用于評(píng)估和預(yù)測(cè)用一種長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑進(jìn)行乳腺癌治療的療效的方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】用于評(píng)估和預(yù)測(cè)用一種長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑進(jìn)行乳腺 癌治療的療效的方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[0002] 本申請(qǐng)要求了 2012年11月28日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/730, 900在35U. S.C. § 119(e)下的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，該申請(qǐng)的披露內(nèi)容通過(guò)引用以其全文結(jié)合在此。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及（除其他之外）癌癥化療領(lǐng)域。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及對(duì)患有癌癥諸 如乳腺癌的個(gè)體的治療，該治療是通過(guò)如下進(jìn)行的：向該個(gè)體給予一種長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶I 抑制劑，并且將該個(gè)體中一種或多種腫瘤標(biāo)記的水平與該癌癥對(duì)用該長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑 制劑進(jìn)行的治療的響應(yīng)相關(guān)聯(lián)，從而提供一種用于預(yù)測(cè)和評(píng)估該治療的治療效果的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 拓?fù)洚悩?gòu)酶I是在細(xì)胞增殖中起重要和關(guān)鍵作用的一種酶。因而，通過(guò)抑制這種 酶，高度增殖性細(xì)胞被優(yōu)先靶向并且不能增殖。因此，這種酶是極具吸引力的一個(gè)化療劑靶 標(biāo)，尤其在人類(lèi)癌癥中。
[0006] 拓?fù)洚悩?gòu)酶I在復(fù)制和轉(zhuǎn)錄期間催化DNA的解螺旋。參見(jiàn)波米爾（Pommier)等人 (1998)，《生物化學(xué)與生物物理學(xué)學(xué)報(bào)》（Biochim.Biophys.Acta.) 1400 (1-3) :83-105以及 王（Wang) (1996)，《生物化學(xué)年鑒》(Annu.Rev.Biochem.)，65 :635_92。拓?fù)洚悩?gòu)酶I的活性 是通過(guò)磷酸化作用（主要是絲氨酸殘基上的）調(diào)節(jié)的（特曼（Turman)等人（1993)《生化 醫(yī)學(xué)和生物代謝學(xué)》(Biochem.Med.Metab.Biol.)，50(2) :210-25;科代羅尼（Coderoni)等 人（1990)，《國(guó)際生物化學(xué)雜志》（Int.J.Biochem.)22(7) :737_46 ;凱薩鏝（Kaiserman)等 人（1988)，《生物化學(xué)》(Biochemistry)，27(9) :3216-22 ;塞繆爾斯（Samuels)等人（1992) 《生物化學(xué)雜志》（J.Biol.Chem.) 267 (16) : 1156-62)]，并且對(duì)于該酶和DNA之間的起始復(fù) 合物形成似乎是必須的（科代羅尼（Coderoni)等人（1990)，《國(guó)際生物化學(xué)雜志》（Int. J.Biochem.) 22(7) :737-46)。
[0007] 待鑒定的第一拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑是喜樹(shù)堿類(lèi)。喜樹(shù)堿（常縮寫(xiě)為"CPT"）是一 種首先從喜樹(shù)（藍(lán)果樹(shù)科）的木材和樹(shù)皮中分離的植物性毒素生物堿。該化合物具有一個(gè) 五環(huán)環(huán)系統(tǒng)，該五環(huán)環(huán)系統(tǒng)在內(nèi)酯環(huán)E中具有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，具有20S構(gòu)型。該五環(huán)環(huán)系 統(tǒng)包含吡咯并[3, 4-b]喹啉（環(huán)A、B和C)、共軛的吡啶酮（環(huán)D)以及具有一個(gè)20-羥基基 團(tuán)的六元內(nèi)酯（環(huán)E)。