專利名稱：用于評估臨床結(jié)果的方法和系統(tǒng)的制作方法
用于評估臨床結(jié)果的方法和系統(tǒng)交叉引用本申請要求2008年3月沈日遞交的美國臨時申請第61/039，721號的優(yōu)先權(quán)，該 申請通過引用合并于此。
背景技術(shù)：
評估患者的臨床結(jié)果的傳統(tǒng)方法主要是基于臨床醫(yī)生的判斷和過去的經(jīng)驗。傳統(tǒng) 的方法一般涉及在孤立時間點的實驗室測試、患者調(diào)查和診所就診，所有這些都不可伸縮 來進行時間系列分析，尤其是進行實時追蹤或預(yù)測患者的臨床結(jié)果的趨勢的分析。傳統(tǒng)方 法本質(zhì)上有明顯的缺點，即在進行臨床決策時只考慮相對少量的一組信息，例如單個臨床 醫(yī)生的個人喜好。因此，在現(xiàn)有醫(yī)療系統(tǒng)下，當(dāng)涉及多個變量時，病人護理變得越來越困難。 特別是，缺乏一種用于實現(xiàn)多維分析的系統(tǒng)和方法，其中用一大組生物標(biāo)志物來幫助臨床 結(jié)果的診斷、預(yù)后和治療，或是臨床試驗的設(shè)計和執(zhí)行。多元統(tǒng)計學(xué)通常涉及基于多個變量來確定一個結(jié)果或一系列結(jié)果的統(tǒng)計分布。本 質(zhì)上，由于生理學(xué)的復(fù)雜性，多數(shù)醫(yī)學(xué)狀況和治療是多元性的。大量疾病生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn) 以及小型化分析系統(tǒng)的建立形成了使得多元分析變得可行的新患者護理模式。一種理想的 新模式可以提供對表征臨床結(jié)果的信息的快速訪問，然后通過定制的通信信道將這些信息 自動鏈接，以便進行所需的醫(yī)療行為(適應(yīng)性劑量范圍確定、臨床決策制定等等)。也需要 將來自個體的血液測試的信息與其它生理相關(guān)因素整合起來，并且以可操作的格式來呈現(xiàn) 這些信息。本發(fā)明所述的技術(shù)滿足了這些需求并且也提供了相關(guān)的優(yōu)點。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種用于對象數(shù)據(jù)分析的醫(yī)療信息系統(tǒng)。在一個方面，本發(fā)明的系 統(tǒng)對于推動血液測試和數(shù)據(jù)分析的未來非常有用。例如，該系統(tǒng)可以作為構(gòu)建在實時、現(xiàn)場 護理消費者血液監(jiān)測裝置的周圍的整合基礎(chǔ)架構(gòu)的一部分，該基礎(chǔ)架構(gòu)分析少量血液樣品 (例如500 μ 1、50 μ 1、25 μ 1、10 μ 1甚至更少)，并且將這些信息無線地發(fā)送到數(shù)據(jù)庫，該數(shù) 據(jù)庫將實時數(shù)據(jù)和來自不同數(shù)據(jù)庫的所存儲的數(shù)據(jù)(患者病歷、遺傳/基因組信息、來自關(guān) 鍵試驗的數(shù)據(jù))一起整合到中央儲存庫中。該系統(tǒng)然后允許對該數(shù)據(jù)儲存庫自動應(yīng)用多 元、多維數(shù)學(xué)來執(zhí)行特定的命令或任務(wù)，例如在給定醫(yī)學(xué)狀況的病理生理學(xué)的情況下動態(tài) 地繪制實時ra/PD。在另一個方面，本發(fā)明的系統(tǒng)可用于通過適應(yīng)性臨床研究來改進關(guān)鍵藥物的標(biāo) 注，這可以為新的適應(yīng)癥、患者亞群、以及改進安全問題來生成標(biāo)注擴展的公示。開發(fā)這樣 的用于家庭實時血液監(jiān)測的系統(tǒng)具有重要的意義，可以使人能夠收集本來不能通過使用傳 統(tǒng)實驗室測試來獲得的信息。該醫(yī)療信息系統(tǒng)通常包括(a)用于接收對象數(shù)據(jù)并且與處理器通信的輸入裝置； (b)與帶有數(shù)據(jù)庫的處理器通信的存儲單元，用于(i)存儲對應(yīng)于由一組離散臨床結(jié)果定 義的概率空間的數(shù)據(jù)，其中每一個臨床結(jié)果由至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的統(tǒng)計分布來表征； 并且(ii)存儲對應(yīng)于至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的對象數(shù)據(jù)；(c)計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概 率空間中的位置來作為評估所述對象的離散臨床結(jié)果的概率的方式的處理器；以及(d)將與(C)的離散臨床結(jié)果相關(guān)的信息發(fā)送給最終用戶的輸出裝置。