用于生成體液樣本中分析物濃度的校正值的方法/設(shè)備的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于檢測體液中分析物的方法，該方法具有以下步驟:a)把體液樣本涂敷到測試件，所述測試件至少包括:(i)測試場，其具有至少一個測試材料，所述測試材料適配于在存在分析物的情況下改變至少一個可測量屬性，(ii)毛細(xì)件，其適配于引導(dǎo)樣本在流動方向上穿過所述測試場，(iii)在所述測試場內(nèi)的第一和第二測量位置，其中所述第二測量位置在流動方向上偏移于所述第一測量位置；(b)在所述至少一個第一測量位置中測量可測量屬性，藉此生成至少一個第一測量值；(c)在所述至少一個第二測量位置中測量可測量屬性，藉此生成至少一個第二測量值；(d)通過使用具有至少兩個輸入變量的評估算法檢測分析物，其中(i)至少兩個輸入變量中的至少一個第一輸入變量包括關(guān)于第一測量值與第二測量值之間的差的信息，以及(ii)至少兩個輸入變量中的至少一個第二輸入變量包括關(guān)于至少部分測試場中的測試材料的可測量屬性的分析物弓I起的變化的測量信息。本發(fā)明還涉及適配成用于執(zhí)行本發(fā)明的方法的測試設(shè)備和測試系統(tǒng)，以及涉及將在測試件的測試場的至少兩個不同位置中所測量的至少兩個測量值的差用于生成體液樣本中分析物濃度的校正值的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]在醫(yī)療診斷領(lǐng)域，在許多情況中，必須要檢測體液樣本中的一個或多個分析物，其中體液諸如血液、組織液、尿、唾液或其它類型的體液。要檢測的分析物示例是葡萄糖、三酸甘油脂、乳酸鹽、膽固醇或典型地存在于這些體液中的其它類型的分析物。如果需要，根據(jù)分析物的濃度和/或存在，可以選擇適當(dāng)?shù)奶幚怼?br>[0003]通常地，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的設(shè)備和方法利用包括一個或更多個測試化學(xué)制品的測試件，其在存在要檢測的分析物的情況下能夠執(zhí)行一個或更多個可檢測的檢測反應(yīng)，諸如光學(xué)可檢測的檢測反應(yīng)。關(guān)于于這些測試化學(xué)制品，參考了例如J.Hoenes等人的下面內(nèi)容:The Technology Behind Glucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology &Therapeutics，2008年卷10，補充1，S_10至S_26。其它類型的測試化學(xué)制品也可以并且可以用于執(zhí)行本發(fā)明。
[0004]典型地，對測試化學(xué)制品中的一個或更多個光學(xué)可檢測變化進(jìn)行監(jiān)視，以便從這些變化得出要檢測的至少一個分析物的濃度。測試場、測試化學(xué)制品以及用于監(jiān)視測試場中一個或更多個光學(xué)可檢測的變化的方法的示例在EP 0821234A2中被公開了。因而，作為示例，在光學(xué)上，可以根據(jù)時間、即直到化學(xué)檢測反應(yīng)的限定端點來檢測測試場的相對緩解。根據(jù)相對緩解的變化，可以得出分析物的濃度。根據(jù)時間，即直到檢測反應(yīng)的限定端點檢測從測試場反射的光的量的類似測量在EP 0974303A1中被公開了。
[0005]為了檢測測試場的光學(xué)屬性的至少一個變化，現(xiàn)有技術(shù)已知各種類型的檢測器。因而，已知用于照射測試場的各種類型的光源以及各種類型的檢測器。除了諸如光電二極管之類的單檢測器之外，還已知使用具有多個光敏器件的檢測器陣列的各種類型的設(shè)備。因而，在US2011/0201909中，公開了用于測量體液樣本中包含的分析物的濃度的布置。該布置尤其包括光源和檢測器陣列。類似地，EP I 359 409 A2公開了一種用于確定生理樣本中分析物濃度的裝置。該裝置包括至少一個光源和檢測器陣列。
