微流控分配設備的制造方法
【專利說明】微流控分配設備
[0001]本申請要求2013年3月15日提交的美國序列號61/790，580的權益。前面引用的申請的完整內(nèi)容被通過引用而明確地合并到此。
技術領域
[0002]在此公開的并且要求的發(fā)明構思一般涉及具有用于分配用于分析的流體樣本的部分的多個通道的微流控設備。
【背景技術】
[0003]流體樣本的分析在醫(yī)療應用(諸如很多疾病的診斷)中是重要的。特別是，收集、處理并且分析血液標本是用于確定治療選項的很多醫(yī)療診斷的關鍵方面。常規(guī)的血液分析處理要求取決于所要求的測試類型(例如，一些化驗要求m)TA處理的血漿、肝素處理的血漿或全血)而需要從患者抽取若干樣本試管。常見地，使用彩色編碼的血液收集試管來取得多個血液樣本，從而可以利用其中用于經(jīng)受不同的測試協(xié)議的各種不同的添加物(試劑)來處理血液樣本。在被抽取之后，樣本一般需要被離心以把細胞從血漿分離。正確的樣本類型然后需要被放置在用于想要的化驗的儀器上。
[0004]血液是懸浮細胞成分(紅細胞、白細胞和血小板)和被溶解的物質(zhì)(例如電解質(zhì)、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、碳水化合物和氨基酸)的復雜混合物。如果血液取出自靜脈并且被放置在普通的未處理的測試試管中，則血液將凝結。這種類型的血液標本被用于收獲血清，以用于測試。如果新鮮血液標本被迅速地與抗凝血劑(例如草酸鹽、檸檬酸鹽、乙烯二胺四乙酸酯、肝素)混合，則全血將保持為流體，允許細胞保持均質(zhì)地懸浮在血漿中。如果允許抗凝的全血標本停留充分的時間長度或標本被離心，則細胞將沉淀到測試試管的底部，留下被稱為血漿的清液流體。血清與血漿之間的基本差異在于，血清不包含纖維蛋白。纖維蛋白在它的捕集細胞并且形成凝塊的到不溶纖維基質(zhì)的轉(zhuǎn)換中被消耗。因此，在血液收集上的重要的早期決定(Vaught, J.B., “Blood Collect1n, Shipment, Processing, and Storage，，Cancer Epidem1l B1markers Prev.2006 年 9 月，15:1582)是收集(由血楽、血塊黃層(buffy coat)和紅血液細胞(RBC)組成的)抗凝血液還是(由血清和已凝血的RBC組成的)已凝結的血液。
[0005]存在若干類型的抗凝血劑，其在它們的動作機制上不同，并且需要被仔細地選取以避免在特定實驗室應用的情況下的問題。肝素例如結合到并且加速凝血酶和其它凝血因素的鈍化。EDTA螯合金屬(諸如鈣和鎂)，其對于一些基于血液的化驗可能是有益的，但其不利地影響其它化驗。作為抗凝血劑，EDTA良好地適合于基于DNA的化驗，但對于細胞遺傳分析是有問題的。不管PCR化驗中的問題的軼事報道如何，一般地研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用肝素或EDTA在PCR化驗中產(chǎn)生等同的結果。酸梓檬酸葡萄糖(acid citrate dextrose，AO))也螯合1丐。梓檬酸鹽穩(wěn)定化的(citrate-stabilized)血液造成比其它抗凝血劑更好質(zhì)量RNA和DNA，并且產(chǎn)出用于培養(yǎng)的更多淋巴細胞。然而，當計算化驗結果時將必須考慮以液體形式的酸檸檬酸葡萄糖稀釋血漿和稀釋因素。如果從研究參與者抽取變化的血液體積，則如果并未仔細地記錄體積，那么稀釋可能造成錯誤結果。
