專利名稱：脯氨酰羥化酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某些喹喔啉-5-甲酰胺衍生物，其為HIF脯氨酰羥化酶的抑制劑，并且 因此具有在治療受益于抑制這種酶的疾病(貧血是一個實例)中的用途。
背景技術：
當紅細胞降低或異常時，其導致血液中氧含量降低，從而發(fā)生貧血。貧血通常出現(xiàn) 在癌癥患者、特別是那些接受化療的患者中。貧血通?？稍谥心暌陨先巳骸⒒加心I病的患者 以及與慢性病相關的廣泛的疾病中觀察到。通常，貧血是由于紅細胞生成素(Epo)生成的降低，從而妨礙了紅細胞生成(紅細 胞的成熟)而造成的。Epo生成可通過抑制調(diào)節(jié)低氧誘導因子(HIF)的脯氨酰羥化酶來增 加。一種增加紅細胞生成素(Epo)生成的策略為穩(wěn)定并由此增加HIF的轉(zhuǎn)錄活性。在 含氧量正常的情況下，HIF- α亞單位(HIF-1 α、HIF-2 α和HIF-3 α )，通過脯氨酰羥化酶 (EGLN1，2，3)對脯氨酸殘基的羥基化作用，被蛋白體快速地降解。脯氨酸羥基化作用使得與 Von Hippel Lindau(VHL)蛋白(E3泛素連接酶的成分)相互作用。這導致了 HIF-α的泛 素化作用，以及隨后的降解作用。在含氧量低的情況下，脯氨酰羥化酶的抑制活性被抑制， 因此HIF-α亞單位被穩(wěn)定，且HIF-響應基因，包括Epo被轉(zhuǎn)錄。因此，抑制脯氨酰羥化酶 導致HIF- α水平增加，從而增加了 Epo的生成。本發(fā)明的化合物提供了一種抑制這些羥化酶、增加Epo生成從而治療貧血的方 法。局部缺血、中風和細胞保護作用也受益于給藥這些化合物。發(fā)明概述在第一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物其中
權利要求
式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物其中R1為 NR6R7或 OR8；R2、R3、R4和R5各自獨立地選自氫、硝基、氰基、鹵素、 C(O)R11、 C(O)OR11、 OR11、 SR11、 S(O)R11、 S(O)2R11、 NR9R10、 CONR9R10、 N(R9)C(O)R11、 N(R9)C(O)OR11、 OC(O)NR9R10、 N(R9)C(O)N9R10、 P(O)(OR11)2、 SO2NR9R10、 N(R9)SO2R11、C1 C10烷基、C2 C10烯基、C2 C10炔基、C3 C8環(huán)烷基、C3 C8雜環(huán)烷基、C5 C8環(huán)烯基、芳基和雜芳基；R6和R7各自獨立地選自氫、C1 C6烷基、C2 C6烯基、C2 C6炔基、C3 C6環(huán)烷基、C3 C6雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；R8為氫或陽離子或C1 C4烷基；R9和R10各自獨立地選自氫、C1 C10烷基、C3 C8環(huán)烷基、C1 C10烷基 C3 C8環(huán)烷基、C3 C8雜環(huán)烷基、C1 C10烷基 C3 C8雜環(huán)烷基、芳基、C1 C10烷基 芳基、雜芳基、C1 C10烷基 雜芳基、 CO(C1 C4烷基)、 CO(C3 C6環(huán)烷基)、 CO(C3 C6雜環(huán)烷基)、 CO(芳基)、 CO(雜芳基)和 SO2(C1 C4烷基)；或者，R9和R10與它們所連接的氮一起形成5 或6 或7 員飽和環(huán)，所述環(huán)任選含有另一個選自氧、氮或硫的雜原子；每個R11獨立地選自氫、C1 C10烷基、C2 C10烯基、C2 C10炔基、 CO(C1 C4烷基)、 CO(芳基)、 CO(雜芳基)、 CO(C3 C6環(huán)烷基)、 CO(C3 C6雜環(huán)烷基)、 SO2(C1 C4烷基)、C3 C8環(huán)烷基、C3 C8雜環(huán)烷基、芳基、C1 C10烷基 芳基、雜芳基和C1 C10烷基 雜芳基；R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10或R11中的任一碳或雜原子是未被取代的，或者如有可能，被一個或多個獨立地選自以下的取代基所取代C1 C6烷基、芳基、雜芳基、鹵素、 OR11、 NR9R10、氰基、硝基、 C(O)R11、 C(O)OR11、 SR11、 S(O)R11、 S(O)2R11、 CONR9R10、 N(R9)C(O)R11、 N(R9)C(O)OR11、 OC(O)NR9R10、 N(R9)C(O)NR9R10、 SO2NR9R10、 N(R9)SO2R11、C2 C10烯基、C2 C10炔基、C3 C8環(huán)烷基、C3 C8雜環(huán)烷基、C5 C8環(huán)烯基、芳基或雜芳基，其中R9、R10和R11的定義與上述定義相同。FPA00001188096500011.tif
2.根據(jù)權利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中 R1 為-OR8 ；R2、R3、R4和R5各自獨立地選自氫、氰基、鹵素、-OR11、-NR9R10, -CONR9R10, C「C6烷基、 C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基； R8為氫或陽離子；R9和Rltl各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基、雜芳 基、-CO (C1-C4烷基)、-CO (C3-C6環(huán)烷基)、-CO (C3-C6雜環(huán)烷基)、_C0 (芳基)、-CO (雜芳基) 和-SO2 (C1-C4烷基)；或者，R9和Rki與它們所連接的氮一起形成5-或6-或7-員飽和環(huán)， 所述環(huán)任選含有另一個選自氧、氮或硫的雜原子；每個R11獨立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-co (C1-C4烷基)、-CO (芳 基)、-CO (雜芳基)、-co (C3-C6環(huán)烷基)、-co (C3-C6雜環(huán)烷基)、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷 基、芳基和雜芳基；R2> R3> R4> R5> R8> R9> R10或R11中的任一碳或雜原子是未被取代的，或者如有可能，被一 個或多個獨立地選自以下的取代基所取代=C1-C6烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-OR11、-NR9R10, 氰基、-C(O) R11, -C(O) OR11、-CONR9R10、-N(R9)C(O) R11, -N(R9)C(O) OR11、-OC (0) NR9Rici、_N(R9) C(O) NR9Rici、-SO2NR9Rici、_N(R9) SO2R11, C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C6 環(huán)烷基、C3-C6 雜環(huán)烷基、 C5-C8環(huán)烯基、芳基或雜芳基，其中R9、R10和R11的定義與上述定義相同。
3.根據(jù)權利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，其中 R1 為-OR8 ； R4為氫;R2、R3 和 R5 各自獨立地選自氫、氰基、鹵素、-OR11、-NR9R10, -CONR9R10, C1-C6 烷基、C3-C6 環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基； R8為氫或陽離子；R9和Rltl各自獨立地選自氧、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基丄3-(6雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基； 或者，R9和Rw與它們所連接的氮一起形成5-或6-或7-員飽和環(huán)，所述環(huán)任選含有另一個 選自氧、氮或硫的雜原子；每個R11獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基； R2> R3> R5> R8> R9> Rltl或R11中的任一碳或雜原子是未被取代的，或者如有可能，被一個 或多個獨立地選自以下的取代基所取代=C1-C6烷基、芳基、雜芳基、鹵素、-OR11、-NR9R1(I、氰 基、-C (0) R11、-C (0) OR11、-CONR9R1 、-N (R9) C (0) R11、-N (R9) C (0) OR11、-OC (0) NR9R10、-N (R9) C (0) NR9Rici、-SO2NR9Rici、_N(R9) SO2R11、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C6 環(huán)烷基、C3-C6 雜環(huán)烷基、C5-C8 環(huán)烯基、芳基或雜芳基，其中R^Rki和R11的定義與上述定義相同。
