^^顯著增大，使血藥濃度更長時間處于有效濃度范圍內(nèi)，更好的發(fā)揮藥效，從 藥代動力學(xué)的角度，解釋了延胡索和白芷伍用的原理。同時，我們從實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，白芷配 伍延胡索之后，延胡索明顯降低了白芷中主要香豆素成分的血藥濃度，表明延胡索和白芷 兩味中藥存在藥物-藥物相互作用，為元胡止痛方的體內(nèi)過程研宄奠定了基礎(chǔ)。
[0178] 接下來，計(jì)算及擬合7個主要成分的AUC-時間曲線。
[0179] 根據(jù)如下的梯形法計(jì)算公式來計(jì)算元胡止痛方中的7個成分的AUC-時間曲線：
[0181]其中，t〇= 0，A(0) = 0，C(0) = 0。
[0182] 由上述公式可得下表：
[0183] 表24藥物AUC-時間數(shù)據(jù)
[0185]
[0186] 對7個主要成分在單味藥和復(fù)方的AUC-時間曲線變化與化合物結(jié)構(gòu)之間關(guān)聯(lián)性 分析：
[0187]MedChemStudio軟件，作為一個可視化化學(xué)信息學(xué)研宄平臺，以Tanimoto系數(shù)， 對7個化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)相似性評價。化合物兩兩之間的相似性打分見表23.利用SPSS軟 件，通過聚類分析（PCA)對兩兩之間化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性打分進(jìn)行分析，結(jié)果見圖9。
[0188] 從結(jié)果中可以看出，a_別隱性堿、紫堇堿、延胡索乙素和四氫小檗堿屬于生物堿 類化合物，以結(jié)構(gòu)相似性打分進(jìn)行聚類分析結(jié)果顯示，從被分為同一類；歐前胡素、異歐前 胡素和白當(dāng)歸素屬于香豆素類化合物，以結(jié)構(gòu)相似性打分進(jìn)行聚類分析結(jié)果顯示，從被分 為另一類。
[0189] 表25 7個成分兩兩之間的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性打分
[0190]
[0191] 7個主要成分在單味藥和復(fù)方的AUC-時間變化曲線計(jì)算函數(shù)如下：
[0193] 其中，AUCV$在不同時間點(diǎn)，單味藥與復(fù)方之間成分I的AUC變化；AUCdi為在不 同時間點(diǎn)的單味藥的AUC;AUCfi不同時間點(diǎn)的復(fù)方的AUC，C_為單味藥和復(fù)方之間最大的 濃度。
[0194] 在元胡止痛方和單味藥中，7個成分AUC-時間變化曲線見圖10,從圖中可見，隨著 時間的延長，香豆素類成分（歐前胡素、異歐前胡素和白當(dāng)歸素）AUCviF斷增大，然而，生物 堿類成分（a-別隱性堿、紫堇堿、延胡索乙素和四氫小檗堿）AUCviF斷減少。進(jìn)一步對變 化曲線進(jìn)行聚類分析，結(jié)果顯示，3個香豆素類成分（歐前胡素、異歐前胡素和白當(dāng)歸素）被 聚到同一類，4個生物堿類成分（a-別隱性堿、紫堇堿、延胡索乙素和四氫小檗堿），說明化 學(xué)結(jié)構(gòu)類似的成分，具有相似的AUCvi變化曲線。
[0195] 通過聚類分析對兩兩之間化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性打分進(jìn)行分析，結(jié)果見圖11。
[0196] 接下來，利用1個化合物在單味藥和復(fù)方的AUC-時間曲線變化規(guī)律預(yù)測其他化合 物在復(fù)方中AUC-時間曲線。
[0197] 通過計(jì)算各成分在元胡止痛方與延胡索（或白芷）中的AUC之和與其平均值的比 值發(fā)現(xiàn)可以將7種成分分為兩類，并由此提出一種新的預(yù)測方法。
[0198] 首先，計(jì)算各個成分在復(fù)方和單味藥中的AUC之和與其平均值的比值r+，該比值 r+的計(jì)算公式如下：
[0200] 其中，x(ti)為在復(fù)方中成分I在i時刻的AUC，b(ti)為在單味藥中成為I在i時 刻的AUC。
[0201] 各個成分在各個時刻的比值r+見表24。
[0202] 表26各成分在各個時刻的比值r+
