具有每孔多個傳感器的化學(xué)傳感器陣列的制作方法
【專利說明】具有每孔多個傳感器的化學(xué)傳感器陣列
[0001 ] 相關(guān)申請案
[0002]本申請案主張2013年6月10日提交的第61/833,375號美國臨時申請案的優(yōu)先權(quán)，所述申請案以引用的方式并入本文中。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及用于化學(xué)分析的傳感器，并且涉及用于制造此類傳感器的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]在化學(xué)過程的檢測中已經(jīng)使用多種類型的化學(xué)傳感器。一種類型是化學(xué)敏感場效應(yīng)晶體管(chemFEThchemFET包含由通道區(qū)分離的源極和漏極以及耦合到通道區(qū)的化學(xué)敏感區(qū)域。chemFET的操作是基于由敏感區(qū)域處電荷因附近發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)而變化所引起的通道電導(dǎo)的調(diào)制。通道電導(dǎo)的調(diào)制改變了 chemFET的閾值電壓，所述閾值電壓可經(jīng)測量以檢測和/或確定化學(xué)反應(yīng)的特性?？梢岳缤ㄟ^向源極和漏極施加適當偏壓并且測量所得的流過chemFET的電流來測量閾值電壓。作為另一實例，可以通過驅(qū)動已知電流通過chemFET并且測量在源極或漏極處的所得電壓來測量閾值電壓。
[0005]離子敏感場效應(yīng)晶體管(ISFET)是在敏感區(qū)域包含離子敏感層的一種類型的chemFET。歸因于由分析物溶液中存在的離子引起的表面電荷群的質(zhì)子化或去質(zhì)子化，分析物溶液中離子的存在改變了在離子敏感層與分析物溶液之間的介面處的表面電勢。在ISFET的敏感區(qū)域處表面電勢的變化影響裝置的閾值電壓，所述閾值電壓可經(jīng)測量以指示在溶液內(nèi)離子的存在和/或濃度。
[0006]ISFET陣列可以用于基于檢測在反應(yīng)期間存在的、所產(chǎn)生的或使用的離子來監(jiān)測化學(xué)反應(yīng)，例如DNA測序反應(yīng)。例如，見羅斯伯格(Rothberg)等人的第7，948，015號美國專利，所述專利以引用的方式并入本文中。更一股地說，較大陣列的chemFET或其它類型的化學(xué)傳感器可以用于檢測和測量多種過程中的多種分析物(例如，氫離子、其它離子、化合物等)的靜態(tài)和/或動態(tài)量或濃度。所述過程可為(例如)生物或化學(xué)反應(yīng)、細胞或組織培養(yǎng)或監(jiān)測神經(jīng)活動、核酸測序等。
[0007]在大型化學(xué)傳感器陣列的操作中產(chǎn)生的問題是傳感器輸出信號對噪音的敏感性。具體來說，噪音影響用以確定由傳感器檢測的化學(xué)和/或生物過程的特性的下游信號處理的準確性。
[0008]因此合乎需要的是提供包含低噪音化學(xué)傳感器的裝置以及用于制造此類裝置的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]在一個實施例中，描述一種裝置。所述裝置包含界定反應(yīng)區(qū)的材料。所述裝置還包含多個化學(xué)敏感場效應(yīng)晶體管，所述化學(xué)敏感場效應(yīng)晶體管具有與反應(yīng)區(qū)連通的共同浮動?xùn)艠O。所述裝置還包含電路，所述電路用以從化學(xué)敏感場效應(yīng)晶體管獲得指示反應(yīng)區(qū)內(nèi)的分析物的個別輸出信號。
