應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)中的微型器件及其用法
【專利說明】
【背景技術(shù)】
[0001]盡管在過去的一、二十年間，醫(yī)藥和生物領(lǐng)域取得了顯著進步，特別是在基因組學(xué)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)的常規(guī)方法，包括如癌癥等疾病的預(yù)防、診斷和治療基本未變，仍然主要集中在宏觀的方法上。例如，目前疾病的診斷使用到宏觀數(shù)據(jù)與信息，如體溫、血壓、掃描影像、測量的體內(nèi)化學(xué)成分水平等。即使是新出現(xiàn)的能夠廣泛診斷多種疾病的DNA檢測技術(shù)，也未建立一個實時、可靠、準確、快速、成本有效的方法。許多高發(fā)病率和高死亡率的疾病，包括癌癥和心臟病，很難早期準確診斷。此外，大部分現(xiàn)有的診斷技術(shù)具有侵入性。
[0002]關(guān)于疾病的治療，情況更糟。到目前為止，許多手術(shù)仍然具有高度侵入性、高成本、高并發(fā)癥風(fēng)險，并需要很長的恢復(fù)時間。某些治療甚至破壞健康的細胞或組織。這樣的例子之一是使用放射方法治療癌癥，殺死的不僅是癌細胞，還有正常、健康細胞。另一個例子是血液相關(guān)疾病的治療常常是侵入性的、高風(fēng)險(如心臟外科手術(shù))、非常昂貴的且在許多情況下，手術(shù)后的病人無法恢復(fù)到正常、積極的生活方式。
[0003]就另一方面的預(yù)防來講，除了一般準則的健康飲食和定期運動，許多疾病的起因，如癌癥，仍不清楚。這種有關(guān)病因知識的缺乏，直接導(dǎo)致預(yù)防性藥物開發(fā)的缺失。
[0004]上述現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在預(yù)防、診斷和治療方面的問題，很大程度上在于缺乏在微觀層面上(細胞生物學(xué)水平)對病理的理解、缺乏有效的藥物輸送與高效的反應(yīng)機制、缺乏非侵入性的微觀水平的監(jiān)測及預(yù)防機制與方法，以及缺乏非侵入性的高效靶向疾病治療方法與技術(shù)。
[0005]近年來，出現(xiàn)了將納米技術(shù)應(yīng)用于生物方面的一些工作，主要用于體外。這些體外的工作促進了該領(lǐng)域中的發(fā)展。Pantel等人討論了使用微機電(MEMS)傳感器在體外檢測血液和骨髓中癌細胞的工作，參考 Klaus Pantel et al.，Nature Reviews，2008，8，329。
[0006]ffozniak和Chen使用激光光鑷與微針測量樣品細胞產(chǎn)生的力，參考M.A.ffozniaket al., Nature Reviews，2009，10，34。Kubena 等人在美國專利 N0.6，922，118 中討論了用微機電系統(tǒng)(MEMS)檢測生物制劑，Weissman等人在美國專利N0.6，330，885中討論了用微機電(MEMS)傳感器檢測生物物質(zhì)的添加生長。
[0007]由于上述種種局限性，在基本層面上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)面臨的許多問題仍然未解決，包括體外微觀水平的靶向治療和癌癥預(yù)防，對正常組織和器官損傷最小的早期診斷和非侵入性的治療。然而，到目前為止，大多數(shù)的出版物一直局限于用于體外檢測的單獨例子，使用結(jié)構(gòu)相對簡單、尺寸大但往往功能有限的系統(tǒng)。