一種基于溢流原理的緩控釋制劑體外緩釋性能評價方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于緩釋、控釋制劑的體外緩釋性能評價技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種基于溢 流原理的緩控釋制劑體外緩釋性能評價方法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003] 緩釋與控釋制劑（Sustained and Controlled Release Prepgration)系指利用 適當(dāng)輔料或采用特殊工藝，使藥物的溶出和吸收延遲，從而達到延長作用時間目的的制劑， 均屬長效制劑。這兩類制劑都可達到：①延長作用時間，減少用藥次數(shù)；②提供較平穩(wěn)的血 藥濃度，避免或減輕一般制劑引起的血藥峰谷現(xiàn)象，保證了有效血藥濃度，并可減輕因血藥 濃度過高而引起的毒副作用。緩釋制劑和控釋制劑的區(qū)別在于：前者用藥后能在較長時間 內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用，釋藥量先多后少，以一級速度遞減；后者在理論上是按零 級或接近零級速度釋放藥物，因此其療效更為穩(wěn)定。
[0004] 緩釋、控釋制劑涉及的釋藥原理主要有溶出、擴散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用 等。根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式，常用于使藥物緩慢釋放的方法有：1.制成溶解度小 的鹽或酯；2.與高分子化合物生成難溶性鹽；3.控制粒子大小，藥物微粒粒徑大，溶出慢， 反之則快；4.藥物包藏于溶蝕性骨架中，如以脂肪，蟲蠟類等為基質(zhì)的緩釋片。以擴散作用 為主釋放的藥物主要有以水不溶性膜材包衣的制劑和水不溶性骨架片。利用滲透栗原理制 成的控釋制劑通過形成半滲透膜，利用膜內(nèi)外較大的滲透壓差使藥物飽和溶液緩慢流出， 達到均勻恒速釋放藥物。以離子交換作用釋放得藥物則結(jié)合于由水不溶性交聯(lián)聚合物組成 的樹脂上，當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團接觸時，通過交換將藥物游離釋放出來。
[0005] 釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等再規(guī)定條件下釋 放的速度和程度。目前，中國藥典（2010年版）采用的評價緩釋制劑釋放度的方法有轉(zhuǎn)藍 法、漿法、小杯法等，與普通藥片評價方法相同，只是對溶出介質(zhì)體系進行取樣補加，其總量 基本維持不變，以藥物釋放量為評價指標(biāo)，該方法無法模擬體內(nèi)藥物緩釋環(huán)境中，因藥物吸 收/代謝對釋放體系濃度的影響，無法準(zhǔn)確獲得緩控釋制劑的藥物釋放速率，及有效釋藥 時間。
[0006] 國際上評價緩釋、控釋制劑常采用流通池法，流通池法最為關(guān)鍵的特點是在溶出 的全過程中都可以保持局部溶液中的任一時間溶液濃度遠(yuǎn)小于飽和溶液濃度，這樣相對于 傳統(tǒng)的溶出方法更接近體內(nèi)環(huán)境。流通池法可分為循環(huán)式流通池法和開放式流通池法，（1) 循環(huán)式流通池法，體系濃度逐漸升高，人工體液無增無減，無法模擬藥物的吸收/代謝，影 響緩控釋制劑釋放調(diào)節(jié)，無法準(zhǔn)確評價藥物釋放速率。（2)開放式流通池法，其特點是使大 量新鮮的溶出介質(zhì)不斷經(jīng)過被測樣品，讓固體隨時與新鮮溶出介質(zhì)接觸而逐漸溶解到最后 溶盡為止，而此種條件下藥物釋放體系濃度較低與實際體內(nèi)溶出環(huán)境藥物濃度存在差異， 無法準(zhǔn)確評價藥物釋放速率。兩種方法均未能評價緩控釋制劑有效釋藥時間。另外，如果 緩控釋制劑涉及大分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)時，溶媒無法通過流通池獨有的玻璃纖維濾過系統(tǒng)， 從而影響藥物的釋放狀況，開放式流通池對溶出介質(zhì)消耗很大。
[0007]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，本發(fā)明的目的是提供一種基于溢流原理的緩控釋 制劑體外緩釋性能評價方法，該方法解決了現(xiàn)有溶出方法在評價藥物體外溶出性能時不能 模擬機體吸收/代謝循環(huán)導(dǎo)致的藥物溶出環(huán)境濃度的降低，而影響藥物釋放速率，更無法 模擬體內(nèi)的藥物釋放速率、緩控釋制劑有效釋藥時間和全面評價緩控釋制劑的緩釋性能的 技術(shù)問題。
