用于致動磁性粒子的生物傳感器系統(tǒng)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及包括生物傳感器藥筒和與該生物傳感器藥筒一起使用的具有兩個磁 性子單元的第一生物傳感器磁體組件的生物傳感器系統(tǒng)，并設(shè)及用于致動生物傳感器藥筒 中的磁性粒子的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 現(xiàn)有技術(shù)中已知有各種分析程序用于檢測測試樣品中的分析物。
[0003] 例如，免疫測定利用免疫系統(tǒng)的機制，其中抗體和相應(yīng)的抗原能夠彼此結(jié)合。運 種特異性反應(yīng)機制被用于確定測試樣品中抗原的存在或數(shù)量。具體而言，標(biāo)記抗體或抗原 (感興趣的分析物）W量化抗體和抗原之間的相互作用。通用的標(biāo)記例如是巧光和化學(xué)發(fā) 光分子、著色粒子（珠子）或放射性同位素。
[0004] 近來，已經(jīng)在微流體測定中使用磁性標(biāo)記來檢測分析物的存在或數(shù)量。使用諸如 磁性粒子一-也被稱為磁珠或珠子一-的磁性標(biāo)記具有若干優(yōu)點。可W通過施加磁場致動 磁性粒子，從而可W加快分析程序。此外，在生物測試樣品中沒有影響磁性粒子的檢測的磁 性背景信號。 陽〇化]不過，使用磁性標(biāo)記的運些測定需要用于如下操作的模塊：致動結(jié)合到抗原的磁 性粒子W便被固定在傳感器藥筒的傳感器表面附近；W及沖洗掉剩余的未結(jié)合磁性粒子W 便不影響結(jié)合粒子的數(shù)量測量。因此，例如，可W在傳感器藥筒的相對側(cè)上布置兩個磁體， 其中第一磁體吸引磁性粒子W通過測試樣品朝向傳感器表面運動，然后第二磁體吸引未結(jié) 合的磁性粒子W運動離開傳感器表面。在運種配置中，兩個磁體安裝在保持結(jié)構(gòu)上，保持結(jié) 構(gòu)W機械方式使磁體朝向傳感器表面或遠離傳感器表面運動（參見R.Luxton等人的"Use ofExternalMagneticFieldstoreducereactiontimesInanimmunoassay···"，Anal. Chem. 2004,76,1715-1719)。
[0006] 運樣的方法非常費力費時，且需要復(fù)雜的保持結(jié)構(gòu)W用于在傳感器藥筒的相對側(cè) 上布置兩個磁體。此外，布置在傳感器藥筒下方的第一磁體僅在垂直于傳感器表面的方向 上控制磁性粒子的運動，而不在基本平行于傳感器表面的水平方向上控制磁性粒子的運 動。因此，在藥筒中可能存在未結(jié)合的磁性粒子累積的區(qū)域，其靠近僅有很少或可能過少的 磁性粒子與感興趣抗原結(jié)合的區(qū)域。此外，藥筒中周邊區(qū)域中的未結(jié)合的粒子可能不會容 易地并像其他粒子那樣快速地被第二磁體吸引，因此運些粒子可能保留在藥筒中。運可能 導(dǎo)致不可靠的測試結(jié)果。
[0007] 通常，測試樣品的粒子經(jīng)歷幾個過程，例如，粒子接近傳感器表面，結(jié)合到傳感器 表面，從傳感器表面解脫，等等。在已知的生物傳感器系統(tǒng)中，磁體附近的磁性粒子通常被 磁場致動并被牽引朝向磁體。在運種情況下，從靠近磁體的傳感器表面接收的信號的質(zhì)量 和/或數(shù)量將取決于時間，并因此不是可靠的，因為它會不僅表示結(jié)合的粒子，還受藥筒中 遠處的未結(jié)合的磁性粒子的影響，運些未結(jié)合的磁性粒子被磁場致動并因此可能朝向靠近 磁體的傳感器表面運動。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 一個目的是提供一種用于控制藥筒中磁性粒子的運動并因此提供更可靠測試結(jié) 果的生物傳感器系統(tǒng)和方法。