對該系統(tǒng)進行自適應(yīng)來預(yù)測的非限制性臨結(jié)果現(xiàn)可選自下組包括但不限于，完 全應(yīng)答(CR)、部分應(yīng)答(PR)、病情穩(wěn)定(SR)、無應(yīng)答(NR)、藥物不良反應(yīng)(ADR)和藥物毒 性。在使用該醫(yī)療信息系統(tǒng)時，最終用戶可以是醫(yī)務(wù)人員或是對象本人。在一些情況下，最 終用戶來自制藥公司。在一個方面，該系統(tǒng)的處理器計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置來作為 評估所述對象的離散臨床結(jié)果的概率的方式。在另一個方面，該系統(tǒng)的輸入裝置包括觸摸屏。在需要時，該輸入系統(tǒng)可包括數(shù)據(jù) 輸入入口或鍵盤。輸入到系統(tǒng)的、由系統(tǒng)處理的或由系統(tǒng)作為輸出發(fā)送的對象數(shù)據(jù)可以是 文本的、數(shù)字的或是類別。在需要時，文本或數(shù)字信息是最終用戶要求的。在一些情況下，對象數(shù)據(jù)代表體液中存在的至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的測定。在一 些情況下，測量是由對象操作的現(xiàn)場護理裝置獲得的?？梢栽诓煌瑫r間點進行測量以產(chǎn)生 概率空間內(nèi)的軌跡，其中所述軌跡代表所評估的臨床結(jié)果的時間系列。不同時間點可以覆 蓋一段少于或約M小時的時期。在另一個方面，該醫(yī)療信息系統(tǒng)包括帶有自動報警系統(tǒng)的輸出裝置。該自動報警 系統(tǒng)可由最終用戶來編程。在需要時，該自動報警系統(tǒng)是根據(jù)用于臨床試驗的預(yù)定義協(xié)議 來編程的。在另一個方面，該系統(tǒng)的輸出裝置響應(yīng)于來自最終用戶的指令來發(fā)送對象數(shù)據(jù) 和概率空間的所選部分。在又一個方面，輸出裝置所發(fā)送的信息被加密。在還有一個方面， 輸出裝置所發(fā)送的信息代表在單個時間點對于所述對象的臨床結(jié)果的評估。輸出裝置所發(fā) 送的信息可代表所評估的臨床結(jié)果的時間系列。在另外一個方面，該系統(tǒng)的輸入裝置和/或輸出裝置包含可遠程訪問網(wǎng)絡(luò)的用戶 界面。在又一個方面，該醫(yī)療信息系統(tǒng)包括網(wǎng)絡(luò)。在又一個方面，該系統(tǒng)的存儲元件存儲與至少一個生物學(xué)標(biāo)志物有關(guān)系的多個對 象的歷史參考數(shù)據(jù)。在需要時，存儲在存儲元件中的數(shù)據(jù)選自下列類別包括病理、解剖、治 療選項、治療結(jié)果、藥理學(xué)參數(shù)、藥物動力學(xué)參數(shù)、心理學(xué)參數(shù)和基因組信息。數(shù)據(jù)庫可以是 公共數(shù)據(jù)庫、內(nèi)部數(shù)據(jù)庫。該醫(yī)療信息系統(tǒng)的最終用戶可以是醫(yī)療服務(wù)提供者，包括但不限于健康維護組織 (HMO)。本發(fā)明還提供了一種表征對象的臨床結(jié)果的概率的方法。該方法包括下列步驟 (a)構(gòu)造由一組離散臨床結(jié)果定義的概率空間，其中每一個臨床結(jié)果由至少一個生物學(xué)標(biāo) 志物的統(tǒng)計分布來表征；(b)獲得對應(yīng)于至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的對象數(shù)據(jù)；并且(C)計算 所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置，從而表征所述對象的臨床結(jié)果的概率。