[0010]在另一實施例中，描述一種用于制造裝置的方法。所述方法包含形成界定反應(yīng)區(qū)的材料。所述方法進一步包含形成具有與反應(yīng)區(qū)連通的共同浮動?xùn)艠O的多個化學(xué)敏感場效應(yīng)晶體管。所述方法進一步包含形成用以從化學(xué)敏感場效應(yīng)晶體管獲得指示反應(yīng)區(qū)內(nèi)的分析物的個別輸出信號的電路。
[0011]在圖式和下文描述中闡述本說明書中描述的標的物的一個或多個實施方案的特定方面。所述標的物的其它特征、方面和優(yōu)點將從所述描述、圖式和權(quán)利要求書而變得明顯。
【附圖說明】
[0012]圖1圖解說明用于核酸測序的系統(tǒng)的組件的框圖。
[0013]圖2圖解說明集成電路裝置的部分和流槽的截面和展開視圖。
[0014]圖3圖解說明包含具有耦合到同一反應(yīng)區(qū)的多個化學(xué)傳感器的傳感器陣列的集成電路裝置100的部分的示意圖。
[0015]圖4是用于計算耦合到單個反應(yīng)區(qū)的一組化學(xué)傳感器的合成輸出信號的實例過程的流程圖。
[0016]圖5圖解說明根據(jù)第一實施例的兩組化學(xué)傳感器及其對應(yīng)反應(yīng)區(qū)的部分的截面視圖。
[0017]圖6到10圖解說明根據(jù)第一實施例用于形成包含耦合到同一反應(yīng)區(qū)的多個化學(xué)傳感器的裝置的制造過程中的各階段。
[0018]圖11圖解說明根據(jù)第二實施例的兩組化學(xué)傳感器及其對應(yīng)反應(yīng)區(qū)的部分的截面視圖。
[0019]圖12到14圖解說明根據(jù)第二實施例用于形成包含耦合到同一反應(yīng)區(qū)的多個化學(xué)傳感器的裝置的制造過程中的各階段。
[0020]圖15到18圖解說明根據(jù)第三實施例用于形成包含耦合到同一反應(yīng)區(qū)的多個化學(xué)傳感器的裝置的制造過程中的各階段。
[0021]圖19到21圖解說明根據(jù)第四實施例用于形成包含耦合到同一反應(yīng)區(qū)的多個化學(xué)傳感器的裝置的制造過程中的各階段。
【具體實施方式】
[0022]描述一種化學(xué)檢測裝置，其包含用于并行地檢測在同一操作上相關(guān)聯(lián)的反應(yīng)區(qū)內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)的多個化學(xué)傳感器。所述多個傳感器可以在檢測化學(xué)反應(yīng)的特性時提供冗余以及改良的精確性。
[0023]通過利用多個化學(xué)傳感器分別地檢測同一化學(xué)反應(yīng)，可以組合或者處理個別輸出信號以產(chǎn)生合成低噪音輸出信號。例如，可以對個別輸出信號求平均值，使得提高合成輸出信號的信噪比(SNR)，提高程度多達個別輸出信號的數(shù)目的平方根。另外，合成輸出信號可以彌補由化學(xué)傳感器性能變化引起的個別輸出信號的值之間的差，化學(xué)傳感器性能變化會另外使下游信號處理復(fù)雜化。由于本文中所描述的技術(shù)，可以提供低噪音化學(xué)傳感器輸出信號，使得可以精確檢測反應(yīng)的特性。
[0024]圖1圖解說明根據(jù)示例性實施例的用于核酸測序的系統(tǒng)的組件的框圖。所述組件包含集成電路裝置100上的流槽101、參比電極108、用于測序的多個試劑114、閥塊116、洗滌溶液110、閥門112、射流控制器118、線120/122/126、通路104/109/111、廢棄物容器106、陣列控制器124以及用戶界面128。集成電路裝置100包含覆蓋如本文所描述的傳感器陣列的化學(xué)傳感器組的反應(yīng)區(qū)微孔陣列107。流槽101包含入口 102、出口 103以及界定微孔陣列107上的試劑流動路徑的流室105。