還沒有出現(xiàn)關(guān)于高度集成、多功能微型器件(小于等于5毫米)在先進生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，特別是體內(nèi)和微觀水平應(yīng)用的報導(dǎo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明涉及新型的微型器件及其用法，用來實現(xiàn)微觀水平上的疾病預(yù)防、診斷或治療。其使用了通過微觀水平的功能性整合而達到的范圍廣泛的新型功能，還使用了先進的微型器件的制造工藝如集成電路制造技術(shù)。其他適合的制造工藝包括但不限于力學(xué)、化學(xué)、化學(xué)力學(xué)、電化學(xué)力學(xué)、電生物化學(xué)力學(xué)、生物化學(xué)、生物化學(xué)力學(xué)、光學(xué)、光電、光機電、化學(xué)熱力學(xué)、熱力學(xué)、熱化學(xué)力學(xué)以及集成電路和半導(dǎo)體制造技術(shù)和工藝。
[0009]在其中的一類應(yīng)用中，微型器件包括多個部件，每個部件的尺寸都小至亞生物細胞至典型生物細胞尺寸(或從一微米至幾百微米)。功能豐富的多個部件可以整合至一個獨立的微型器件上以實現(xiàn)包括微觀水平上的疾病診斷、治療、清潔等功能。
[0010]根據(jù)不同的預(yù)期功能，本發(fā)明中的微型器件的尺寸范圍從1埃到5毫米，微型器件的功能包括傳感、探測、測量、診斷、檢測、分析、藥物釋放、選擇性吸收、選擇性吸附，執(zhí)行預(yù)防流程和手術(shù)干預(yù)或是以上的組合。
[0011]—方面，本發(fā)明提供的微型器件用于醫(yī)療應(yīng)用或用于活體生物系統(tǒng)。
[0012]在一些實施例中，每個器件包括了一個外膜，并具有選自下列特性的一種:微力學(xué)、微化學(xué)、微化學(xué)力學(xué)、微光學(xué)、微聲學(xué)、微生物學(xué)、微生物化學(xué)、微生物化學(xué)力學(xué)、微電生物化學(xué)力學(xué)、微電化學(xué)力學(xué)、微電生物化學(xué)力學(xué)、微電力學(xué)、微電磁力學(xué)、微聲力學(xué)和微超導(dǎo)力學(xué)特性。微型器件的尺寸范圍大致為1埃至5毫米。例如，具有一個力學(xué)特性的微型器件又可稱為力學(xué)器件，通常意味著該微型器件能夠根據(jù)此力學(xué)特性實現(xiàn)一個預(yù)期的功能。在一些實施例中，微型器件包括選自以下特性中的兩種:微力學(xué)、微化學(xué)、微化學(xué)力學(xué)、微光學(xué)、微聲學(xué)、微生物學(xué)、微電力學(xué)，微電磁力學(xué)，微聲力學(xué)和微超導(dǎo)力學(xué)特性。在一些其他實施例中，微型器件可以進而包括選自如下的特性:帶電表面、化學(xué)勢、幾何匹配、電磁和電化學(xué)勢吸引。一種或多種附加的性能可以使微型器件吸附至靶向生物器官或細胞結(jié)構(gòu)的表面。
[0013]在一些實施例中，微型器件具有區(qū)分癌細胞與正常細胞的能力。器件通過測量細胞的微觀特性以實現(xiàn)上述功能，微觀特性包括但不限于生物化學(xué)、物理學(xué)、電學(xué)、電磁學(xué)、生物化學(xué)、力學(xué)、聲學(xué)、熱學(xué)和光學(xué)特性。
[0014]在一些實施例中，微型器件能夠測量器官或細胞結(jié)構(gòu)(例如具有探測探針)的微觀特性、在微觀水平上診斷器官與細胞結(jié)構(gòu)、輸送所需化學(xué)物質(zhì)至所需器官和細胞結(jié)構(gòu)(例如具有輸送能力的微型注射器或微型容器)、輸送所需藥物至器官和細胞結(jié)構(gòu)，并操作所選器官或細胞結(jié)構(gòu)。微型器件能夠以非侵入的方式或?qū)崟r的實現(xiàn)所需功能。