[0009] 本發(fā)明公開了一種生物傳感器系統(tǒng)，其具有生物傳感器藥筒、第一生物傳感器磁 體組件，該第一生物傳感器磁體組件在下文中也被稱為第一磁體組件，其用于在生物傳感 器藥筒中產(chǎn)生磁場，其包括兩個磁性子單元，每個磁性子單元均具有核屯、，核屯、具有被間隙 分離的頂表面，且其中，生物傳感器藥筒所包括的傳感器表面被布置于核屯、的頂表面上方， 其中，兩個子單元適于在第一子單元和第二子單元之間產(chǎn)生磁場線基本平行于傳感器表面 的磁場，W對藥筒中的磁性粒子施加力。在運里將術(shù)語"生物傳感器"用于適合檢測生物物 質(zhì)或生物材料的所有種類的傳感器。在運里將術(shù)語"頂表面"用于核屯、頂部上靠近傳感器 表面的核屯、的部分，其具有與核屯、的典型圓柱形形狀不同的形狀。頂表面沿著指向傳感器 表面的方向?qū)R，而核屯、通常是垂直對齊的。由于傳感器表面位于核屯、之間，運意味著頂表 面與核屯、圍成一角度，運在下文中進行詳細描述。頂表面形成磁場的輪廓。生物傳感器系 統(tǒng)是緊湊的，占用很少的空間，并允許靈活控制磁性粒子的運動。利用所述的生物傳感器系 統(tǒng)，可W沿若干方向，尤其是沿著相對于圖的左右方向移動磁性粒子。生物傳感器系統(tǒng)使得 能夠從傳感器表面沖洗掉未結(jié)合到測定物的過多的珠子而不破壞已結(jié)合珠子的結(jié)合。
[0010] 在從屬權(quán)利要求中描述了本發(fā)明的具體示例。
[0011] 在生物傳感器系統(tǒng)的示例中，第二磁體組件布置于所述傳感器表面上方，W用于 對所述藥筒中的磁性粒子施加力。可W類似于兩個子單元之一設(shè)計第二磁體組件。第二磁 體組件提供了額外的磁場，W用于對珠子施加力，并可W與兩個子單元一起由驅(qū)動兩個子 單元和頂部線圈的控制模塊控制。
[0012] 在生物傳感器系統(tǒng)中使用用于產(chǎn)生磁場的第一生物傳感器磁體組件，從而可W控 制生物傳感器藥筒中的磁性粒子的空間運動。通過在藥筒之內(nèi)產(chǎn)生磁場，可W朝向藥筒中 的傳感器表面移動測試樣品中所包括的且利用磁性粒子標(biāo)記的且在第一生物傳感器磁體 組件附近存在的通常為抗原或物質(zhì)的分析物，W結(jié)合到固定的抗體。然后可W在傳感器表 面檢測到抗體、抗原（要測試的分析物）和充當(dāng)標(biāo)記的磁性粒子的結(jié)合復(fù)合結(jié)構(gòu)，從而可W 估計或確定測試樣品中的分析物的存在，或者甚至數(shù)量。進一步的不利方面是，由于藥筒之 內(nèi)的磁場的變化，可W阻礙藥筒中存在的但遠離第一生物傳感器磁體組件的磁性粒子運動 到傳感器表面。圖1中示出了運一進一步的效應(yīng)，其中示出了磁場線的不同區(qū)域。在標(biāo)示 為B的區(qū)域中，在藥筒的邊緣，阻礙磁性粒子或珠子通過，因為磁場線和對應(yīng)的力被定向為 幾乎垂直于表面并對珠子構(gòu)成障礙。換言之，在藥筒處的不同領(lǐng)域之間創(chuàng)建了磁壁。
[0013]根據(jù)圖1，提供了 一種生物傳感器系統(tǒng)，其包括生物傳感器藥筒和用于在生物傳感 器藥筒中產(chǎn)生磁場的第一生物傳感器磁體組件。在生物傳感器藥筒處，在藥筒的傳感器表 面的邊緣處的一個區(qū)域B，磁場線被定向為阻擋珠子通過傳感器表面的邊緣。
