專利名稱：滲透泵控釋片釋藥行為預(yù)測與工藝優(yōu)化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及滲透泵控釋片處方設(shè)計、工藝優(yōu)化領(lǐng)域，特指滲透泵控釋片釋藥行為預(yù)測與工藝優(yōu)化方法。
背景技術(shù)：
藥物劑型設(shè)計與處方優(yōu)化篩選是藥劑學(xué)工作者十分關(guān)注的問題，因為處方設(shè)計中各因素與劑型制備中的工藝參數(shù)對該產(chǎn)品的釋藥行為有重要影響。正確地描述片劑釋藥行為與各考察因素的關(guān)系是處方設(shè)計、工藝優(yōu)化的重要組成部分。目前業(yè)內(nèi)大多通過建立多元回歸數(shù)學(xué)模型的方法對釋藥指標(biāo)與因素的關(guān)系進行擬合，實驗工作量大、周期長、成本高。而人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial Neural Network簡稱ANN)可以將文獻、與實驗數(shù)據(jù)結(jié)合起來解決問題，實驗工作量比傳統(tǒng)方法要減少很多。特別是在實驗結(jié)果分析上，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在處理這類復(fù)雜的多元非線性關(guān)系方面，避免了傳統(tǒng)多元回歸方法的復(fù)雜數(shù)學(xué)計算公式，簡便、快捷，預(yù)測準(zhǔn)確率高。近年來，國外將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)引入片劑釋藥行為預(yù)測研究，建立了一些較成功的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。
但是，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)也存在諸如網(wǎng)絡(luò)速度慢、容易陷入局部極小、和全局搜索能力弱等問題，在一定程度上影響了人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在片劑釋藥行為預(yù)測中的進一步應(yīng)用。最新工程應(yīng)用層次的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)研究表明采用遺傳算法(Genetic Algorithms簡稱GA)、蟻群算法等網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化手段，特別是采用遺傳算法，可以提高人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的自進化、自適應(yīng)能力，進一步提高網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練速度和預(yù)測精度，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的應(yīng)用效果將大幅度提高。
本發(fā)明采用人工智能領(lǐng)域中先進的遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對釋藥行為進行預(yù)測；并逆向得出期望目標(biāo)下的處方優(yōu)化成分和工藝參數(shù)組合。經(jīng)國外權(quán)威專利機構(gòu)，諸如歐洲專利(國際網(wǎng))、美國專利數(shù)據(jù)庫、PCT國際專利檢索以及國內(nèi)專利檢索，均未見相關(guān)專利申請。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了滲透泵控釋片釋藥行為預(yù)測與工藝優(yōu)化方法，利用計算機實現(xiàn)滲透泵控釋片釋藥行為預(yù)測和工藝優(yōu)化，進而為處方設(shè)計和工藝優(yōu)化提供新的計算機輔助設(shè)計工具。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的
本發(fā)明是一種利用遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN-GA)技術(shù)支持的滲透泵控釋片釋藥行為預(yù)測和工藝優(yōu)化方法。該方法采用遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立智能系統(tǒng)，訓(xùn)練樣本取自系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫可由用戶根據(jù)需要自行更新。遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)采用三層BP網(wǎng)絡(luò)建模，利用公式確定隱含層節(jié)點數(shù)，利用遺傳算法對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行優(yōu)化，從而提高了網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練速度和預(yù)測精度。
本系統(tǒng)在設(shè)計、開發(fā)過程中充分考慮了用戶使用的方便性、靈活性和友好性，硬件環(huán)境為PC機(PIII1.0G，內(nèi)存256M，硬盤40G)；軟件環(huán)境Windows2000/WindowsXP，Microsoft，Net Pramework 1.0；Windows數(shù)據(jù)庫管理系統(tǒng)MicrosoftSQL Serve 2000。用戶在新藥研發(fā)的過程中，可根據(jù)需要定義研發(fā)新藥，在新藥的ANN-GA模型中按照樣品制備、釋放度測定、工藝參數(shù)獲取的步驟，建立數(shù)據(jù)庫并對系統(tǒng)中數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)文件進行增減處理。然后進入遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進行網(wǎng)絡(luò)建模與模型化工作，得出處方與制備工藝參數(shù)與釋放度關(guān)系預(yù)測模型。在得出上述ANN-GA模型的基礎(chǔ)上對該模型進行分析和運用根據(jù)研發(fā)需要從新藥研發(fā)報告生成器中獲得待求參量的預(yù)測值。