4.根據(jù)權利要求1的化合物或其可藥用鹽，所述化合物為N-[(6-羥基--3-苯基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N-[(6-羥基--3-甲基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N-[(6-羥基--5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N-[(2-溴-6--羥基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N-({6-羥基--2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-喹喔啉基}羰基)甘N-({6-羥基--2-[(苯基甲基)氨基]-5-喹喔啉基}羰基)甘氨N-{[6-羥基--2-(苯基氨基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[6-羥基--2-(苯氧基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[6-羥基--2-(1-哌啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[7-(3,5-二氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-[(7-溴-6--羥基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N-{[7-(2-氯苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[6-羥基--7-α-甲基乙基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-[(6-羥基--2，3-二甲基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N-[(7-溴-6--羥基-3-苯基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；7-溴-3-(3，4-二氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；7-溴-3-(2，4-二氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；7-溴-3-(l，l-二甲基乙基)-6_羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；7-溴-3- (4-環(huán)己基苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；7-溴-3- (4-氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；6-羥基-7- (2-吡啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；6-羥基-7-(l，3-噻唑-2-基)-5_喹喔啉基]羰基}甘氨酸；6-羥基-7-苯基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；6-羥基-7- (1-甲基-IH-咪唑-2-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；6-羥基-3-苯基-7- (2-吡啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；6-羥基-7- (3-吡啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；3- (3，4- 二氟苯基)-6-羥基-7- (2-吡啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；6-羥基-3-苯基-7-(l，3-噻唑-2-基)-5_喹喔啉基]羰基}甘氨酸；3_ (3，4-二氟苯基)-6-羥基-7-(1，3-噻唑-2-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨7-丁基-6-羥基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；6-羥基-7- (4-吡啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸； 6-羥基-7- (5-嘧啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸； 6-羥基-7- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸； 6-羥基-7- (2-吡嗪基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；6-羥基-7-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；7-(2-呋喃基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸 6-羥基-7- (2-噻吩基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸 6-羥基-7- (2-嘧啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸 6-羥基-7-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸； 6-羥基-7-(1，3-喝唑-2-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；6-羥基-8-苯基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；6-羥基-7-(1Η-吲哚-3-基)-5_喹喔啉基]羰基}甘氨酸；6-羥基-7- (1H-吡咯-3-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；6-羥基-2-苯基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；6-羥基-7-(1Η-吲哚-2-基)-5_喹喔啉基]羰基}甘氨酸；6-羥基-2-甲基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；3- (3，4- 二氟苯基)-6-羥基-7- (2-噻吩基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；6-羥基-2-苯基-7-(2-吡啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；7-(1-環(huán)己烯-1-基)-3- (3，4- 二氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨7-(1，3-苯并噻唑-2-基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；6-羥基-7-(1，3-噻唑-5-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；7-氟-6-羥基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N- {[7-環(huán)己基-3- (3，4- 二氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸； N- {[6-羥基-7- (3-噻吩基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸； N-{[6-羥基-7-(1，3-噻唑-4-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸； N- {[7- (1-苯并噻吩-2-基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸； N- {[7- (1-苯并噻吩-3-基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸； N-[(6-羥基-3，7-二苯基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸； N-[(8-溴-6-羥基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N- ({3- (3,4- 二氟苯基)-7-[4- (1，1- 二甲基乙基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰 基)甘氨酸；N- {[3- (3，4- 二氟苯基)-6-羥基-7-苯基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸； N- {[3- (3，4- 二氟苯基)-7- (4-氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸； N-[ (3- (3,4- 二氟苯基)-6-羥基-7- {3-[ (1-甲基乙基)氧基]苯基} -5-喹喔啉基) 羰基]甘氨酸；N-[(3-(3，4-二氟苯基)-6_羥基-7-{4-[(l-甲基乙基)氧基]苯基}_5_喹喔啉基) 羰基]甘氨酸；N- {[3- (3，4- 二氟苯基)-7- (3-氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-[(6-羥基-2，3-二苯基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N- {[2- (3-氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[6-羥基-8- (3-吡啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；M-[(6_羥基-2，7-二苯基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N- {[6-羥基-2-苯基-7- (2-噻吩基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[6-羥基-8- (3-噻吩基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-[(6-羥基-2，7- 二 -2-噻吩基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N- {[6-羥基-8- (2-吡啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[6-羥基-8- (2-噻吩基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-[(6-羥基-2，7- 二 -1，3-噻唑-2-基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N- {[8- (2-呋喃基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[6_羥基-8-(1，3-噻唑-5-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[6_羥基-8-(1，3-噻唑-4-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[6-羥基-2- (3-吡啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-({6-羥基-2-[3-(甲氧基)苯基]-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N- {[6-羥基-2- (2-羥基苯基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-({6_羥基-2-[4-(甲氧基)苯基]-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N-[(6_羥基-2-{3-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N- {[8- (1-苯并噻吩-2-基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[8-(1-環(huán)己烯-1-基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-({8_[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N- {[8- (3-溴-5-氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸； - {[8- (4-溴-2-氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[2- (3，4- 二氟苯基)-6-羥基-7- (2-噻吩基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[8- (1-苯并噻吩-3-基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[2-(3，5-二氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[6-羥基-2- (4-羥基苯基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-({2-[4-( 二甲基氨基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N-({2_[2，4-雙(甲氧基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N- {[2- (1-苯并噻吩-2-基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-[(6_羥基-2-{4-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N- {[6-羥基-2- (4-吡啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[2- (4-氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[2-(3，4-二氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-({6_羥基-2-[3-(三氟甲基)苯基]-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N-({2-[3-( 