[0204] 根據(jù)上表做出如圖12所示的散點(diǎn)圖。
[0205] 由圖12可以看出，按接近程度可將上述七條曲線分為兩類，S卩a_別隱性堿、延胡 索乙素-S、四氫小檗堿-S與紫堇堿為一類，白當(dāng)歸素、歐前胡素與異歐前胡素-S為另一類。
[0206] 下表為延胡索乙素-S、四氫小檗堿-S、紫堇堿與a_別隱性堿以及歐前胡素、異歐 前胡素-S與白當(dāng)歸素相應(yīng)r+值間的比值。
[0207] 表27延胡索乙素-S、四氫小檗堿-S、紫堇堿與a-別隱性堿以及歐前胡素、異歐 前胡素-S與白當(dāng)歸素相應(yīng)r+值間的比值
[0208]
[0209] 通過上表可以看出，在3小時以后相應(yīng)r+值間的比值全部分布在區(qū)間（0.84， 1. 11)中。
[0210] 基于上述理論推測，我們可以采用如下的方法在已知成分A在各時刻的r+值
，成分B在單味藥（復(fù)方）中的AUC值
及其在復(fù)方（單味藥）中第 3小時的AUC值x(t7)的情況下，預(yù)測成分B在復(fù)方（單味藥）中4小時及以后的AUC值
[0211] 下面，為敘述方便，簡記
，i=0，l，2,… ，n-l。由（1)一（3)可得如下的線形方程組。
[0213]解此方程組，可得如下解：
[0215]亦即
[0217] 實(shí)施例1由成分a_別隱性堿的r+值預(yù)測成分延胡索乙素-S在元胡止痛方中4 小時后的AUC值
[0218] 此時成分a_別隱性堿對應(yīng)于時刻&的r+值a(tJ以及延胡索乙素-S在延胡 索中對應(yīng)于時刻&的AUC值b(t)(i= 7, 8,…，13)如下表。
[0219] 表28a-別隱性堿的r+值a(t)及延胡索乙素-S在延胡索中的AUC值
[0221] 另外x(t7) = 971. 4730917。據(jù)（10)(n= 14)可算得延胡索乙素-S在元胡止痛 方中對應(yīng)于時刻&的AUC值x(t)(i= 8, 9,…，13)?，F(xiàn)將相關(guān)結(jié)果列于下表。
[0222] 表29延胡索乙素-S在元胡止痛方中的AUC實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測值比較情況
[0224] 實(shí)施例2由成分a_別隱性堿的r+值預(yù)測成分四氫小檗堿-S在元胡止痛方中4 小時后的AUC值
[0225] 根據(jù)如上所述的方法，可以得到如下結(jié)果：
[0226] 表30四氫小檗堿-S在元胡止痛方中的AUC實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測值比較情況
[0227]
[0228] 實(shí)施例3由成分a_別隱性堿的r+值預(yù)測成分紫堇堿在元胡止痛方中4小時后 的AUC值
[0229] 根據(jù)如上所述的方法，可以得到如下結(jié)果：
[0230] 表31紫堇堿在元胡止痛方中的AUC實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測值比較情況
[0232] 實(shí)施例4由成分白當(dāng)歸素的r+值預(yù)測成分歐前胡素在元胡止痛方中4小時后的 AUC值
[0233] 根據(jù)如上所述的方法，可以得到如下結(jié)果：
[0234] 表32歐前胡素在元胡止痛方中的AUC實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測值比較情況
[0236]
[0237] 實(shí)施例5由成分白當(dāng)歸素的r+值預(yù)測成分異歐前胡素-S在元胡止痛方中4小 時后的AUC值
[0238] 根據(jù)如上所述的方法，可以得到如下結(jié)果：
[0239] 表33歐前胡素在元胡止痛方中的AUC實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測值比較情況
