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一種甲磺酸苦柯胺b有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量控制方法

文檔序號:9545552閱讀:3245來源:國知局
一種甲磺酸苦柯胺b有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量控制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種甲磺酸苦柯胺B有關(guān)物質(zhì)質(zhì)量控制方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 苦柯胺B (Kukoamine B),化學(xué)結(jié)構(gòu)下所示:
[0004] 天然產(chǎn)物苦柯胺B (Kukoamine B)是Shinji Funayama等首次從地骨皮中分離提 取的生物堿類化合物。苦柯胺B能有效拮抗導(dǎo)致膿毒癥的細(xì)菌病原體相關(guān)分子一內(nèi)毒素/ 脂多糖(611(1〇1:(?;[11/1丨。(^015^&(^11&1^(16,]^ :)3)和細(xì)菌0嫩(0。6 0嫩),對治療胺毒癥表現(xiàn) 出良好活性,且作用明顯優(yōu)于陽性對照藥物,因而具有良好的成藥前景。
[0005] 苦柯胺B在制備和放置過程中容易因為酸、堿、氧化等條件的改變而使得其有關(guān) 物質(zhì)增高。
[0006] 在研究過程中,我們分離純化了如下三種苦柯胺B的雜質(zhì):
[0007] 雜質(zhì) 1 :

[0013] 目前沒有對苦柯胺B雜質(zhì)的研究,也沒有關(guān)于苦柯胺B雜質(zhì)質(zhì)量控制方法的詳細(xì) 研究報道。為了更好的研究苦柯胺B的藥物性質(zhì),提高苦柯胺B的藥物質(zhì)量。實驗人員對 苦柯胺B的有關(guān)物質(zhì)的質(zhì)量控制方法進(jìn)行了研究。找到了一種精密度高,操作簡單,適用性 強(qiáng),可以用于苦柯胺B及相關(guān)制劑中上述三種雜質(zhì)的質(zhì)量控制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明目的在于提供一種甲磺酸苦柯胺B的含量檢測方法。
[0015] 本發(fā)明所建立的液相色譜法檢測甲磺酸苦柯胺B的有關(guān)物質(zhì),通過系統(tǒng)適用性溶 液對已知雜質(zhì)定位,用含校正因子的自身對照法計算已知雜質(zhì)含量,使有關(guān)物質(zhì)的控制更 加嚴(yán)格和準(zhǔn)確。
[0016] 本發(fā)明所述的含量檢測方法,包括以下步驟:
[0017] 步驟1,系統(tǒng)適用性溶液制備:取雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3及甲磺酸苦柯胺B配制成 系統(tǒng)適用性溶液;
[0018] 步驟2,供試品溶液制備:取甲磺酸苦柯胺B原料藥配制成供試品溶液;
[0019] 步驟3,對照溶液的制備:取供試品溶液配制成對照溶液;
[0020] 步驟4,分別將系統(tǒng)適用性溶液、對照溶液和供試品溶液注入液相色譜儀,得到色 譜圖;
[0021] 步驟5,根據(jù)系統(tǒng)適用性溶液、對照溶液和供試品溶液的色譜圖,經(jīng)過計算得到供 試品溶液中各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)的含量;
[0022] 其中,液相色譜的色譜條件如下:
[0023] 色譜柱:迪馬 Diamond C18 (250mmX 4. 6mm,5 μ m);
[0024] 流動相:甲醇_20mM四丁基氫氧化銨水溶液;
[0025] 檢測波長:280nm ;
[0026] 柱溫:30 Γ ;
[0027] 流速:lml/min
[0028] 進(jìn)樣量 10 μ L。
[0029] 色譜條件中,流動相為甲醇-20mM四丁基氫氧化銨水溶液,二者體積比為 10:90-20:80,以濃氨水調(diào)溶液的pH值范圍為2. 5-3. 5。
[0030] 具體的,本發(fā)明所述的檢測方法,步驟如下:
[0031] 步驟1,系統(tǒng)適用性溶液制備:稱取甲磺酸苦柯胺B,雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3各 l_4mg,同置于12. 5-50ml量瓶中,加水適量使溶解,再加水稀釋至刻度,搖勻,得到系統(tǒng)適 用性溶液;
[0032] 步驟2,供試品溶液制備:稱取甲磺酸苦柯胺B 12. 5-50mg,置于12. 5-50ml量瓶 中,加水適量使溶解,再加水稀釋至刻度,搖勻,得到供試品溶液;
[0033] 步驟3,對照溶液的制備:精密量取供試品溶液0. 5-2ml,置50-200ml量瓶中,加水 稀釋至刻度,搖勻,得到對照溶液;
