生物分子測(cè)量裝置的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種生物分子測(cè)量裝置。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來，利用了半導(dǎo)體技術(shù)的生物分子測(cè)量裝置正在被關(guān)注。在下述專利文獻(xiàn)I中，記載了通過使用半導(dǎo)體技術(shù)制成的PH傳感器陣列低成本、高速地決定脫氧核糖核酸(DNA)的堿基序列的DNA定序器。半導(dǎo)體傳感器根據(jù)電信號(hào)的強(qiáng)弱對(duì)成為對(duì)象的生物物質(zhì)的反應(yīng)進(jìn)行定量，因此不需要目前那樣的昂貴的熒光試劑，在成本方面是有利的。另外，能夠通過半導(dǎo)體的微細(xì)加工技術(shù)集成超過數(shù)百萬到10億個(gè)傳感器，能夠使各傳感器并行動(dòng)作來執(zhí)行測(cè)定，因此測(cè)定的吞吐量也容易提高。
[0003]作為在生物分子測(cè)量裝置的領(lǐng)域中特別經(jīng)常使用的半導(dǎo)體傳感器，有離子敏場(chǎng)效應(yīng)晶體管(1n Sensitive Field Effect Transistor:1SFET)。將在后面詳細(xì)說明，ISFET是指測(cè)定在離子感應(yīng)膜上感應(yīng)的界面電位的器件。因此，如果在器件中存在由測(cè)定對(duì)象的離子產(chǎn)生的電荷以外的電荷，則成為測(cè)定誤差的因素。但是，在半導(dǎo)體工藝中，在器件制造時(shí)執(zhí)行等離子體加工、離子注入，因此存在容易在器件中積蓄電荷的問題。與該問題相關(guān)聯(lián)，在下述非專利文獻(xiàn)I中，特別記載了在離子感應(yīng)膜、保護(hù)膜、電極的界面、浮動(dòng)電極、柵極氧化膜積蓄電荷。在下述非專利文獻(xiàn)2中，記載了由于這樣的電荷積蓄，ISFET的閾值偏移±10V左右。
[0004]另外，還已知在ISFET中存在被稱為漂移的在測(cè)定中特性變化的問題。漂移是指在測(cè)定中離子感應(yīng)膜與試劑溶液產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)等，電荷被離子感應(yīng)膜捕獲所產(chǎn)生的現(xiàn)象。漂移量很大地依存于器件的制造方法、構(gòu)造，但在非專利文獻(xiàn)3中記載了晶體管的閾值大致以1mV/小時(shí)左右的比例進(jìn)行變化。
[0005]以上所述那樣的因捕獲電荷造成的晶體管的閾值的偏移、漂移成為測(cè)定誤差的因素，因此需要減輕。作為去除捕獲電荷的現(xiàn)有技術(shù)，在下述專利文獻(xiàn)I中記載了通過照射紫外線向電荷賦予能量而將電荷提取到器件外部的方法。在非專利文獻(xiàn)4中記載了紫外線的照射例如需要10小時(shí)等長(zhǎng)時(shí)間。作為去除捕獲電荷的其他方法，在非專利文獻(xiàn)I中記載了通過注入熱電子而能夠降低因捕獲電荷造成的閾值變化的情況。
[0006]在生物分子測(cè)量中利用ISFET時(shí)的其他課題在于ISFET還根據(jù)因試劑溶液的更換造成的離子濃度的變化而輸出信號(hào)。即，對(duì)于因測(cè)定對(duì)象的離子的濃度變化產(chǎn)生的信號(hào)，重疊因更換溶液而產(chǎn)生的信號(hào)、即所謂的背景。例如，關(guān)于使用Ta2O5作為離子感應(yīng)膜的ISFET，氫離子的選擇性和靈敏度高，首先廣泛使用上述專利文獻(xiàn)I的pH傳感器陣列，但在非專利文獻(xiàn)5中記載了還與液體中的氯化鉀離子反應(yīng)而輸出信號(hào)。
[0007]為了從重疊了背景的信號(hào)中只得到目標(biāo)信號(hào)，需要進(jìn)行推定背景，并從得到的信號(hào)中將背景減去的處理。在下述專利文獻(xiàn)2中表示了對(duì)沒有加入生物分子的反應(yīng)槽的ISFET的信號(hào)值進(jìn)行計(jì)算處理來推定背景的方法。在如上述的半導(dǎo)體DNA定序器那樣使用100萬到10億以上的ISFET執(zhí)行并行測(cè)定的情況下，需要對(duì)全部的反應(yīng)槽的測(cè)定數(shù)據(jù)執(zhí)行上述的背景處理，背景處理使分析時(shí)間增大。這意味著得到測(cè)定結(jié)果為止的時(shí)間變長(zhǎng)，因此應(yīng)該極力縮短背景處理所需要的時(shí)間。