還提供了一種表征對象的臨床結(jié)果的方法，包括(a)在服務(wù)器內(nèi)構(gòu)造概率空間， 其中該概率空間是由一組離散的臨床結(jié)果來定義的，每一個臨床結(jié)果由至少一個生物學(xué)標(biāo) 志物的統(tǒng)計分布來表征；(b)將對象的數(shù)據(jù)輸入到服務(wù)器，所述數(shù)據(jù)對應(yīng)于至少一個生物 學(xué)標(biāo)志物；并且(c)計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置，從而表征對象的臨床結(jié) 果。在一些實施方式中，在實施本方法時，在不同時間點重復(fù)至少步驟b和c以產(chǎn)生概率空 間內(nèi)的軌跡，其中所述軌跡表明臨床結(jié)果的發(fā)展的可能性。本方法可包括一旦評估或表征8了所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置就向醫(yī)務(wù)人員或?qū)ο笸ㄖ扇♂t(yī)療行為的需要。 在一些情況下，醫(yī)療行為涉及至少一個選自下組的行為包括改變給予所述對象的現(xiàn)有治 療劑的用量，給予不同的治療劑，以及給予治療劑的不同組合。對醫(yī)療行為的通知可以電子 地發(fā)送，例如無線地發(fā)送。本方法還可包括下述步驟一旦選擇了至少一個行為，則進行結(jié) 果分析來評估所述所選行為的結(jié)果，并且自動更新所述對象的離散臨床結(jié)果的概率。本發(fā)明還提供了一種包含計算機可讀指令的計算機可讀介質(zhì)，該指令在被執(zhí)行時 使得處理器a)提供由一組離散臨床結(jié)果定義的概率空間，其中每一個臨床結(jié)果由至少一 個生物學(xué)標(biāo)志物的統(tǒng)計分布來表征；b)獲得對應(yīng)于至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的對象數(shù)據(jù)；并 且c)計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置，來評估所述對象的臨床結(jié)果的概率。一 般而言，該指令在軟件運行時環(huán)境中操作。在一個方面，該在被執(zhí)行時還使得處理器提供基 于對概率空間中的對象數(shù)據(jù)的軌跡參數(shù)的評估的用戶定義報警條件，其中所述軌跡參數(shù)為 速度、加速度、方向和位置中的至少一個。在一個方面，本發(fā)明提供了一種預(yù)測需要醫(yī)療干預(yù)的醫(yī)學(xué)狀況的發(fā)生的方法，該 方法包括(a)測定對象中的第一組生物標(biāo)志物的濃度，并且以給定頻率測定所述對象的 一個或多個生理指標(biāo)，其中第一組生物標(biāo)志物被認為是對醫(yī)學(xué)狀況的預(yù)測；(b)根據(jù)(a)中 的濃度測定，從第一組生物標(biāo)志物中產(chǎn)生與醫(yī)學(xué)狀況的發(fā)生相關(guān)性更強的生物標(biāo)志物子集 和/或生物標(biāo)志物的新測定頻率；以及(c)測定(b)的子集的濃度和/或遵循一個或多個 生物標(biāo)志物的新測定頻率，從而預(yù)測醫(yī)學(xué)狀況的發(fā)生。在一些情況下，一方法還包括用多元統(tǒng)計軟件分析反映濃度和/或生理指標(biāo)的數(shù) 據(jù)。在一些情況下，生物學(xué)標(biāo)志物存在于所述對象的生物樣品中。生物樣品可以稀釋合適 的倍數(shù)，以確保例如檢測到合適的濃度水平范圍。在本發(fā)明的另一個方面，一種監(jiān)測對象的敗血癥形成的方法包括多次測定至少 兩個選自下組的參數(shù)(1)所述對象的體溫、( 所述對象的蛋白C濃度、C3)所述對象的白 細胞介素6 (IL-6)濃度，以產(chǎn)生溫度趨勢、蛋白C趨勢和/或IL-6趨勢；并且其中體溫升高 超出正常體溫、蛋白C濃度下降和/或IL-6濃度升高表明所述對象中的敗血癥形成。在一 些方面，蛋白C降低和IL-6上升可表明所述對象中的敗血癥形成。在其他一些方面，蛋白C 降低和IL-6上升以及體溫升高超過正常體溫可表明所述對象中的敗血癥形成。在一些情 況下，所述對象中IL-6濃度升高至少約10倍表明所述對象中的敗血癥形成。在又一個情 況下，所述對象中IL-6濃度升高至少約100倍表明所述對象中的敗血癥形成。本方法還可 包括一旦體溫升高超過正常體溫和/或蛋白C濃度降低，則提高測量IL-6濃度的頻率的步 驟。例如，IL-6測量的頻率可被提高到每天一次、每12小時一次、每8小時一次、每6小時 一次或每4小時一次。確定敗血癥的形成之后可以立即跟上合適的醫(yī)療干預(yù)。