[0015]在一些實施例中，微型器件能夠測量選自以下特性中的至少一種:表面電荷、靜電勢、電化學(xué)勢、電勢、表面濕潤度、接觸角度、粘度、溫度、密度、摩擦、硬度、表面張力、微量化學(xué)物質(zhì)濃度、疏水性、親水性、pH值、液體流量、壓力、光學(xué)特性、吸收、吸附或其組合。
[0016]本發(fā)明中的微型器件可以包括全球定位系統(tǒng)、信號傳送器、信號接收器、微型馬達、微型推進器或射頻通信芯片。如此，微型器件能夠?qū)崿F(xiàn)局部定位、局部鑒定及局部信息通信和位置定位。
[0017]在另一些實施例中，微型器件可進而包括選自以下的功能:化學(xué)物輸送功能、受控化學(xué)物輸送功能、機械行為、受控力學(xué)行為、選擇性吸收、選擇性吸附、微觀水平的探測、定時電力學(xué)行為、受控電力學(xué)行為、受控電化學(xué)力學(xué)行為、受控電化學(xué)行為、受控電化學(xué)生物學(xué)行為、受控電化學(xué)生物學(xué)力學(xué)行為、基于上述信號的觸發(fā)行為和基于外部指令的觸發(fā)行為。這些功能可以是微型器件或其子單元處理后的結(jié)果。
[0018]在另一些實施例中，微型器件可以對以下的觸發(fā)功能作預(yù)編程，包括化學(xué)物輸送、機械動作、電荷注入、光發(fā)射、施加電壓以及對有機結(jié)構(gòu)冷卻或加熱。這些功能可以編入器件上的芯片，該芯片具有存儲與邏輯功能，可以在例如傳感信號或響應(yīng)信號達到了預(yù)設(shè)值時，觸發(fā)預(yù)設(shè)的動作或動作組合啟動。在一些實例中，觸發(fā)的功能可以通過使用以下包括電荷、靜息電位、電勢、電化學(xué)勢、表面電流、體電流、表面濕潤度、粘附特性、疏水性、親水性、流動性質(zhì)、電場、磁場、聲場、溫度、光波長和/或強度、摩擦力和摩擦系數(shù)、硬度、壓力和器件探測到的外部信號等參數(shù)來實現(xiàn)。
[0019]在一些實施例中，微型器件可具有在一定pH值范圍內(nèi)(例如從6到8或從6.8到
7.4)溶解的能力，溶解時間在30秒到3天之間。這意味著微型器件能夠在該pH值范圍內(nèi)在上述溶解時間內(nèi)完成溶解。
[0020]在一些實施例中，微型器件包括了選自如下的材料:聚合物、有機材料和與有機材料相對兼容的無機材料?！跋鄬嫒荨敝傅氖峭ǔＥc哺乳動物機體具有一定的生物兼容性，不會引起感染、紊亂、不適和其他負面影響(如免疫原性的效果)。微型器件可以使用生物材料或生物材料與其他材料的結(jié)合來制造，或涂一層生物材料作為中間界面或表面涂層。生物材料包括天然材料，合成材料，或天然材料(包括自體、異體或異種)和合成材料的復(fù)合材料。這些材料的例子包括但不限于硅、二氧化硅、多晶硅、氮化硅、氮氧化硅、碳氧化物、碳氮化物、用于集成電路器件封裝的聚合物材料(這些材料因為其自身惰性而具有生物兼容性)、脂、肽、羥基磷灰石(HA)、磷酸鈣、碳酸鈣、磷酸鎂、磷酸銨鎂、硅酸鹽，和鸚鵡螺殼。
[0021]在一些實施例中，微型器件的尺寸范圍從約1埃至約100毫米(例如，對細胞結(jié)構(gòu)、DNA或細菌相關(guān)的應(yīng)用，對人類細胞測試和分析)，從約1埃至約100微米(例如用于選擇性接觸的應(yīng)用)，從約0.01微米至約5毫米，從約10微米至約2毫米或從約100微米至約1.5毫米。
[0022]在一些實施例中，微型器件包括集成多個