預(yù)測步驟預(yù)測方法采用基于實數(shù)編碼遺傳算法的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測方法，遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測步驟為首先，確立輸入輸出項，建立訓(xùn)練樣本集?？紤]處方設(shè)計、工藝參數(shù)、釋放行為間的相互影響，建立滲透泵控釋片樣本為釋藥行為預(yù)測模型。對樣本集中(剔除分散性較大的數(shù)據(jù))的數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，即對數(shù)據(jù)進行歸一化處理，使其變換為
之間的計算機可以識別的信息并利用經(jīng)驗公式確定網(wǎng)絡(luò)隱含層節(jié)點數(shù)。其次，用預(yù)處理后的樣本集訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)，建立反映自變量與因變量之間關(guān)系的模型在數(shù)據(jù)庫中選取模型訓(xùn)練樣本，以混合算法(遺傳算法和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合的算法)訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)，即利用GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對其權(quán)值以及網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進行進化并對樣本進行訓(xùn)練，只有達到預(yù)先設(shè)定的誤差值或者訓(xùn)練步數(shù)之后才結(jié)束訓(xùn)練。訓(xùn)練結(jié)束之后，檢測網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練程度利用一部分新樣本進行檢測，若滿足要求的精度則證明訓(xùn)練成功，則網(wǎng)絡(luò)達到要求，此時可輸出并保存訓(xùn)練結(jié)果。
根據(jù)建立的釋藥行為預(yù)測網(wǎng)絡(luò)，輸入預(yù)測樣本的處方設(shè)計因素、工藝參數(shù)，利用網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練的結(jié)果對滲透泵控釋片釋藥行為進行預(yù)測；在獲得期望的釋藥指標(biāo)后同時可逆向得出期望目標(biāo)下的處方優(yōu)化成分和工藝參數(shù)組合。
本發(fā)明的優(yōu)點1.將人工智能領(lǐng)域的最新理論引入滲透泵控釋片處方設(shè)計、工藝優(yōu)化領(lǐng)域，建立了基于遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的滲透泵控釋片釋藥行為預(yù)測與工藝優(yōu)化模型，為滲透泵控釋片處方設(shè)計和工藝優(yōu)化提供了一種全新的釋藥行為預(yù)測工具，為改變新藥研發(fā)中需大量實驗工作，耗時長、消耗資源大等一系列落后的方式提供了一條簡便易行之路。
2.本發(fā)明應(yīng)用遺傳算法對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的權(quán)值和學(xué)習(xí)過程進行優(yōu)化，可以提高人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的自進化、自適應(yīng)能力，以解決神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練速度慢，容易陷入局域最小和全局搜索能力弱等弱點，其與BP網(wǎng)絡(luò)相比網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練速度更快，預(yù)測精度更高；在進行釋藥行為預(yù)測的同時對預(yù)測精度進行計算。
3.應(yīng)用本系統(tǒng)，可進行滲透泵控釋片釋藥行為的預(yù)測以及逆向得出期望目標(biāo)下的處方優(yōu)化成分和工藝參數(shù)組合。
4.系統(tǒng)的設(shè)計、維護方便本系統(tǒng)的開發(fā)均采用VC++語言，運用VC++語言的強大功能，這克服了多種編程語言的潛在沖突，方便系統(tǒng)的維護升級；操作方便由于系統(tǒng)具有大量的數(shù)據(jù)庫資料，用戶只需要輸入基本要求即可通過該系統(tǒng)得出預(yù)測值以指導(dǎo)研發(fā)工作，這樣可大量節(jié)省研發(fā)時間、降低研發(fā)成本，提高研發(fā)水平。


圖1為系統(tǒng)框架流程2為遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練流程3為釋放度預(yù)測流程圖具體實施方式
現(xiàn)以硫酸沙丁胺醇滲透泵控釋片的遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測實例說明本系統(tǒng)的實施方式在硫酸沙丁胺醇滲透泵控釋片的遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測過程中，首先，以沙丁胺醇滲透泵控釋片包衣液中的聚乙二醇1500含量η、包衣膜厚度δ為網(wǎng)絡(luò)輸入?yún)?shù)，以相關(guān)系數(shù)γ和各處方8h的累積釋放度F8為網(wǎng)絡(luò)輸出參數(shù)，以原始數(shù)據(jù)(見表1)為基礎(chǔ)，對數(shù)據(jù)進行歸一化處理，建立遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫。其次，用預(yù)處理后的樣本集訓(xùn)練并檢驗網(wǎng)絡(luò)，建立反映自變量與因變量之間關(guān)系的模型，即輸入?yún)?shù)(包衣液中的聚乙二醇1500含量η、包衣膜厚度δ)與輸出參數(shù)(相關(guān)系數(shù)γ和各處方8h的累積釋放度F8)的映射關(guān)系模型。然后，對預(yù)測集數(shù)據(jù)進行預(yù)測，輸入預(yù)測參數(shù)，對預(yù)測參數(shù)進行預(yù)處理，并輸出釋藥行為預(yù)測結(jié)果。預(yù)測結(jié)果見表2。通過對GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與試驗結(jié)果進行比較，驗證了經(jīng)遺傳算法優(yōu)化的GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對相關(guān)系數(shù)γ的預(yù)測精度為97.23％，8h的累積釋放度F8的預(yù)測精度為94.68％；在獲得該預(yù)測值的同時，逆向遞推得到相應(yīng)的優(yōu)化處方η為5mg/ml，優(yōu)化工藝參數(shù)δ為9mg。預(yù)測結(jié)果、處方和工藝的優(yōu)化設(shè)計方案均由系統(tǒng)新藥研發(fā)報告生成器以界面方式自動生成。