本發(fā)明還描述了一種表征對象的醫(yī)學(xué)狀況的方法，包括獲得第一組對象數(shù)據(jù)，包 括來自對象的至少一個生物學(xué)標(biāo)志物和至少一個生理參數(shù)；用獲得的第一組對象數(shù)據(jù)確定 該對象的醫(yī)學(xué)狀況的概率；從醫(yī)學(xué)狀況的概率中選擇第二組對象數(shù)據(jù)；并且從該對象獲得 第二組對象數(shù)據(jù)，從而表征該對象的醫(yī)學(xué)狀況。在又一個方面，公開了一種表征對象的臨床狀況的周期性的方法，該方法包括標(biāo) 識臨床相關(guān)狀況的一組生物標(biāo)志物；獲得對應(yīng)于所述一組生物標(biāo)志物中的至少一個生物標(biāo) 志物的縱向?qū)ο髷?shù)據(jù)，以獲得對象數(shù)據(jù)的趨勢；分析所述趨勢來標(biāo)識至少一個生物標(biāo)志物的周期性變化；測定趨勢的周期性變化的峰值測量值；并且表征該峰值從而表征臨床相關(guān) 狀況的周期性。在一些情況下，分析步驟包括開發(fā)ARIMA模型來確定潛在模型中的差異滯 后。差異滯后可以用于消除趨勢并且建立固定趨勢。在一些情況下，分析步驟包括計算自 相關(guān)函數(shù)，并且測量步驟包括標(biāo)識自相關(guān)函數(shù)中的統(tǒng)計上顯著的峰。在一些情況下，分析步 驟包括計算頻譜密度，并且計算頻譜密度是用快速傅立葉變換來進行的。測量步驟可包括 標(biāo)識最大頻譜密度頻率的功率譜。在本發(fā)明所述的一個方面，一種監(jiān)測對象對于治療的應(yīng)答的方法包括獲得對應(yīng)于 臨床相關(guān)狀況的一組生物標(biāo)志物中的至少一個生物標(biāo)志物的縱向?qū)ο髷?shù)據(jù)以獲得對象數(shù) 據(jù)的趨勢，其中對象數(shù)據(jù)是從接收治療的對象獲得的；監(jiān)測趨勢的周期性；并且將周期性 與對于對象接收的治療的應(yīng)答對應(yīng)起來。在一些情況下，治療為周期性給藥方案。在一些 情況下，對治療的應(yīng)答由趨勢的峰值水平的時間依賴行為來表征。在一些情況下，時間依賴 行為是基本恒定的。在其他情況下，時間依賴行為是呈線性變化的。在又一些其他情況下， 時間依賴行為是呈指數(shù)變化的。在一個方面，本發(fā)明公開了一種表征接觸治療劑的臨床相關(guān)患者亞群的發(fā)病的方 法，該方法包括標(biāo)識在血液樣品中作為治療劑的替代標(biāo)志物的一組生物標(biāo)志物；從接觸 治療劑的患者群縱向測定一組生物標(biāo)志物；在患者群的一組生物標(biāo)志物的測定值的多元聚 類空間中標(biāo)識不同的聚類；以統(tǒng)計學(xué)方式確定不同聚類的分離速率，并測定不同聚類之間 的距離；從患者群獲得患者信息以便對臨床相關(guān)亞群中的患者進行分類；并且將不同的聚 類和臨床相關(guān)亞群進行比較以表征不同聚類的靈敏度和特異性來預(yù)測臨床相關(guān)亞群。在 一些情況下，該方法還包括標(biāo)識第二組生物標(biāo)志物，該第二組生物標(biāo)志物被配置成改進不 同聚類的發(fā)病的表征來預(yù)測臨床相關(guān)亞群。在一些情況下，接觸治療劑的患者群是臨床 試驗的參與者。在一些情況下，臨床試驗是劑量范圍試驗。在其他情況下，臨床試驗是適 應(yīng)性臨床試驗的一部分。適應(yīng)性臨床試驗可被設(shè)計成表征最優(yōu)給藥方案，或可被設(shè)計成 表征最優(yōu)應(yīng)答人群。在一些情況下，測量距離的步驟包括測量不同聚類質(zhì)心之間的馬氏 (Mahalanobis)距離。在其他情況下，測量距離的步驟包括測量不同聚類之間的最近鄰居距 離。在又一些其他情況下，測量距離的步驟包括測量不同聚類之間的歐氏(Euclidean)距 離。在一些情況下，測量距離的步驟包括測量不同聚類之間的曼哈頓(Manhattan)距離。通過引用的合并本說明書中提到的所有出版物和專利申請在此以與每個單獨的出版物或?qū)＠?請專門且單獨地通過引用來合并相同的意義而通過引用合并于此。附圖簡述本發(fā)明的許多特征都在所附的權(quán)利要求書中得以闡明。對本發(fā)明的特征和優(yōu)點的 更好理解可以參照以下闡明了各說明性實施方式的詳細描述來獲得，在各實施例方式中使 用了本發(fā)明的許多原理，并且附圖如下

圖1示出了馬氏距離法的一般表示和代表性的橢圓。本圖還包括馬氏距離的數(shù)學(xué) 方程式。圖2示出了臨床結(jié)果的聚類分析結(jié)果的一個示例。圖3是示出評估對象的臨床結(jié)果并向其分配概率的示例性方法的流程圖。圖4示出了概率空間幾何表示的示例。