[0006]其它特殊收集試管(諸如血清分離器試管和細胞制備試管(Becton Dickinson))允許血液餾分(blood fract1n)的更方便的分離。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血清分離器試管影響一些化驗(諸如甲狀腺素和皮質(zhì)醇)。已經(jīng)開發(fā)出具有蛋白酶抑制劑的特殊收集試管，其保留蛋白質(zhì)，以用于蛋白質(zhì)組學分析。血液中的微量金屬的分析也要求謹慎，因為微量金屬可能出現(xiàn)在被清空的收集試管中。
[0007]雖然將多個樣本收集到多個容器中是血液收集中的當前技術狀態(tài)，但是這樣的多樣本收集不僅對于必須提供血液樣本的主體而言是不方便的，而且其還由于試管的損耗或錯誤標記而引入針對處理錯誤的潛勢，并且試管和/或試劑質(zhì)量的變化導致假的實驗室結果。更進一步地，通常難以從特定主體獲得足夠的血液量以部署到試管中。小的毛細管樣本一般更容易獲得。存在對允許從主體取得的流體樣本(例如血液樣本)的更有效率的處理和分析的設備和方法的需要。在此所公開的和要求的發(fā)明構思針對的是這樣的設備和方法。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]在此所公開的和要求的發(fā)明構思一般涉及使用微流控分配設備，其包含微通道、閥、混合腔室、分離結構和計量組件中的一個或多個，以用于分離、分配并且處理，并且然后分析流體樣本，特別是血液樣本。例如，這樣的微流控設備設計可以允許血液細胞和/或成分和/或血漿成分的有選擇捕獲、所捕獲的細胞和血漿成分與檢測試劑的反應、以及血液細胞和/或成分的捕獲和/或隔離。
[0009]目前所要求的和公開的發(fā)明構思涉及微流控分析設備和系統(tǒng)，被適配于分攤、分配、處理并且可選地分析例如0.1 μ L至20 μ L的小流體樣本，由此作出在這樣的樣本中的感興趣分析物的可能的精確和可重復的化驗。在一個實施例中，所述微流控設備被設計為用于血液的分析。所述設備具有一個或多個微流控分析單元，每個微流控分析單元包括與入口端口流體連通的微通道，所述入口端口對于流體的小樣本并且對于樣本對多個試劑混合區(qū)域的分攤和分配提供入徑。每個試劑混合區(qū)域具有導向出口端口的微通道，所述出口端口可以對準測試設備，以用于分析所處理的樣本。
[0010]目前所要求的和公開的發(fā)明構思的微流控設備可以包括一個或多個溢出腔室、反應腔室、具有毛細管停止物的微導管以及空氣孔口。毛細管停止物當出現(xiàn)時引導在優(yōu)選方向上的流體流動。
[0011]在一個方面中，目前所要求的和公開的發(fā)明構思包括將液體樣本供給至微流控分析設備的方法，其中，液體被引入到樣本入口端口，通過毛細管力或通過其它被動或主動推進的方法從樣本入口端口流動通過微通道進入試劑區(qū)域(反應腔室)，在試劑區(qū)域液體樣本暴露于試劑并且與試劑混合。在一些方面中，所述微通道具有毛細管停止物，其包括例如窄通路，用于引導微通道中的流體的流動。
[0012]在一個方面中，目前所要求的和公開的發(fā)明構思包括一種用于樣本收集設備的套件，包括所述微流控分配設備以及一個或多個測試設備，用于分析微流控分配設備中的所處理的流體樣本。所述微通道可以呈現(xiàn)為選擇性的，因為可以針對細胞類型或細胞成分調(diào)整粘附力。
[0013]在另一方面中，在此所公開的和要求的發(fā)明構思涉及使用微流控分配設備以處理并且分析單個全血樣本。所述血液樣本被供給至所述微流控分配設備的入口端口。所述樣本被(一般經(jīng)由主動流控)路由到設備上的區(qū)域，以生成用于所請求的化驗的(多個)適當?shù)臉颖绢愋?。所處理的樣本然后被路由到想要的測試設備(例如測試盒或測試卡)，以用于分析和估計。本發(fā)明在一個實施例中消除全血樣本的離心，以通過使用主動流控、化學制品和隔膜(或其它細胞分離技術)來生成(多個)血漿、全血或溶血的血液。單個全血樣本被放置在微流控分配設備上，其將經(jīng)由閥和微通道來路由樣本，以形成適當?shù)臉颖绢愋?處理)，并且路由到用于所命令的(多個)化驗的(多個)測試盒。目前所公開的和要求的發(fā)明構思加速樣本處理和化驗流率。所述微流控分配設備一般與若干測試設備(測試盒、測試卡或測試模塊)進行接口，或可以被集成到單個的分析物特定測試設備中。附加的微流控分配設備在順序處理中可以被流暢地彼此連接。