[0009] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種基于溢流原理的緩控釋制劑 體外緩釋性能評價方法，采用帶有上出口和下出口的容器作為釋放池，將待檢測藥物和溶 出介質(zhì)放入釋放池中，通過蠕動栗從釋放池下出口添加溶出介質(zhì)；通過上出口溢流帶走已 溶解有藥物的溶出介質(zhì)以抵消藥物吸收或代謝，并通過測定溢流出的溶出介質(zhì)中所含的藥 物濃度、釋放池體積和溢流量，計算藥物緩控釋速率、總的藥物溢流量以及總釋放量。
[0010] 具體步驟包括： 1) 采用帶有上出口和下出口的容器作為釋放池，裝有溶出介質(zhì)的容器通過蠕動栗與釋 放池的下出口相連通，釋放池的上出口連通藥液收集裝置； 2) 將待檢測藥物和400~1500 mL溶出介質(zhì)放入釋放池中，在釋放池內(nèi)采用攪拌裝置進 行攪拌；其中，控制釋放池內(nèi)的溶出介質(zhì)溫度在（37±0. 5) °C ; 3) 將溶出介質(zhì)通過蠕動栗從釋放池的下出口添加入釋放池中，以釋放池體積與人體血 液體積總量之比為基準(zhǔn)，根據(jù)待檢測藥物的吸收或代謝速率，調(diào)整溶出介質(zhì)的栗入速度，使 釋放池中已溶解有藥物的溶出介質(zhì)從釋放池的上出口溢流出，以抵消藥物吸收或代謝； 4) 于不同時間點取溢流出的溶出介質(zhì)，測定其中的藥物濃度，根據(jù)測得的藥物濃度和 對應(yīng)的取樣時間繪制釋放曲線，并根據(jù)測得的藥物濃度、釋放池體積和溢流量，計算藥物緩 控釋速率、總的藥物溢流量以及總釋放量；通過分析測得的所述溢流出的溶出介質(zhì)中所含 的藥物濃度和藥物的有效血藥濃度，評價緩控釋制劑的有效釋藥時間。
[0011] 相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有如下有益效果： 1、本發(fā)明針對現(xiàn)有溶出儀在評價藥物體外溶出性能時，不能模擬機體吸收/代謝導(dǎo)致 的藥物釋放環(huán)境藥物濃度降低，無法獲知藥物在體內(nèi)的藥物緩控釋速率，無法評價緩控釋 制劑的有效釋藥時間，無法全面評價緩控釋制劑的緩釋性能的技術(shù)問題，將我國藥典規(guī)定 藥物在一定量溶出介質(zhì)中釋放的原則與溢流原理相結(jié)合，通過溢流帶走藥物溶出介質(zhì)以抵 消藥物吸收/代謝，測定緩控釋藥物在溶出過程中的實時濃度，來評價緩控釋藥物體外釋 放性能，體現(xiàn)了緩控釋藥物長時間緩釋過程中機體溶出介質(zhì)的代謝對藥物釋放的影響，更 全面的體現(xiàn)緩控釋藥物的釋藥過程。
[0012] 2、本發(fā)明方法可以持續(xù)添加溶出介質(zhì)，溢出溶有緩控釋藥物的溶出介質(zhì)，通過調(diào) 節(jié)蠕動栗轉(zhuǎn)速改變?nèi)艹鲆毫髁?，使之藥物流出量與藥物吸收/代謝速率相匹配，同時降低 了體系藥物濃度，使藥物體外溶出環(huán)境更接近人體環(huán)境，同時獲得更接近體內(nèi)的藥物緩控 釋速率，緩控釋制劑的有效釋藥時間，從而更全面評價緩控釋制劑的緩釋性能。
[0013] 3、本發(fā)明方法搭建的試驗裝置中，可通過調(diào)節(jié)蠕動栗參數(shù)，來控制溶出介質(zhì)的栗 入流速，使不同藥物評價更接近人體代謝，具有操作簡單的特點，且所用的測試藥品和試驗 設(shè)備均為常規(guī)產(chǎn)品，具有良好的可推廣性。
[0014] 4、對在采用本發(fā)明方法緩釋過程中不同時間點所取得的藥物濃度作曲線圖，與 用中國藥典標(biāo)準(zhǔn)方法測得的釋放度曲線作比較，對比兩種評價方法的實驗結(jié)果，結(jié)果顯示 模型藥物只能在2-8 h時間段保持較高濃度，更加真實地反映了藥物在機體代謝條件下能 維持有效釋藥時間。
【附圖說明】
[0015] 圖1為本發(fā)明采用溢流原理測定緩釋、控釋制劑體外緩釋性能的裝置圖； 圖2為硝苯地平標(biāo)準(zhǔn)品光譜掃描圖； 圖3為采用國家標(biāo)準(zhǔn)方法測定硝苯地平緩釋片所測得的藥物釋放度； 圖4為采用本發(fā)明溢流法測定硝苯地平緩釋片實時濃度； 圖5為采用本發(fā)明溢流法測定硝苯地平緩釋片緩釋速度。
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【具體實施方式】<