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種中藥藥代動力學(xué)的曲線模擬與預(yù)測方法，其在口服中藥方劑的復(fù)雜體系后，發(fā) 現(xiàn)和證實(shí)化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的成分具有相似的藥代動力學(xué)變化，從而通過已知成分在各時刻的 藥代動力學(xué)參數(shù)來預(yù)測其他結(jié)構(gòu)類似成分的藥代動力學(xué)參數(shù)，所述方法包括： 步驟1.對成分A分別獲得其在單味藥和復(fù)方藥中的血藥濃度-時間曲線； 步驟2.計(jì)算成分A在單味藥和復(fù)方藥中各測量時刻的血藥濃度-時間曲線下的面積 AUC，進(jìn)而獲得其AUC-時間變化曲線； 步驟3.計(jì)算成分A在單味藥和復(fù)方藥中各時刻的AUC之和與平均值的比值Γ+，其計(jì) 算公式如下：其中，xA(ti)、yA(ti)分別為成分A在復(fù)方藥及單味藥中第i個時刻的AUC ; 步驟4.對成份B做基于化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性的聚類分析。 步驟5.根據(jù)聚類分析結(jié)果若成分B與成分A同屬一類，則可在已知成分A在各時刻的 Γ +值，成分B在單味藥或復(fù)方藥中的AUC值及其在復(fù)方藥或單味藥中第3小時的AUC值的 情況下，預(yù)測成分B在復(fù)方藥或單味藥中第4小時及以后的AUC-時間曲線，其中第3小時 即t7時刻，第4小時即18時刻，亦即其中，xB Ui)、yBUi)分別為成分B在復(fù)方藥及單味藥中第i個時刻的AUC。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥藥代動力學(xué)的曲線模擬與預(yù)測方法，其中所述步驟1中 通過高效液相色譜質(zhì)譜/質(zhì)譜聯(lián)用來獲得單味藥和復(fù)方藥中成分A的血藥濃度-時間曲 線。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的中藥藥代動力學(xué)的曲線模擬與預(yù)測方法，其中選擇甲酸 水-甲醇作為流動相，并且采用電噴霧離子化源ESI，正離子模式檢測，以及多反應(yīng)檢測MRM 模式對藥物離子濃度進(jìn)行測定。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述中藥藥代動力學(xué)的曲線模擬與預(yù)測方法，其中于樣品前處理采 用沉淀蛋白方法。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥藥代動力學(xué)的曲線模擬與預(yù)測方法，其中所述步驟2中 通過梯形法來計(jì)算單味藥和復(fù)方藥中成分A在各個時間點(diǎn)的血藥濃度-時間曲線下面積， 所述梯形法計(jì)算公式如下：其中，Aai)為復(fù)方和單味藥中成分A在第i時刻的AUC值，Cai)為復(fù)方和單味藥中 成分A在第i時刻的血藥濃度，并且、=0，八(0) =0, C(O) =0。
【專利摘要】一種中藥藥代動力學(xué)的曲線模擬與預(yù)測方法。其通過一些步驟，發(fā)現(xiàn)和證實(shí)化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的成分在口服中藥方劑的復(fù)雜體系后具有相似的藥代動力學(xué)變化，即相似的Γ+值；然后，在已知成分A在各時刻的Γ+值，預(yù)測其他結(jié)構(gòu)類似成分的AUC-時間曲線，從而建立藥代動力學(xué)預(yù)測新思路和方法,該方法可用于單味藥或者中藥復(fù)方的結(jié)構(gòu)類似化合物的藥代動力學(xué)的預(yù)測。具體包括以下步驟：1、對成分A分別獲得其在單味藥和復(fù)方藥中的血藥濃度-時間曲線；2、獲得其AUC-時間變化曲線；3、計(jì)算各時刻的AUC之和與平均值的比值Γ+；4、對成份B做基于化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性的聚類分析；5、根據(jù)聚類分析結(jié)果若成分B與成分A同屬一類，則可預(yù)測成分B的AUC-時間曲線。
【IPC分類】G01N30/02
【公開號】CN104897791
【申請?zhí)枴緾N201510132249
【發(fā)明人】許海玉, 李珂, 楊洪軍, 陶野
【申請人】中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所
【公開日】2015年9月9日
【申請日】2015年3月25日