二甲基氨基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N-({6_羥基-2-[2-(甲氧基)苯基]-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N- {[6-羥基-2- (2-噻吩基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-[(6_羥基-2-{2-[(1-甲基乙基)氧基]苯基}-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N- {[6-羥基-8- (1-甲基-IH-吡唑-3-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[8-(3，4-二氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[6_羥基-8-(1，3-噻唑-2-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[6-羥基-2- (3-羥基苯基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-({2_[2，3-雙(甲氧基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N-({2_[3，5-雙(甲氧基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N- {[2- (1-苯并噻吩-3-基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-({6_羥基-2-[2-(三氟甲基)苯基]-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N-{[2-(2，4-二氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[8- (3-呋喃基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- [ (6-羥基-2-氧代-3-苯基-1，2- 二氫-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N- {[6-羥基-8- (3-硝基苯基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[6-羥基-8- (2-硝基苯基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[6-羥基-3-苯基-2-(丙基氨基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-(17-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N- {[6-羥基-2- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[2- (2-氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-({6_羥基-3-苯基-2-[(苯基甲基)氨基]-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N-{[6_羥基-2-苯基-3-(1，3-噻唑-2-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-({2-[3，4-雙(甲氧基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N- {[6-羥基-2- (3-噻吩基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[6-羥基-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[2-(2，3-二氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[2-(1，3-苯并噻唑-2-基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；Ν-({2-[3-(1，1-二甲基乙基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；Ν-({2-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N- {[7- (4-溴-2-氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[7- (3-溴-5-氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[6-羥基-3-苯基-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-[(7-氯-6-羥基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N-({2-[2-( 二甲基氨基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N- {[7- (3，4- 二氟苯基)-6-羥基-2- (2-噻吩基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；Ν-({2-[2-(1，1-二甲基乙基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N-({6-羥基-2-[4-(甲基氨基)苯基]-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N-({6-羥基-2-[3-(甲基氨基)苯基]-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N-[(7-乙烯基-6-羥基-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N- {[2- (3，4- 二氟苯基)-7- (3-氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-({2-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]-6-羥基-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N-{[3，7-雙(3-氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[6-羥基-2- (5-嘧啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- {[7-溴-6-羥基-2- (2-噻吩基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[2，7-雙(3，4-二氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[7-溴-6-羥基-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-{[7-(3-氟苯基)-6-羥基-2-(1，3-噻唑-2-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N- [ (7-溴-6-羥基-2-氧代-3-苯基-1，2- 二氫-5-喹喔啉基)羰基]甘氨酸；N- {[7- (3-氟苯基)-3- (4-氟苯基)-6-羥基-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸；N-({6-羥基-2-[2-(甲基氨基)苯基]-5-喹喔啉基}羰基)甘氨酸；N-{[2-(3，4-二氟苯基)-6-羥基-7-(1，3-噻唑-2-基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨N-{[6-羥基-2-(2-吡啶基)-5-喹喔啉基]羰基}甘氨酸。
5.治療哺乳動物中的貧血的方法，該方法包括向患有可以通過抑制HIF脯氨酰羥化酶 治療的貧血的哺乳動物給藥有效量的權利要求1的式(I)化合物或其鹽或溶劑合物。
6.藥物組合物，其含有根據(jù)權利要求1的式(I)化合物或其鹽、溶劑合物以及一種或多 種可藥用載體、稀釋劑和賦形劑。
7.制備式(I)化合物的方法
全文摘要
本發(fā)明涉及某些式(I)的喹喔啉-5-甲酰胺衍生物，其為HIF脯氨酰羥化酶的拮抗劑，并用于治療受益于抑制這種酶的疾病，一個實例是貧血。
文檔編號G06F19/00GK101983384SQ200880125915
公開日2011年3月2日 申請日期2008年11月26日 優(yōu)先權日2007年11月30日
發(fā)明者杜克·M·菲奇, 馬里拉·科倫 申請人:葛蘭素史密斯克萊有限責任公司