由于它在水中的不溶性，喜樹(shù)堿最初是以一種水溶性羧酸鹽的形式 (內(nèi)酯環(huán)打開(kāi)以形成鈉鹽）進(jìn)行臨床上評(píng)估的。為試圖解決與喜樹(shù)堿和其許多衍生物相關(guān) 的弱的水溶解性，已經(jīng)針對(duì)衍生A-環(huán)和/或B-環(huán)或酯化20-羥基以改進(jìn)水溶性同時(shí)維持 細(xì)胞毒性活性進(jìn)行了許多合成工作。例如，托泊替康（9-二甲基氨基甲基-10-羥基CPT)、 10-羥基-7-乙基-喜樹(shù)堿（還被稱(chēng)為SN-38, 一種來(lái)源于伊立替康的水解的代謝物）和 伊立替康（7-乙基-10[4-(1-哌啶基）-1_哌啶基]羰氧基CPT)(另外被稱(chēng)為CPT-11)是 在臨床上已經(jīng)顯示有用的活性的水溶性CPT衍生物。最近，已經(jīng)研發(fā)了諸如前述的長(zhǎng)效形 式的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)8, 263, 062和7, 744, 861，趙（Zhao,H.) 等人，《生物共軛化學(xué)》（BioconjugateChem.) 2008,19,849-859,以及薩普拉（Sapra，P.) 等人，《血液學(xué)》（Haematologica)，2009 ;94 (10)，1456-1459。此類(lèi)長(zhǎng)效的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑 制劑已經(jīng)被證明對(duì)一系列人類(lèi)異種移植腫瘤（包括乳腺癌）是有效的（佩爾松（Persson， H.)等人，關(guān)于分子靶標(biāo)和癌癥治療的AACR-NCI-EORTC國(guó)際會(huì)議（AACR-NCI-EORTCInti ConferenceonMolecularTargetsandCancerTherapeutics)，2007 年 10 月 22-26 日， 加州舊金山（S.F.CA.)海報(bào)號(hào)CIO)。
[0008] 越來(lái)越多的被診斷患有乳腺癌的患者接受初步全身性治療，隨后進(jìn)行手術(shù)。在某 些癌癥（諸如乳腺癌）中，監(jiān)測(cè)患者對(duì)治療的響應(yīng)是療法的一個(gè)必要成分，因?yàn)轫憫?yīng)的程度 可以提供與無(wú)病和總體存活期相關(guān)的重要預(yù)兆信息?；跉堄嗔龅某潭群湍[瘤組織內(nèi)的退 行性改變，組織病理學(xué)提供了對(duì)治療療效的準(zhǔn)確評(píng)估。然而，僅20%的乳腺癌患者實(shí)現(xiàn)病 理的完全響應(yīng)，這一個(gè)事實(shí)使得用于在早期治療期間監(jiān)測(cè)治療有效性的方法成為必要（艾 薇爾（Avril，N.)等人，《核醫(yī)學(xué)雜志》（TheJournalofNuclearMedicine)，50 (5)增刊， 2009年5月，55S-63S)。歸因于緩和性治療選擇的數(shù)目，對(duì)無(wú)效治療的早期鑒別在患有轉(zhuǎn)移 性乳腺癌的患者中也可能是有用的。用于在治療早期評(píng)估療效的常用方法包括MRI(核磁 共振成像），MRI是昂貴的并且需要高度專(zhuān)業(yè)化的設(shè)備和訓(xùn)練有素的專(zhuān)家兩者，以及基于輻 射的方法，諸如CT(計(jì)算機(jī)軸位體層攝影術(shù)）掃描。用于在治療乳腺癌期間預(yù)測(cè)治療有效 性的新的和改進(jìn)的方法，尤其是那些高效、方便、和具成本效益的方法，可以幫助個(gè)體化和 定制治療，并且避免無(wú)效的化療。
[0009] 因此，仍需要提供（除其他之外）用于評(píng)估和預(yù)測(cè)乳腺癌治療方案的療效的方法， 特別是在經(jīng)受用長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑進(jìn)行的治療的患者中。
[0010] 本發(fā)明力圖解決這些和本領(lǐng)域中的其他需要。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 在一個(gè)方面，本發(fā)明針對(duì)一種用于評(píng)估對(duì)使用長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑進(jìn)行治 療的響應(yīng)的方法。