[0008]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0009]專利文獻(xiàn)
[0010]專利文獻(xiàn)1:日本特表2010-513869號(hào)公報(bào)
[0011]專利文獻(xiàn)2:美國(guó)專利申請(qǐng)公開2012/0172241號(hào)說明書
[0012]非專利文獻(xiàn)
[0013]非專利文獻(xiàn)I:Georg1u, et.al, Electronics Lett.0ct.2009
[0014]非專利文獻(xiàn)2:Liu, et.al, IEEE Trans.Elec.Dev, Dec, 2011
[0015]非專利文獻(xiàn)3:Hammond, et.al, IEEE Sensors, Dec.2004
[0016]非專利文獻(xiàn)4:Milgrew, et.Al, IEEE Elec.Dev., Apr.2008
[0017]非專利文獻(xiàn)5:Kerkhof, et.al, Sensors and Actuators B, 1994

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018]發(fā)明要解決的問題
[0019]專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)4所記載的通過照射紫外線去除捕獲電荷的方法如上述那樣需要進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的照射，因此存在使測(cè)定時(shí)間增大的問題。在非專利文獻(xiàn)I中，關(guān)于降低捕獲電荷的影響的方法，研宄了向單體ISFET注入熱電子。但是，在將多個(gè)ISFET配置為陣列狀的生物試樣測(cè)定裝置中，關(guān)于適合的方法并沒有任何研宄。另外，熱電子注入還存在只向提高閾值一側(cè)起作用的問題。
[0020]作為其他的解決手段，還考慮可以采取校正器件的特性的方法。例如，如果是使用了單體ISFET的pH傳感器，則可以考慮首先使用成為pH的基準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)溶液執(zhí)行校正作業(yè)，通過在傳感器以外的部分施加修正能夠維持測(cè)定精度。但是，在將許多ISFET配置為陣列狀的半導(dǎo)體傳感器陣列的情況下，需要對(duì)來自巨大數(shù)量的ISFET的各個(gè)數(shù)據(jù)執(zhí)行校正操作，是不現(xiàn)實(shí)的。
[0021]另一方面，在關(guān)于背景的處理在專利文獻(xiàn)2中記載的方法中，為了進(jìn)行背景推定和差分處理需要進(jìn)行巨大的計(jì)算，存在從測(cè)定開始到得到結(jié)果為止花費(fèi)時(shí)間的問題。另外，如果通過平均處理等推定背景，則各個(gè)ISFET的測(cè)定精度有可能降低。并且存在以下的課題，即為了在寬值范圍內(nèi)高精度地推定背景，需要巨大的數(shù)據(jù)量。
[0022]本發(fā)明是鑒于上述那樣的課題而提出的，其目的在于，提供一種生物分子測(cè)量裝置，其能夠有效地降低使用半導(dǎo)體傳感器測(cè)定生物分子試樣時(shí)產(chǎn)生的測(cè)定噪聲。
[0023]解決問題的方案
[0024]本發(fā)明的生物分子測(cè)量裝置在開始向檢測(cè)離子濃度的半導(dǎo)體傳感器上輸送試劑后，生成使試劑和試樣反應(yīng)的觸發(fā)。
[0025]發(fā)明效果
[0026]根據(jù)本發(fā)明的生物分子測(cè)量裝置，能夠有效地降低使用檢測(cè)離子濃度的半導(dǎo)體傳感器測(cè)定生物分子試樣時(shí)產(chǎn)生的測(cè)定噪聲。
[0027]通過對(duì)以下的實(shí)施方式進(jìn)行說明，上述以外的問題、結(jié)構(gòu)、以及效果變得明確。
【附圖說明】
[0028]圖1是表示ISFET陣列304的結(jié)構(gòu)的圖。