表1硫酸沙丁胺醇滲透泵控釋片劑原始實驗數(shù)據(jù)

表2硫酸沙丁胺醇滲透泵控釋片釋放行為預(yù)測結(jié)果

權(quán)利要求
1.滲透泵控釋片釋藥行為預(yù)測與工藝優(yōu)化方法，其特征在于采用遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立智能系統(tǒng)，訓(xùn)練樣本取自系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，借助新藥的ANN-GA模型定義研發(fā)新藥，其中首先根據(jù)樣品制備、釋放度測定、工藝參數(shù)獲取的步騾，對系統(tǒng)中數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)文件進行增減處理，建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，然后進入遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進行網(wǎng)絡(luò)建模與模型化工作，其中遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)采用三層BP網(wǎng)絡(luò)建模，利用公式確定隱含層節(jié)點數(shù)，利用遺傳算法對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行優(yōu)化，得出處方與制備工藝參數(shù)與釋放度關(guān)系預(yù)測模型ANN-GA；再對該模型進行分析和運用，獲得待求參量的預(yù)測值。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵控釋片釋藥行為預(yù)測與工藝優(yōu)化方法，其特征在于預(yù)測步驟預(yù)測方法采用基于實數(shù)編碼遺傳算法的BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測方法，遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測步驟為首先，確立輸入輸出項，建立訓(xùn)練樣本集；考慮處方設(shè)計、工藝參數(shù)、釋放行為間的相互影響，建立滲透泵控釋片樣本為釋藥行為預(yù)測模型；剔除分散性較大的數(shù)據(jù)，對樣本數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，即對數(shù)據(jù)進行歸一化處理，使其變換為
之間的計算機可以識別的信息并利用經(jīng)驗公式確定網(wǎng)絡(luò)隱含層節(jié)點數(shù)；其次，用預(yù)處理后的樣本集訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)，建立反映自變量與因變量之間關(guān)系的模型在數(shù)據(jù)庫中選取模型訓(xùn)練樣本，以遺傳算法和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合的混合算法訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)，即利用GA-BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對其權(quán)值以及網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進行進化并對樣本進行訓(xùn)練，只有達到預(yù)先設(shè)定的誤差值或者訓(xùn)練步數(shù)之后才結(jié)束訓(xùn)練；訓(xùn)練結(jié)束之后，檢測網(wǎng)絡(luò)的訓(xùn)練程度利用一部分新樣本進行檢測，若滿足要求的精度則證明訓(xùn)練成功，則網(wǎng)絡(luò)達到要求，此時可輸出并保存訓(xùn)練結(jié)果。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透泵控釋片釋藥行為預(yù)測與工藝優(yōu)化方法，其特征在于根據(jù)建立的釋藥行為預(yù)測網(wǎng)絡(luò)，輸入預(yù)測樣本的處方設(shè)計因素、工藝參數(shù)，利用網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練的結(jié)果對滲透泵控釋片釋藥行為進行預(yù)測；在獲得期望的釋藥指標(biāo)后同時可逆向得出期望目標(biāo)下的處方優(yōu)化成分和工藝參數(shù)組合。
全文摘要
本發(fā)明利用遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN－GA)技術(shù)支持的滲透泵控釋片釋藥行為預(yù)測和工藝優(yōu)化方法。該方法采用遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立智能系統(tǒng)，訓(xùn)練樣本取自系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫可由用戶根據(jù)需要自行更新；然后進入遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型進行網(wǎng)絡(luò)建模與模型化工作，其中遺傳神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)采用三層BP網(wǎng)絡(luò)建模，利用公式確定隱含層節(jié)點數(shù)，利用遺傳算法對神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行優(yōu)化，得出處方與制備工藝參數(shù)與釋放度關(guān)系預(yù)測模型ANN－GA。再對該模型進行分析和運用根據(jù)研發(fā)需要從新藥研發(fā)報告生成器中獲得待求參量的預(yù)測值。其可進行滲透泵控釋片釋藥行為的預(yù)測以及逆向得出期望目標(biāo)下的處方優(yōu)化成分和工藝參數(shù)組合，可大量節(jié)省研發(fā)時間、降低研發(fā)成本，提高研發(fā)水平。
文檔編號G06N3/12GK1746908SQ20051009460
公開日2006年3月15日 申請日期2005年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月29日
發(fā)明者李新城, 朱偉興, 王澤 , 朱斌杰 申請人:江蘇大學(xué)