圖5示出了概率空間中對象的數(shù)據(jù)軌跡。圖6是示出提醒用戶來評估對象的臨床結(jié)果的示例性方法的流程圖。圖7顯示了建立臨床結(jié)果的概率空間的規(guī)則的方法。圖8示出了概率空間的規(guī)則的圖形呈現(xiàn)。圖9是示出實現(xiàn)數(shù)學(xué)模型來評估臨床結(jié)果的示例性方法的流程圖。圖10是示出包含用于傳遞和處理醫(yī)療數(shù)據(jù)的服務(wù)器的示例性系統(tǒng)的流程圖。圖11示出了本發(fā)明的系統(tǒng)的一個示例性實施方式，該系統(tǒng)尼能夠?qū)崟r采集對象 數(shù)據(jù)并且將信息實時發(fā)送給能夠?qū)⑿畔⒒驍?shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成生理相關(guān)上下文的服務(wù)器或系統(tǒng)。圖12顯示了本發(fā)明的一個示例性系統(tǒng)，其中健康護理操作系統(tǒng)包括數(shù)據(jù)基礎(chǔ)架 構(gòu)、模型和算法、以及軟件應(yīng)用程序。圖13顯示了包含與某些類型的醫(yī)學(xué)狀況相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物的本體的示例性數(shù) 據(jù)庫。圖14示出了本發(fā)明的健康護理操作系統(tǒng)的示例性分層結(jié)構(gòu)，其中中央操作系統(tǒng) 能夠訪問數(shù)據(jù)基礎(chǔ)架構(gòu)以及監(jiān)測裝置以獲得對象數(shù)據(jù)。圖15顯示了本發(fā)明的一個示例性系統(tǒng)，其中分析數(shù)據(jù)庫可以接收來自一個數(shù)據(jù) 庫的信息，該數(shù)據(jù)庫包含來自讀取器或盒數(shù)據(jù)庫、歷史數(shù)據(jù)庫、能包含由患者輸入的數(shù)據(jù)的 患者數(shù)據(jù)庫、以及客戶數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)。圖16示出了代表前列腺癌離散臨床結(jié)果的概率空間中的兩個對象的示例性軌 跡。圖17示出了代表形成敗血癥的對象的臨床結(jié)果的概率空間中的兩個對象的示例 性軌跡。圖18示出了代表使用胰島素增敏劑的糖尿病對象的醫(yī)學(xué)狀況的概率空間中的兩 個對象的示例性軌跡。圖19示出了以二維方式圖形地表示概率空間中的對象數(shù)據(jù)的軌跡的方法。圖20示出了以二維方式圖形地表示概率空間中的對象數(shù)據(jù)的軌跡以及定義離散 臨床結(jié)果的數(shù)據(jù)的位置的方法。圖21顯示了基于對兩隊列臨床方案的蒙特卡羅模擬的聚類分析的動態(tài)亞群發(fā)生率。圖22顯示了聚類調(diào)用統(tǒng)計數(shù)據(jù)對比假設(shè)的聚類數(shù)量的繪圖。圖23示出了具有標(biāo)志物空間分離的臨床效果的標(biāo)志物，其是臨床研究終點的劑 量的函數(shù)。圖M顯示了示出兩個I型生物標(biāo)志物隨時間的季節(jié)性的患者數(shù)據(jù)。圖25顯示了生物標(biāo)志物值的時間系列與化療遞送時間的關(guān)系。圖沈顯示了從隨時間測得的循環(huán)熱原水平計算的參數(shù)和/或到達高峰的時間之 間的關(guān)系。圖27是IL-I β濃度與時間點數(shù)字的關(guān)系。圖觀是ILl-β的樣品-樣品倍率變化與時間點數(shù)字的關(guān)系。圖四是IL-6濃度與時間點數(shù)字的關(guān)系，其中患者4發(fā)生敗血癥。圖30是IL-6的樣品-樣品倍率變化與時間點數(shù)字的關(guān)系，其中患者4發(fā)生敗血癥。圖31日是TNF-α濃度與時間點數(shù)字的關(guān)系。圖32是TNF- α的樣品-樣品倍率變化與時間點數(shù)字的關(guān)系。圖33示出了具有發(fā)熱高峰并且沒有標(biāo)志物下降的患者5的殘差圖。圖34顯示了患者4的數(shù)據(jù)點，表明在達到發(fā)熱高峰前，蛋白C降低而IL-6上升。圖35是Thl_Th2轉(zhuǎn)換和代表每個表型的細胞因子的示意圖。圖36和圖37顯示了該系統(tǒng)采用一個方程式，該方程式用馬氏距離平方方程和貝 葉斯概率來預(yù)測敗血癥。