[0014]在此所公開的和要求的發(fā)明構思還涉及用于分析應用于微流控分配設備的流體樣本的所處理的部分的套件或系統(tǒng)中的微流控分配設備和一個或多個測試設備的使用。在閱讀以下供給的描述時，目前所公開的和要求的發(fā)明構思的其它目的將變得明顯。
【附圖說明】
[0015]為了協(xié)助本領域技術人員作出并且使用在此的主題內(nèi)容，參照所附附圖和示意圖，附圖和示意圖并不被意圖按比例繪制，并且其中，為了一致，同樣的標號意圖提及相似要素。為了清楚的目的，并非在每一附圖中標記每一組件。為了清楚和簡明起見，各圖的特定特征和特定視圖可以被夸大和按比例示出或以示意性方式示出。在附圖中:
圖1是根據(jù)在此所公開的發(fā)明構思所構造的微流控分配設備的實施例的頂部平面圖。
[0016]圖2是沿著圖1的線2-2取得的截面圖。
[0017]圖3是根據(jù)目前所公開的和要求的發(fā)明構思所構造的微流控分析系統(tǒng)的示意性頂部平面圖，其采用如圖1所示的微流控分配設備。
[0018]圖4是根據(jù)目前所公開的和要求的發(fā)明構思所構造的微流控分析系統(tǒng)的另一實施例的示意性頂部平面圖，其采用如圖1所示的微流控分配設備。
[0019]圖5是根據(jù)目前所公開的和要求的發(fā)明構思所構造的微流控分析系統(tǒng)的另一實施例的示意性頂部平面圖，其采用如圖1所示的微流控分配設備。
[0020]圖6是根據(jù)目前所公開的和要求的發(fā)明構思所構造的微流控分析系統(tǒng)的另一實施例的示意性側立視圖，其采用如圖1所示的微流控分配設備。
[0021]圖7是用于與替換的微流控分配設備一起使用并且根據(jù)目前所公開的和要求的發(fā)明構思所構造的微流控分析系統(tǒng)的另一實施例的示意性頂部平面圖。
【具體實施方式】
[0022]在詳細解釋在此所公開的發(fā)明構思的至少一個非限制性實施例之前，要理解的是，發(fā)明構思在其應用上不限制于在以下描述中闡述的或者在附圖中圖解的構造的細節(jié)、實驗、示例性數(shù)據(jù)和/或組件的布置的細節(jié)。目前所公開的和要求的發(fā)明構思能夠為其它實施例或能夠以各種方式被實踐或執(zhí)行。另外，要理解的是，在此采用的措辭和術語目的僅是為了描述的目的，并且不應當被看做以任何方式進行限制，除非被具體地指示為這樣。
[0023]在目前所公開的發(fā)明構思的實施例的以下詳細描述中，闡述大量具體細節(jié)以便提供發(fā)明構思的更透徹理解。然而，對于本領域技術人員來說將明顯的是，可以在沒有這些具體細節(jié)的情況下實踐本公開內(nèi)的發(fā)明構思。在其它實例中，并未詳細描述公知的特征，以免不必要地使本公開復雜。
[0024]除非另外限定，在此使用的所有技術和科學術語具有與目前所要求的和公開的發(fā)明構思所屬領域的技術人員通常理解的相同的意義。例如，術語“多個”提及“兩個或更多個”。單數(shù)形式“一個”、“某個”和“這個”包括復數(shù)指代，除非上下文清楚地另外指示。因此，例如對“反應腔室”的引用提及I個或多個、2個或更多個、3個或更多個、4個或更多個或更大數(shù)量的反應腔室。在此所使用的術語“大約”當提及測量值(諸如量和時間持續(xù)等)時意味著涵蓋從所指定的值的±20%或±10%、或±5%、