[0014] 生物傳感器藥筒是一種用于容納流體測試樣品的容器或膽存器，測試樣品包含感 興趣的分析物，例如抗原。通常，藥筒可W具有至少一個平面基部區(qū)域，尤其是矩形或圓形 或楠圓形基部區(qū)域。基部區(qū)域充當(dāng)傳感器表面，在傳感器表面處可W通過檢測程序分析感 興趣的分析物。優(yōu)選地，藥筒或至少藥筒的平面基部區(qū)域是由例如玻璃、環(huán)締控（CO)聚合 物、聚乙締、聚苯乙締、聚碳酸醋或聚甲基丙締酸甲醋制成的，w實現(xiàn)測試樣品的光學(xué)分析。
[0015] 生物傳感器藥筒可W包含或可W容納磁性或可磁化粒子。通過施加磁場影響"磁 性"或"可磁化"粒子，且它們可W做出磁性響應(yīng)。例如，運些粒子被吸引或排斥，或具有可 探測的磁化率或感應(yīng)。在優(yōu)選實施例中，運些粒子是順磁性或超順磁性粒子，并且可W由金 屬或金屬氧化物或諸如鐵氧體的復(fù)合材料一一例如磁鐵礦制成。運些粒子可W是珠子或標(biāo) 記，并且適于結(jié)合到目標(biāo)部分，例如抗體和/或抗原、感興趣的分析物。運樣的結(jié)合可W直 接發(fā)生或通過特異性結(jié)合成分發(fā)生，該結(jié)合成分例如是由抗體俘獲的蛋白質(zhì)和/或夾在粒 子和抗體或抗原之間的蛋白質(zhì)。在生物傳感器藥筒的一個實施例中，通過藥筒傳感器表面 的俘獲試劑使抗體固定，抗體為磁性或可磁化粒子標(biāo)記的抗原提供了結(jié)合位點。
[0016] 在具體實施例中，至少一個頂表面可W具有傾斜部分，如下文所述，可W設(shè)計出不 同形狀。在另一示例中，至少一個頂表面在與傳感器表面間隔0. 1mm到5mm的頂表面的頂 部上具有平面部分。
[0017] 在具體實施例中，磁性子單元中的至少一個可W是電磁子單元。
[0018] 生物傳感器系統(tǒng)的第一磁體組件包括至少兩個磁性子單元。具體而言，磁性子單 元可W是包括線圈的電磁子單元，每個線圈內(nèi)部具有可磁化（能做出磁性響應(yīng)）的核屯、。核 屯、可W由鐵磁材料制成?？蒞布置第一生物傳感器磁體組件，使得每個子單元的磁極之一 與生物傳感器藥筒的側(cè)面之一處的傳感器表面相鄰。在一個實施例中，子單元在線圈區(qū)域 之內(nèi)基本具有圓柱形狀，兩個磁極存在于圓柱的兩端（即，圓柱的基部區(qū)域和頂表面）。子 單元的核屯、的直徑可W可W介于0. 01和5mm之間，優(yōu)選介于0. 02和2mm之間，核屯、的高度 可W介于3和10mm之間，優(yōu)選為5mm。
[0019] 具體而言，磁性子單元的核屯、具有頂表面，優(yōu)選布置于藥筒的傳感器表面下方，頂 表面可W包括平面部分和傾斜部分。在優(yōu)選實施例中，平面部分被布置為平行于藥筒的傳 感器表面。
[0020] 在具體實施例中，通過電控制可W單獨改變每個子單元的磁場強度。
[0021] 術(shù)語"可W單獨改變"意味著可W獨立于其他子單元的磁場的任何變化通過電控 制改變每個子單元的磁場。如果子單元包括如上所述的電磁線圈，可W通過改變流經(jīng)子單 元的線圈的電流實現(xiàn)子單元的磁場強度的改變。在運種情況下，"電控制"是指控制流經(jīng)線 圈的電流。
[0022] 由于第一生物傳感器磁體組件的磁場可W改變，本發(fā)明的生物傳感器系統(tǒng)允許操 縱生物傳感器藥筒中的磁性或可磁化粒子、珠子一一例如標(biāo)記一一的運動。優(yōu)選地，可W操 縱粒子W直接運動到藥筒的傳感器表面，從而節(jié)省操作時間。此外，可W通過單獨改變電磁 子單元的磁場強度來避免傳感器表面上的特定位置處的粒子的上升濃度：由于單獨控制每 個子單元，可W調(diào)節(jié)與作用于粒子上的力成比例的磁