圖38示出了在敗血癥試驗中患者的多個標(biāo)志物蛋白對比時間的圖表。圖39示出了同一患者中兩個特定標(biāo)志物(蛋白C和C反應(yīng)蛋白)的二元時間進程。發(fā)明詳述在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種表征對象的臨床結(jié)果的概率的方法。方法 包括下列步驟，(a)構(gòu)造由一組離散臨床結(jié)果定義的概率空間，其中每一個臨床結(jié)果由至 少一個生物學(xué)標(biāo)志物的統(tǒng)計分布來表征；(b)獲得對應(yīng)于至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的對象數(shù) 據(jù)；并且(C)計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置，從而表征所述對象的臨床結(jié)果 的概率。在實施本發(fā)明的方法時，通常采用一組與給定臨床結(jié)果相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物(本 發(fā)明中也稱為生物標(biāo)志物)。為了改善數(shù)學(xué)計算的可靠性和準(zhǔn)確性，根據(jù)從與臨床結(jié)果相關(guān) 的數(shù)據(jù)的多元統(tǒng)計來選擇生物標(biāo)志物，該臨床結(jié)果可以是例如疾病或醫(yī)療過程。在一些實 施方式中，進行判別分析來確定與特定醫(yī)療臨床記過最相關(guān)的生物標(biāo)志物。在一個方面，本發(fā)明提供了一種預(yù)測需要醫(yī)療干預(yù)的醫(yī)學(xué)狀況的發(fā)生的方法，該 方法包括(a)測定對象中存在第一組生物標(biāo)志物的濃度，并且以給定頻率測定所述對象 的一個或多個生理指標(biāo)，其中第一組生物標(biāo)志物可以預(yù)測醫(yī)學(xué)狀況；(b)根據(jù)(a)中濃度測 定，從第一組生物標(biāo)志物中產(chǎn)生一個與醫(yī)學(xué)狀況的發(fā)生相關(guān)性更強的生物標(biāo)志物子集和/ 或生物標(biāo)志物的新測定頻率；以及(c)測定(b)的子集的濃度和/或遵循一個或多個生物 標(biāo)志物的新測定頻率，從而預(yù)測醫(yī)學(xué)狀況的發(fā)生。以幾何學(xué)方式對特定醫(yī)學(xué)狀況的多個離散臨床結(jié)果(有時稱為醫(yī)療結(jié)果)繪圖。 選擇一組最能代表每個臨床結(jié)果的生物標(biāo)志物的值。使用本發(fā)明所述的數(shù)學(xué)方法，每個離 散臨床結(jié)果的類型分配的概率可被分配給任意一組觀察到的生物標(biāo)志物的值。然后可以通 過在多個離散臨床結(jié)果定義的幾何空間內(nèi)標(biāo)繪任意一組觀察到的生物學(xué)標(biāo)志物的值的概 率，來構(gòu)造概率空間。模型構(gòu)建在一些情況下，數(shù)學(xué)建模描述了系統(tǒng)的動態(tài)狀態(tài)。在一些情況下，該模型采用了代 表結(jié)果參數(shù)、生物標(biāo)志物和藥物濃度等隨時間的方程式的系統(tǒng)。這些方程式可以簡單到足 以用閉合式解出，從而產(chǎn)生一個算法公式。然而，在一些情況下，人類疾病模型可以過于復(fù) 雜而不允許有簡單的閉合式解。在一些情況下，如本發(fā)明所述的解法可以是隨時間向前投 影數(shù)值解，也稱為預(yù)測性生物模擬。聚類分析的目的是將觀察資料分組成聚類，使得每一個聚類就聚類變量而言盡可12能的同源?；谒R別的生物標(biāo)志物，可以采用任何傳統(tǒng)聚類算法來確定的一組離散臨床 結(jié)果。除了判別函數(shù)分析外，存在許多這樣的算法，例如“單連鎖(Single Linkage)”、“完 全連鎖(Complete Linkage) ”、“K均值”、“Ward法”或“質(zhì)心法”。此外，可以用“決策樹”來 標(biāo)識聚類。這些算法是熟悉本領(lǐng)域任何人所熟知的，并且可以在如SAS和SPSS等標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計 學(xué)套裝中找到。聚類算法將類似的對象分組在一起，并且將不相似的對象分在不同的組中。