[0006]此外，當(dāng)使用檢測器陣列時，現(xiàn)有技術(shù)已知用于檢測由檢測器陣列獲得的圖像中的錯誤和偽影的方法。因而，US 2011/0201909公開了一種校正算法，其尤其能夠校正由檢測器陣列觀測的反應(yīng)斑點中存在的瑕疵。類似地，EP I 359 409 A2公開了用于確定在多個不同檢測器區(qū)域的每一個上是否存在足夠量的樣本的裝置，其中，僅僅從那些被確定為具有足夠樣本的區(qū)域所檢測的光用于確定分析物的濃度。在WO 2006/138226 A2中，公開了用于計算包含在樣本中的分析物濃度的布置和算法。其中，檢測測試化學(xué)制品的顏色改變率，以及根據(jù)顏色改變率得出血細(xì)胞比容。使用指示血細(xì)胞比容的適當(dāng)?shù)男Ｕ蜃觼硇Ｕ咸烟菨舛取?br>[0007]已經(jīng)知道，對另外包括至少一種顆?；衔锏膽腋∫褐锌扇芊治鑫锏臏y量受到下面事實的妨礙:所測量值可能偏離依賴于所述顆?；衔锏臐舛鹊膶嶋H濃度。對于確定血糖水平的示例，已經(jīng)提出使用樣本的粘度作為血細(xì)胞濃度的替代測量，即，血細(xì)胞比容(JP2005/ 303 968)。然而，血液樣本的粘度取決于若干其它參數(shù)，諸如纖維蛋白原和球蛋白的濃度、血紅細(xì)胞和血小板聚集等等，因此，從直接或間接粘度測量得出的校正通常受這些參數(shù)的影響，因而致使一定程度的這樣的不準(zhǔn)確的校正。WO 2003/089658公開了使用兩個電極之間的電阻的單點測量的生物傳感器來估計樣本中血細(xì)胞比容水平以及基于所估計的血細(xì)胞比容水平和一組預(yù)確定的經(jīng)驗常數(shù)校正所測量值。
[0008]要解決的問題
因而在本領(lǐng)域需要提供可靠的裝置和方法來確定還包括顆粒化合物的懸浮液中可溶分析物的濃度以及提供根據(jù)顆?；衔餄舛葘λ鶞y量濃度的校正。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明涉及一種用于檢測體液中分析物的方法，該方法具有以下步驟:
a)把體液樣本涂敷到測試件，所述測試件至少包括:
(i)測試場，其包括至少一個測試材料，所述測試材料適配于在存在分析物的情況下改變至少一個可測量屬性，
(ii)毛細(xì)件，其適配于引導(dǎo)樣本在流動方向上穿過所述測試場，
(iii)在所述測試場內(nèi)的第一和第二測量位置，其中所述第二測量位置在流動方向上偏移于所述第一測量位置；
b)在所述至少一個第一測量位置測量可測量屬性，藉此生成至少一個第一測量值；
c)在所述至少一個第二測量位置測量可測量屬性，藉此生成至少一個第二測量值；
d)通過使用具有至少兩個輸入變量的評估算法檢測所述分析物，其中
(i)所述至少兩個輸入變量中的至少一個第一輸入變量包括關(guān)于所述第一測量值與所述第二測量值之間的差的信息，以及
(ii)所述至少兩個輸入變量中的至少一個第二輸入變量包括關(guān)于至少部分測試場中測試材料的可測量屬性的分析物引起的變化的測量信息。
[0010]如本文所使用的，采用非排他方式使用表達(dá)“具有”、“包括”和“包含”以及其語法變體。因而，表達(dá)“A具有B”以及表達(dá)“A包括B”或“A包含B”可以都指的是這樣的事實，即除了 B之外，A還包含一個或更多個另外部件和/或組成件，以及指的是這樣的情況，即除了 B之外，在A中不存在其它部件、組成件或元素。
[0011]本發(fā)明的方法優(yōu)選是體外方法。而且，它可以包括除了上面明確提及的那些步驟之外的步驟。例如，另外步驟可以例如涉及獲得用于步驟a)的體液樣本，或者顯示關(guān)于步驟d)中輸出元素的確定的結(jié)果。此外，所述步驟的一個或更多個可以由自動化裝置執(zhí)行。
[0012]如本文中所使用的術(shù)語“分析物”涉及存在于體液中的化合物。優(yōu)選地，分析物是小分子，即分析物優(yōu)選不是生物大分子，分析物更優(yōu)選是有機分子，最優(yōu)選地分析物是在存在根據(jù)本發(fā)明的測試化學(xué)制品的情況下能夠經(jīng)受氧化還原反應(yīng)的有機分子。優(yōu)選地，分析物是主體新陳代謝的分子。再優(yōu)選地分析物是低分子重量的化合物，更優(yōu)選地是具有小于1000 u (1000 Da; 1.66X 1(Γ24 kg的分子質(zhì)量的化合物。更優(yōu)選地，分析物選自由葡萄糖、乳酸、膽固醇和三酸甘油脂組成的列表。優(yōu)選地，分析物是血糖以及要確定的實際濃度是至少 10mg/dL、至少 50 mg/dL、至少 60 mg/dL、至少 70 mg/dL、至少 80 mg/dL、至少 90 mg/dL、至少 100 mg/dL、至少 110 mg/dL、至少 120 mg/dL、至少 130 mg/dL、至少 140 mg/dL 或至少150 mg/dLο