[0025]參比電極108可以具有任何合適的類型或形狀，包含具有嵌入通路111的內(nèi)腔中的流體通路或?qū)Ь€的同心圓柱體。試劑114可以經(jīng)由栗、氣體壓力或其它合適的方法推進通過流體通路、閥門和流槽101，并且可以在退出流槽101的出口 103之后被丟棄到廢棄物容器106中。射流控制器118可以通過合適的軟件控制用于試劑114的驅(qū)動力以及閥門112和閥塊116的操作。
[0026]微孔陣列107包含反應(yīng)區(qū)，所述反應(yīng)區(qū)在本文中也被稱作微孔，與傳感器陣列的化學(xué)傳感器操作上相關(guān)聯(lián)。如下文更詳細地描述，每個反應(yīng)區(qū)與適用于檢測所述反應(yīng)區(qū)內(nèi)的所關(guān)注分析物或反應(yīng)的多個化學(xué)傳感器操作上相關(guān)聯(lián)。這些多個化學(xué)傳感器可以提供冗余以及改良的檢測精確性。微孔陣列107可以整合在集成電路裝置100中，使得微孔陣列107和傳感器陣列成為單個裝置或芯片的部分。
[0027]在下文描述的示例性實施例中，四個化學(xué)傳感器的組耦合到反應(yīng)區(qū)中的每一個。替代地，與單個反應(yīng)區(qū)操作上相關(guān)聯(lián)的化學(xué)傳感器的數(shù)目可不同于四個。更一股地說，兩個或更多個化學(xué)傳感器可以與單個反應(yīng)區(qū)操作上相關(guān)聯(lián)。
[0028]流槽101可以具有多種配置以用于控制試劑114在微孔陣列107上的路徑和流動速率。陣列控制器124向集成電路裝置100提供偏壓以及時序和控制信號以用于讀取如本文所描述的傳感器陣列的化學(xué)傳感器。陣列控制器124還向參比電極108提供基準偏壓以偏置在微孔陣列107上流過的試劑114。
[0029]在實驗期間，陣列控制器124經(jīng)由總線127通過集成電路裝置100上的輸出端口從傳感器陣列的化學(xué)傳感器收集個別輸出信號并處理所述信號。如下文更詳細地描述，此處理可以包含根據(jù)來自一組傳感器中的化學(xué)傳感器的個別輸出信號計算所述組傳感器的合成輸出信號。陣列控制器124可以是計算機或其它計算構(gòu)件。陣列控制器124可以包含用于數(shù)據(jù)和軟件應(yīng)用程序的存儲的存儲器、用于存取數(shù)據(jù)和執(zhí)行應(yīng)用程序的處理器、以及促進與圖1中的系統(tǒng)的各種組件通信的組件。
[0030]在圖解說明的實施例中，陣列控制器124在集成電路裝置100的外部。在一些替代實施例中，陣列控制器124實施的一些或全部功能通過集成電路裝置100上的控制器或其它數(shù)據(jù)處理器執(zhí)行。在又其它實施例中，集成電路裝置100內(nèi)部和外部的資源的組合用來獲得個別輸出信號并使用本文中所描述的技術(shù)計算一組傳感器的合成輸出信號。
[0031]—組化學(xué)傳感器的合成輸出信號的值指示在對應(yīng)反應(yīng)區(qū)中發(fā)生的一個或多個反應(yīng)的物理和/或化學(xué)特性。例如，在示例性實施例中，可以使用在雷里克(Rearick)等人于2011年12月29日提交的第13/339,846號美國專利申請案(所述專利申請案基于2010年12月30日提交的第61/428，743號美國臨時專利申請案和2011年1月3日提交的第61/429，328號美國臨時專利申請案)以及哈貝爾(Hubbell)于2011年12月29日提交的第13/339,753號美國專利申請案(所述專利申請案基于2010年12月29日提交的第61/428,097號美國臨時專利申請案)中揭示的技術(shù)進一步處理合成輸出信號的值，所述申請案中的每一個以引用的方式并入本文中。
[0032]用戶界面128可以顯示關(guān)于流槽101和從集成電路裝置100上的傳感器陣列的化學(xué)傳感器接收到的輸出信號的信息。用戶界面128還可以顯示儀器設(shè)置和控制，并允許用戶輸入或設(shè)置儀器設(shè)置和控制。
[0033]射流控制器1