[0013] 更具體來(lái)說(shuō)，在此提供了一種用于在被診斷患有乳腺癌的受試者中評(píng)估對(duì)使用長(zhǎng) 效拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑進(jìn)行治療的響應(yīng)的方法，其中該方法包括以下步驟：（i)確定受試 者體液樣品中的腫瘤標(biāo)記物水平，以提供該腫瘤標(biāo)記物的參考水平，其中該腫瘤標(biāo)記物選 自例如CA27. 29、CA15-3和癌胚抗原CEA，（ii)經(jīng)至少2周的持續(xù)時(shí)間通過(guò)按照給定的給藥 方案給予一個(gè)劑量的長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑來(lái)治療該受試者（iii)在步驟（ii)的治療 后，確定該受試者體液樣品中的腫瘤標(biāo)記物水平，其中該體液與步驟（i)中的相同，（iv)將 步驟（iii)中的腫瘤標(biāo)記物的水平與乳腺癌對(duì)用該長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑進(jìn)行治療的響 應(yīng)相關(guān)聯(lián)，其中倘若步驟（iii)中的腫瘤標(biāo)記物的水平未改變或自步驟（i)中的參考水平 降低，則確定為正響應(yīng)于治療，并且倘若步驟（iii)中的腫瘤標(biāo)記物水平自步驟（i)的參考 水平增加，則確定為負(fù)響應(yīng)于治療。
[0014] 在一個(gè)具體實(shí)施例中，該腫瘤標(biāo)記物是CA27. 29。
[0015] 在涉及前述方法和相關(guān)實(shí)施例的一個(gè)另外的實(shí)施例中，乳腺癌向起因于該治療步 驟的SN-38的暴露與受試者中的腫瘤標(biāo)記物的水平和治療方案的有效性相關(guān)。
[0016] 根據(jù)又另一個(gè)方面，本發(fā)明針對(duì)選自例如CA27. 29、CA15-3和CEA的腫瘤標(biāo)記物在 選自血液、血清和血漿的體液中的水平用于在被診斷患有乳腺癌的受試者中預(yù)測(cè)用長(zhǎng)效拓 撲異構(gòu)酶-I抑制劑（諸如長(zhǎng)效伊立替康和長(zhǎng)效SN-38)進(jìn)行的治療的療效的用途。
[0017] 在又一個(gè)另外的方面，在此提供了選自例如CA27. 29、CA15-3和CEA的腫瘤標(biāo)記物 在選自血液、血清和血漿的體液中的水平用于預(yù)測(cè)乳腺癌向多個(gè)水平的SN-38的暴露的用 途，該暴露起因于在被診斷患有乳腺癌的受試者中使用長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（諸如長(zhǎng) 效伊立替康和長(zhǎng)效SN-38)進(jìn)行的乳腺癌治療，并且乳腺癌向SN-38的暴露與治療的療效相 關(guān)。
[0018] 在一個(gè)涉及前述方法和用途的實(shí)施例中，單獨(dú)地使用該腫瘤標(biāo)記物用于確定乳腺 癌對(duì)用長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑進(jìn)行的治療的響應(yīng)。
[0019] 在一個(gè)涉及如下方法的實(shí)施例中，所述方法是用于在被診斷患有乳腺癌的受試者 中評(píng)估對(duì)用長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑進(jìn)行的治療的響應(yīng)，將在步驟（i)中的腫瘤標(biāo)記物的 參考水平升高到正?；€水平之上。在一個(gè)或多個(gè)相關(guān)實(shí)施例中，該腫瘤標(biāo)記物是CA27. 29 并且CA27. 29的參考水平大于38U/mL。在又另外的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例中，該腫瘤標(biāo)記物是 CA15-3并且CA15-3的參考水平大于30U/ml。在又一個(gè)另外的實(shí)施例中，該腫瘤標(biāo)記物是 CEA，并且CEA的參考水平大于大約4ng/ml。
[0020] 在又另一個(gè)涉及前述方法的實(shí)施例中，該治療的持續(xù)時(shí)間選自以下之一：至少3 周、至少6周、以及至少12周。
[0021] 在又一個(gè)另外的實(shí)施例中，該腫瘤標(biāo)記物的水平通過(guò)免疫測(cè)定來(lái)確定。
[0022] 在該方法的又一個(gè)另外的實(shí)施例中，該腫瘤標(biāo)記物的水平在第6周降低至少25% 顯示了與受試者中至少4個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期正相關(guān)。
[0023] 在該方法的又一個(gè)另外的實(shí)施例中，在用該長(zhǎng)效拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑I治療之后， 或在治療終止之后，任選地重復(fù)步驟（i