[0013]如本文所使用的，術(shù)語“體液”涉及已知包括或期望包括本發(fā)明的分析物的主體的所有體液，其包括血液、血楽、淚液、尿液、淋巴液、腦脊髓液、膽汁、奠便、汗液和唾液。優(yōu)選地，體液包括至少一個顆粒組分；優(yōu)選地，顆粒組分與分析物之間的尺寸差允許分離層將該顆粒組分與分析物分離開。更優(yōu)選地，尺寸比率(顆粒組分的平均尺寸比對分析物的尺寸)是至少10、至少20、至少50、至少100、至少200、至少500、至少1000、至少2000、至少5000或至少10000、至少100000或至少1000000。甚至更優(yōu)選地，顆?；衔锸羌?xì)胞；最優(yōu)選地，顆粒化合物是血細(xì)胞。因而，優(yōu)選地體液是血液，以及特定混合物的濃度是其中血細(xì)胞的體積百分比，即血細(xì)胞比容。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解術(shù)語“樣本”，以及術(shù)語“樣本”涉及體液的任何子部分，優(yōu)選在將所述樣本涂敷到測試件之前從主體移除。樣本可以通過公知技術(shù)來獲得，例如包括靜脈穿刺或動脈穿剌、表皮穿刺等等。
[0014]術(shù)語“檢測”涉及存在于體液樣本中的分析物的量的量化，即測量所述分析物的量或濃度，優(yōu)選半定量地或定量地測量。檢測分析物的量可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或本文下面詳述的各種方式來完成。依據(jù)本發(fā)明，檢測分析物的量可以通過用于檢測樣本中所述分析物的量的所有已知裝置來實現(xiàn)，假定它們被適配成具體檢測本發(fā)明的分析物并且與本發(fā)明的要求兼容。如本文所使用的術(shù)語“量”包括本文所稱的分析物的絕對量、本文所稱的分析物的相對量或濃度以及與其有關(guān)的任何值或參數(shù)。這樣的值或參數(shù)包括通過測量從本文所稱的分析物獲得的所有具體物理或化學(xué)屬性的強度信號值。應(yīng)當(dāng)理解，與上面提及的量或參數(shù)相關(guān)的值還可以通過所有標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)運算獲得。
[0015]如本文所使用的術(shù)語“測試件”涉及包括如本文下面描述的元件的單元，即測試件包括至少一個毛細(xì)件和至少一個測試場。優(yōu)選地，測試件選自光學(xué)測試件和電化學(xué)測試件。測試件還可以可選地包括至少一個穿刺件，諸如至少一個切開件，其優(yōu)選可以相對于測試場可移動地安裝，以便執(zhí)行穿刺動作、采樣動作或切開動作，藉此在皮膚表面生成切口。優(yōu)選地，測試場在穿刺、采樣或切開動作期間保持在固定位置，其中，諸如通過毛細(xì)動作和/或通過在穿刺、采樣或切開運動之后將穿刺件或其一部分按壓到測試場上，將體液樣本轉(zhuǎn)移到測試場上。優(yōu)選地，測試件是測試條、測試帶或測試盤。
[0016]如本文所使用的，術(shù)語“毛細(xì)件”涉及被適配成通過毛細(xì)動作吸取和/或輸送液體的任何類型的元件。毛細(xì)件可以包括封閉通道，諸如中空針中的通道，和/或開放通道，諸如毛細(xì)凹槽或毛細(xì)狹縫。封閉通道可以四周由管狀毛細(xì)壁包圍，而開放通道可以沿著通道的縱軸提供開放表面。然而在所有實施例中，毛細(xì)件的周圍的至少一部分由測試場的至少一部分形成或者包括測試場的至少一部分，以及毛細(xì)件被適配成在流動方向上引導(dǎo)樣本穿過測試場。優(yōu)選地，毛細(xì)管在縱向方向上延伸至少0.5 mm、0.75 mm、I mm、1.25 mm、1.5 mm、