[0029]圖2是表示背景處理的例子的信號(hào)波形圖。
[0030]圖3是示例從ISFET114得到的測(cè)定信號(hào)的波形的圖。
[0031 ] 圖4是示例漏極電流-參照電極電壓特性的圖。
[0032]圖5是實(shí)施方式I的生物分子測(cè)量裝置的功能框圖。
[0033]圖6是說明DNA的構(gòu)造和延伸反應(yīng)的圖。
[0034]圖7是說明實(shí)施方式I的生物分子測(cè)量裝置決定DNA序列的處理的流程圖。
[0035]圖8是示意地表示一個(gè)單元的側(cè)面圖。
[0036]圖9是表示ISFET陣列芯片1002中的ISFET陣列304、選擇電路305、讀出電路309的結(jié)構(gòu)例子的電路圖。
[0037]圖10是通過圖9的電路讀出執(zhí)行圖7的流程圖時(shí)的一個(gè)ISFET114的閾值變動(dòng)所得到的信號(hào)波形。
[0038]圖11是通過半導(dǎo)體工藝安裝了加熱器配線的ISFET陣列304及其截面圖。
[0039]圖12是表示背景信號(hào)波形及其微分值的經(jīng)時(shí)變化的圖。
[0040]圖13是表示使用ISFET陣列芯片1002上的一部分的ISFET114去除背景時(shí)的結(jié)構(gòu)例子的圖。
[0041]圖14是具備讀出圖13所示的單元1105輸出的信號(hào)的讀出電路1106的電路圖。
[0042]圖15是提取了實(shí)施方式2的生物分子測(cè)量裝置所具備的ISFET陣列芯片1002上的一個(gè)單元及其外圍電路的電路圖。
[0043]圖16是說明實(shí)施方式2的生物分子測(cè)量裝置決定DNA序列的處理的流程圖。
[0044]圖17是通過圖15的電路讀出執(zhí)行圖16的流程圖時(shí)的一個(gè)ISFET114的閾值變動(dòng)所得到的信號(hào)波形。
[0045]圖18是實(shí)施方式3的生物分子測(cè)量裝置的功能框圖。
[0046]圖19是阱703的側(cè)截面圖。
[0047]圖20是說明實(shí)施方式3的生物分子測(cè)量裝置決定DNA序列的處理的流程圖。
[0048]圖21是表示分離各阱703的另一個(gè)結(jié)構(gòu)例子的圖。
[0049]圖22是表示構(gòu)造物1108的內(nèi)部構(gòu)造的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0050]以下，為了容易理解本發(fā)明，首先最初說明現(xiàn)有的生物分子測(cè)量裝置中的因漂移/偏移和背景造成的問題，然后說明本發(fā)明的實(shí)施方式。
[0051]<現(xiàn)有技術(shù)的問題:關(guān)于測(cè)定誤差>
[0052]圖1是表示后述的ISFET陣列304的結(jié)構(gòu)的圖。圖1 (a)是ISFET陣列304中的3個(gè)ISFETl 14和反應(yīng)槽(以下稱為阱)111?113的側(cè)截面圖，相當(dāng)于圖1(b)的A-A'線截面圖。圖1(b)是ISFET陣列304的俯視圖。此外，省略了向各晶體管的配線。
[0053]圖2是表示背景處理的例子的信號(hào)波形圖。如圖2(a)、(b)所示，通過從在阱111中測(cè)定出的波形117減去在空阱112中測(cè)定的波形118，能夠計(jì)算背景。這是因?yàn)樵诳遮?12中不存在作為測(cè)定對(duì)象的DNA115，因此只測(cè)定通過純粹地注入試劑溶液108而產(chǎn)生的背景。但是，ISFETl 14具有特性離散，因此阱111的背景波形119和在空阱112中得到的波形118并不嚴(yán)格地一致。結(jié)果，通過上述差分處理得到的信號(hào)波形120對(duì)目標(biāo)的信號(hào)成分添加了誤差。
[0054]為了減輕這樣的ISFET114的特性離散的影響，在專利文獻(xiàn)2中，對(duì)從位于阱111的近旁的多個(gè)空阱112得到的測(cè)定波形進(jìn)行平均化來推定背景。但是，阱111自身也具有特性離散，因此即使對(duì)從多個(gè)空阱112得到的測(cè)定波形進(jìn)行平均化，也留有因各個(gè)阱111造成的誤差。另外，還存在用于推定處理的計(jì)算量增大的問題。
[0055]<現(xiàn)有技術(shù)的問題:關(guān)于數(shù)