個(gè)溫度和第j個(gè)ph值條件下的膠囊平均瞬時(shí)溶解速率，n表示采樣膠囊總數(shù)量；u為溶解速率權(quán)重系數(shù)，用于平衡不同條件對(duì)結(jié)果的影響，定義為：

67、；

68、式中，37表示37℃,7表示ph7，為人體生理?xiàng)l件。

69、優(yōu)選的，s3還包括：

70、s34、預(yù)先設(shè)置溶解速率梯度閾值gd，并將溶解速率變化系數(shù)sdjxs與溶解速率梯度閾值gd進(jìn)行對(duì)比分析，以評(píng)估該批次的膠囊溶解性能，包括：

71、當(dāng)溶解速率變化系數(shù)sdjxs＞溶解速率梯度閾值gd，表示該批次膠囊溶解性能存在異常，則觸發(fā)溶解性能異常提示指令，推薦檢查膠囊配方、溶解介質(zhì)、生產(chǎn)溫度或ph值；

72、當(dāng)溶解速率變化系數(shù)sdjxss≤溶解速率梯度閾值gd，表示該批次膠囊溶解性能正常，生成第三合格標(biāo)簽。

73、優(yōu)選的，s4包括：

74、s41、采用現(xiàn)代分析儀器，包括液相色譜或質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)hplc-ms對(duì)微量溶出物進(jìn)行檢測(cè)，從溶出物中提取樣本，采集溶出物的時(shí)間序列數(shù)據(jù)，利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)cnn建立微量溶出物檢測(cè)模型并訓(xùn)練，并從時(shí)間序列數(shù)據(jù)中提取溶出過(guò)程中微量溶出物的初始釋放量、釋放速率以及成分分布特征，以獲取：初始釋放量shjl、釋放速率ll以及微量溶出成分量fbz；

75、s42、將初始釋放量shjl、釋放速率ll以及微量溶出成分量fbz進(jìn)行無(wú)量綱處理后，通過(guò)以下公式計(jì)算獲取溶出穩(wěn)定因子czwdz；

76、；

77、式中，、和為權(quán)重，，，，且；

78、并將溶出穩(wěn)定因子czwdz與溶解速率變化系數(shù)sdjxs通過(guò)以下公式相關(guān)聯(lián)，擬合獲取質(zhì)量綜合評(píng)估指數(shù)qpz：

79、；

80、式中，和分別表示溶出穩(wěn)定因子czwdz與溶解速率變化系數(shù)sdjxs的預(yù)設(shè)比例系數(shù)。

81、優(yōu)選的，s4還包括：

82、s43、預(yù)設(shè)評(píng)估閾值z(mì)，將所述質(zhì)量綜合評(píng)估指數(shù)qpz與所述評(píng)估閾值z(mì)進(jìn)行對(duì)比分析，以綜合評(píng)估當(dāng)前中藥膠囊劑的整體質(zhì)量狀況，包括：

83、當(dāng)質(zhì)量綜合評(píng)估指數(shù)qp≥評(píng)估閾值z(mì)，表示該批次膠囊溶解整體質(zhì)量合格，生成質(zhì)量合格報(bào)告，并放行該批次膠囊產(chǎn)品進(jìn)入下一個(gè)生產(chǎn)階段或包裝環(huán)節(jié)；

84、當(dāng)質(zhì)量綜合評(píng)估指數(shù)qp＜評(píng)估閾值z(mì)，表示該批次膠囊溶解整體質(zhì)量不合格，并制定相應(yīng)的檢測(cè)規(guī)劃，包括：

85、s431、檢查生產(chǎn)線的環(huán)境條件，包括溫濕度控制是否達(dá)標(biāo)，設(shè)備狀態(tài)是否正常；

86、s432、檢查溶出試驗(yàn)設(shè)備的運(yùn)行狀態(tài)，包括轉(zhuǎn)速和攪拌均勻度是否符合標(biāo)準(zhǔn)；

87、s433、在不同溫度和ph值條件下對(duì)膠囊的溶解速率進(jìn)行復(fù)測(cè)，重點(diǎn)關(guān)注溶解速率變化系數(shù)sdjxs，檢查是否存在異常波動(dòng)或不穩(wěn)定的溶解模式。

88、本發(fā)明提供了一種用于中藥膠囊劑質(zhì)量檢測(cè)的綜合檢測(cè)方法。具備以下有益效果：

89、（1）該一種用于中藥膠囊劑質(zhì)量檢測(cè)的綜合檢測(cè)方法，通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)膠囊外殼的彈性模量并計(jì)算變異系數(shù)byxs，能夠及時(shí)識(shí)別膠囊外殼質(zhì)量波動(dòng)，確保外殼質(zhì)量穩(wěn)定。

90、（2）該一種用于中藥膠囊劑質(zhì)量檢測(cè)的綜合檢測(cè)方法，通過(guò)監(jiān)測(cè)膠囊填充的均勻性，確保膠囊內(nèi)藥物分布均勻，提升藥物釋放的一致性與精準(zhǔn)度。

91、（3）該一種用于中藥膠囊劑質(zhì)量檢測(cè)的綜合檢測(cè)方法，基于不同溫度和ph值條件下的溶解速率變化監(jiān)測(cè)，能夠有效評(píng)估膠囊的溶解性能，并保證其在不同環(huán)境下的穩(wěn)定釋放。

92、（4）該一種用于中藥膠囊劑質(zhì)量檢測(cè)的綜合檢測(cè)方法，通過(guò)微量溶出物的成分分析及綜合評(píng)估，精確監(jiān)控膠囊溶出特性，實(shí)現(xiàn)全過(guò)程質(zhì)量控制，確保膠囊的整體質(zhì)量合格。