1.75 mm、2 mm、2.5 mm、3 mm、3.5 mm、4 mm、4.5 mm、5 mm 或 10 mm0 優(yōu)選地，毛細(xì)件包括延伸經(jīng)過測試場的至少一部分的至少一個毛細(xì)狹縫。更優(yōu)選地，毛細(xì)狹縫由測試場的表面和在測試場表面上一距離處的引導(dǎo)表面形成。甚至更優(yōu)選地，所述引導(dǎo)表面由設(shè)置在測試場表面上的蓋板的表面形成。優(yōu)選地，毛細(xì)狹縫具有30 Pm至300Mm的寬度，更優(yōu)選具有40Pm至200Mm的寬度，甚至更優(yōu)選具有50Pm至10Mm的寬度，再優(yōu)選具有60Pm至80Mm的寬度，最優(yōu)選具有70μπι的寬度。優(yōu)選地，在襯底面向毛細(xì)件的表面上將測試場施加到襯底。更優(yōu)選地，所述襯底包含至少一個檢測窗口，其中可檢測屬性通過檢測窗口測量。最優(yōu)選地，檢測窗口是開口或透明檢測窗口。
[0017]術(shù)語“測試場”涉及連續(xù)的或間斷的量的測試化學(xué)制品，其優(yōu)選由至少一個載體來保持，諸如由至少一個載體膜來保持。因而，測試化學(xué)制品可以形成或可以包括在測試場的一個或更多個膜或?qū)又?，?或測試場可以包括具有一個或更多個層的層設(shè)置，其中至少一個層包括測試化學(xué)制品。因而，測試場可以包括設(shè)置在載體上的層設(shè)置，其中體液樣本可以從至少一個涂敷側(cè)，諸如從測試場的邊緣和/或測試場的涂敷表面涂敷到該層設(shè)置。優(yōu)選地，測試場具有多層設(shè)置，該多層設(shè)置包括具有至少一個測試材料的至少一個檢測層，以及還包括至少一個分離層，所述分離層被適配成將包含在體液中的至少一個顆粒組分分離出來，其中分離層位于檢測層與毛細(xì)件之間。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，選擇可選地存在于流體與測試場之間的所有層以便至少允許分析物通過。優(yōu)選地，測試層與分離層之間所包圍的體積為毛細(xì)件所環(huán)繞的體積的至多1%、至多2%、至多3%、至多4%、至多5%、至多6%、至多7%、至多8%、至多9%、至多10%、至多15%、至多20%、至多25%、至多30%、至多35%、至多40%、至多45%、至多50%、至多75%或至多95%。
[0018]術(shù)語“測試化學(xué)制品”或“測試材料”指的是適配成在存在分析物的情況下改變至少一個可測量屬性的物質(zhì)或物質(zhì)混合物。優(yōu)選地，所述測試材料在存在分析物的情況下執(zhí)行至少一個光學(xué)或可電化學(xué)檢測的檢測反應(yīng)。更優(yōu)選地，檢測反應(yīng)是氧化還原反應(yīng)。最優(yōu)選地，檢測反應(yīng)產(chǎn)生氧化還原等價物和/或電子以作為中間物和/或產(chǎn)品。優(yōu)選地，測試反應(yīng)至少部分由至少一個酶來調(diào)節(jié)，因而優(yōu)選地，測試材料包括適配成在存在分析物的情況下執(zhí)行至少一個酶反應(yīng)的至少一個酶。檢測反應(yīng)優(yōu)選可以暗指測試化學(xué)制品或其至少一部分的顏色改變。關(guān)于測試化學(xué)制品，現(xiàn)有技術(shù)已知設(shè)計測試化學(xué)制品的各種可能。因此，可以參考上面提及的現(xiàn)有技術(shù)文檔。具體地，可以參考J.Hoenes等人:The Technology BehindGlucose Meters: Test Strips, Diabetes Technology & Therapeutics，2008年卷 10，補充l，s-10至S-26。然而，其它類型的測試化學(xué)制品是可能的。優(yōu)選地，測試化學(xué)制品包括至少一個酶，其優(yōu)選直接或間接與分析物反應(yīng)，優(yōu)選具有高特異性，其中，此外，一個或更多個光學(xué)指示器物質(zhì)存在于測試化學(xué)制品中，這些物質(zhì)在至少一個酶與分析物反應(yīng)時執(zhí)行至少一個光學(xué)可檢測的屬性變化。因而，至少一個指示器可以包括執(zhí)行顏色改變反應(yīng)的一個或更多個染料，該顏色改變反應(yīng)指示至少一個酶與分析物的酶反應(yīng)。因而，至少一個酶可以包括葡萄糖氧化酶和/或葡萄糖脫氫酶。然而，