[0034] 步驟4,注入液相色譜儀:分別精密吸取上述系統(tǒng)適用性溶液、對照溶液和供試品 溶液各5-20 μ 1,注入液相色譜儀,得到色譜圖;
[0035] 步驟5,根據(jù)系統(tǒng)適用性溶液、對照溶液和供試品溶液的色譜圖,經(jīng)過計算得到供 試品溶液中各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)的含量;
[0036] 其中,液相色譜的色譜條件如下:
[0037] 色譜柱:迪馬 Diamond C18,型號 250mmX 4. 6mm,5 μ m ;
[0038] 流動相:甲醇_20mM四丁基氫氧化銨水溶液;
[0039] 檢測波長:28Onm ;
[0040] 柱溫:30 Γ ;
[0041] 流速:lml/min;
[0042] 進(jìn)樣量 10 μ L ;
[0043] 流動相為甲醇_20mM四丁基氫氧化銨水溶液,二者體積比為10:90-20:80,以濃氨 水調(diào)溶液的pH值范圍為2. 5-3. 5。
[0044] 優(yōu)選的,本發(fā)明所述的檢測方法,步驟如下:
[0045] 步驟1,系統(tǒng)適用性溶液制備:稱取甲磺酸苦柯胺B,雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3各2mg, 同置于25ml量瓶中,加水適量使溶解,再加水稀釋至刻度,搖勻,得到系統(tǒng)適用性溶液;
[0046] 步驟2,供試品溶液制備:稱取甲磺酸苦柯胺B25mg,置于25ml量瓶中,加水適量使 溶解,再加水稀釋至刻度,搖勻,得到供試品溶液;
[0047] 步驟3,對照溶液的制備:精密量取供試品溶液Iml,置100mL量瓶中,加水稀釋至 刻度,搖勻,得到對照溶液;
[0048] 步驟4,注入液相色譜儀:分別精密吸取上述系統(tǒng)適用性溶液、對照溶液和供試品 溶液各10 μ 1,注入液相色譜儀,得到色譜圖,如附圖1所示。
[0049] 步驟5,根據(jù)系統(tǒng)適用性溶液、對照溶液和供試品溶液的色譜圖,經(jīng)過計算得到供 試品溶液中各已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)及總雜質(zhì)的含量。
[0050] 其中,液相色譜的色譜條件如下:
[0051] 色譜柱:迪馬 Diamond C18 (250mmX 4. 6mm,5 μ m);
[0052] 流動相:甲醇_20mM四丁基氫氧化銨水溶液;
[0053] 檢測波長:280nm ;
[0054] 柱溫:30°C ;
[0055] 流速:lml/min
[0056] 進(jìn)樣量 10 μ L。
[0057] 色譜條件中,流動相為甲醇-20mM四丁基氫氧化銨水溶液,二者體積比為 10:90-20:80,以濃氨水調(diào)溶液的pH值范圍為2. 5-3. 5。
[0058] 本發(fā)明的檢測方法是經(jīng)過大量實驗篩選和驗證后得到的,篩選過程如下:
[0059] 1、系統(tǒng)適用性試驗
[0060] 取雜質(zhì)1、雜質(zhì)2、雜質(zhì)3、甲磺酸苦柯胺B對照品適量,加水溶解,制成含有雜質(zhì)1、 雜質(zhì)2、雜質(zhì)3、甲磺酸苦柯胺B濃度為80 μ g/ml的樣品作為系統(tǒng)適用性溶液,進(jìn)樣測定。
[0061] 表1系統(tǒng)適用性試驗結(jié)果
[0064] 表2系統(tǒng)適用性試驗結(jié)果
[0066] 從上表中結(jié)果我們可以看出:各色譜峰之間的分離度符合規(guī)定,峰面積相對標(biāo)準(zhǔn) 偏差符合規(guī)定。
[0067] 2、專屬性試驗
[0068] 2. 1干擾及定位試驗
[0069] 分別取供試品溶液、各雜質(zhì)溶液、空白溶劑分別進(jìn)樣,各雜質(zhì)與主峰均能達(dá)到完全 分離,且空白溶劑不干擾測定。
[0070] 2. 2破壞性實驗
[0071] 取本品按下表中的方法進(jìn)行酸、堿、高溫和光照破壞性實驗,用上述色譜條件檢查 降解產(chǎn)物。
[0072] 表3降解實驗表
[0073]
[0074] 由圖可以看出,在本法色譜條件下,能夠很好地檢測出破壞后的各有關(guān)物質(zhì)及降 解產(chǎn)物,且雜質(zhì)峰可分離完全,具體數(shù)據(jù)見表4。
[0075] 表4降解實驗結(jié)果匯總
[0078] 因此,采用上述色譜條件來測定本品的有關(guān)物質(zhì)及其降解產(chǎn)物可行。
[0079] 3、檢測限定量限驗證
[0080] 在本實驗條件下,將雜質(zhì)對照品溶液稀釋進(jìn)樣檢測,以信噪比S/N = 3計算,雜質(zhì) 1的檢測限為37. 5ng,雜質(zhì)2的檢測限為6. 25n
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