用來標(biāo)識樣品群中相似對象的類型的多元統(tǒng)計學(xué)也可用于構(gòu)建合適的模型。目前 采用的技術(shù)包括但不限于，判別函數(shù)分析(DFA)、分層聚類分析、因子分析(其中假設(shè)潛在 模型或關(guān)系)、自組織映射(SOM)、支持矢量機(SVM)以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。每一個都是采用多元 描述符矢量的模式識別技術(shù)，其中對象為同類成員，以便更全面地管理適應(yīng)性臨床試驗。估算模型參數(shù)空間的其他技術(shù)包括一些常規(guī)方法，例如圖形方法和基于梯度的非 線性優(yōu)化(Mendes和Kell，1998)。圖形方法通常應(yīng)用于可以轉(zhuǎn)換為線性回歸問題的那些問 題，并且通常不適用于閉環(huán)學(xué)習(xí)，因為他們在每一步都需要人的干預(yù)?；谔荻鹊姆蔷€性優(yōu) 化方法沒有這樣的限制，但是它需要有關(guān)參數(shù)估值的誤差函數(shù)的信息。因此它通常收斂到 局部最小值。包括遺傳算法、進化規(guī)劃、遺傳規(guī)劃和他們的變體(Back等人，1997 ；McKay等 人，1997 ；Edwards等人，1998)的進化算法已經(jīng)用于克服這些限制。在一些情況下，為了最好地說明生物系統(tǒng)的動力學(xué)，上述方程式系統(tǒng)可包含計算 固定時間段中生物體的變化速率的常微分方程式。這些定量是在分析時刻的系統(tǒng)狀態(tài)的函 數(shù)，并且包括系統(tǒng)中會影響變化速率的所有其他實體的項。在許多情況下，如本發(fā)明所述，在血液中發(fā)現(xiàn)感興趣的生物實體包括但不限于循 環(huán)蛋白。在建模空間內(nèi)，每個生物實體的時間變化速率稱為導(dǎo)數(shù)，并且被量化為在時域內(nèi)生 物實體濃度曲線的瞬時斜率。可以計算每個選定取樣時間點處任何選定的目標(biāo)生物實體的值，以及在取樣空間 內(nèi)每個實體的變化速率。這會產(chǎn)生對于單位導(dǎo)數(shù)的每一個生物實體的點估值，包括但不限 于每個單位時間內(nèi)濃度的變化。在一些情況下，一方法可以使用兩個點斜率以及通過最后K個觀察值的K點模型 擬合回歸方程式來估算一階、二階和高階導(dǎo)數(shù)，例如dP(t)/dt = f(P(t)，{其他蛋白、細胞類型等}，模型參數(shù))其中P(t)是給定蛋白濃度，其是時間的函數(shù)。其中f是P(t)以及影響特定蛋白 濃度曲線的生物實體的函數(shù)，包括第二信號、細胞數(shù)量等等。并且模型參數(shù)是量化這些關(guān)系 的方程式中的系數(shù)，例如包括產(chǎn)生速率和清除速率。該系統(tǒng)可以是線性或非線性的。本機制的一個替代實施方式是一個實體系統(tǒng)，其中P(t)是蛋白矢量Π (t) =[p“t)，P2(t)，...PN(t)], N是被選擇來取樣的蛋白的數(shù)量，并且f(P，等)形成矩陣 Μ(Π (t) (Π (t))。這些系統(tǒng)參數(shù)成為矢量β (Π (t))。例如，在矢量Π (t)中每個Pj(t)的清除速率以該矢量形式獲得。β (Π (t))表 征了矩陣M的函數(shù)系數(shù)。當(dāng)β不依賴Π (t)或時間時，該系統(tǒng)是線性的。當(dāng)β依賴t且 隨著時間線性變化時，該系統(tǒng)是線性的并且其參數(shù)是時間依賴的。在另一示例中，當(dāng)清除速率隨時間變化并且能表示隨時間上調(diào)或下調(diào)時，該系統(tǒng) 是非線性的。該系統(tǒng)用但不限于以下矢量方程式來表示dπ (t)/dt = μ( π (t) ；β (π α))* π α)
在又一個示例中，生物學(xué)系統(tǒng)的動態(tài)狀態(tài)具有一特異性水平，其由示例性生物模 擬系統(tǒng)獲得。系統(tǒng)中的每個實體都通常作用于其他實體的小子集。例如，蛋白2通過結(jié)合 到活化效應(yīng)細胞的細胞表面受體上改變了蛋白1的產(chǎn)生速率。蛋白2的濃度改變了蛋白1 的產(chǎn)生速率。當(dāng)有第三蛋白作用于蛋白2的產(chǎn)生時，蛋白1的產(chǎn)生速率間接依賴于蛋白2 的產(chǎn)生水平。最佳地代表這一生物模擬系統(tǒng)中的上述示例的方程式為dP/dt = β 12P2 (t)dP2/dt = - β 22P2 (t) + β 23P3 (t)dP3/dt = 0在這些示例性方程式中，蛋白3的濃度是恒定的，并且蛋白1的產(chǎn)生速率是蛋白2 水平的增函數(shù)，并乘以因子β12>0。此外，蛋白2的水平是從系統(tǒng)中清除蛋白2的速率的 函數(shù)，在這一情況下，以因子 ^2>0成比例，并且在其產(chǎn)生中P3(t)的作用以因子 來描述，并且由矢量(β 12，β22，β23)來參數(shù)化。一般情況下，任何三重矢量可用于產(chǎn)生蛋 白1和2隨時間的任何軌跡族。蛋白3在該模型中是不變的，因為它的導(dǎo)數(shù)保持為0。通過在監(jiān)測期間的每個時間點測量蛋白1和3，獲得P1 (t)的值，以及ClP1/ dt和dP3/dt的估值。然后可以解出P2(t)，并且將解約束為參數(shù)矢量(β*12，β*22，β*23)，這 是由明確的代數(shù)方程式來定義的。P2(t)和dP2/dt的估值來自于基于來源于樣品的點估值 的受限系統(tǒng)的狀態(tài)。這使得當(dāng)模型軌跡可能在下一個樣品點時隨著時間向前投影，并且在 動態(tài)反饋自校正系統(tǒng)中根據(jù)需要重新調(diào)整模型參數(shù)。自校正機制和反饋系統(tǒng)可以在周期性采樣測量空間中實現(xiàn)，并且可以在每一個采 樣間隔進行模型的精調(diào)和重新參數(shù)化。在每一次應(yīng)用這一自校正方法后，可接受的參數(shù)矢 量的空間應(yīng)開始收斂到在預(yù)測軌跡中向前投影的患者特定矢量?；陬A(yù)測蛋白分布圖的縱向取樣來動態(tài)表征患者亞群的系統(tǒng)可利用這些信息作 為1型生物標(biāo)志物，以便向研究科學(xué)家驗證化合物象預(yù)期的那樣作用于靶標(biāo)?；衔锏淖?用機制也可研究它是否如同預(yù)期那樣發(fā)揮作用。對亞群的動態(tài)發(fā)生的表征基于他們的行為 和他們表現(xiàn)的蛋白分布圖。在一個示例中，一個群體用測試化合物進行治療，而另一個群體是沒有處理的對 照。如果治療的群體的蛋白分布圖與潛在假設(shè)的行為一致，假設(shè)涉及化合物的作用機制，蛋 白分布圖可作為集合模式用作1型生物標(biāo)志物。如果這個群體中的個體表現(xiàn)為在蛋白分布 圖的方向和速率上都有相當(dāng)?shù)淖兓?，可以調(diào)節(jié)較慢群體成員的劑量，并且可以相應(yīng)改變試 驗協(xié)議。各種統(tǒng)計學(xué)分析可以用來構(gòu)建概率空間或模型。圖1示出了在二維(多元)空間 中由馬氏距離來測量的相似度的示例性表征。判定函數(shù)分析的結(jié)果通常為在分析數(shù)據(jù)集中 每個對象的馬氏距離。以這種方式或相似的方式進行判定分析的方法是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人 員已知的。在該示例中，相對于彼此來標(biāo)繪來自兩個電影庫變量(例如生物標(biāo)志物)的數(shù) 據(jù)。在分析集中的每一個患者由圖中的單個點來表示。每個患者的生物標(biāo)志物配對模式和 數(shù)據(jù)聚類的質(zhì)心之間的距離計算為馬氏距離，并且在圖1中用橢圓表示，其中質(zhì)心通?？?以被定義為感興趣的空間內(nèi)所有獨立測量值的均值矢量。任何特定患者屬于本發(fā)明所述的 聚類的概率與到該聚類的質(zhì)心的距離成反比。以此方式，圖1的曲線圖上的馬氏距離橢圓用作兩組自變量之間相似度的測量值。該方法還通過基于在潛在聚類數(shù)據(jù)中觀察到的變化 對特定患者分配分類分配的概率來說明合適的距離度量中的噪聲。因此，該方法可以說明 在概率空間中的不確定性。在傳統(tǒng)聚類中，通常從距離矩陣開始工作，該矩陣列出了要分類的每一對象對每 一其他對象的相似度。如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所知，該過程以創(chuàng)建距離矩陣開始。必須計 算所有患者對之間的距離的三角矩陣。對象數(shù)據(jù)之間的每一個距離可以是所測量的生物標(biāo) 志物的函數(shù)。該函數(shù)可以采取總和或加權(quán)和的形式。給定變量的距離則是該變量的獨立觀 察值之間的距離的總和。該總和也可以被加權(quán)。例如，每一對象聚類潛在地代表一個離散 臨床結(jié)果。距離矩陣度量可以包括計算統(tǒng)計學(xué)差異，例如馬氏距離、歐氏距離和曼哈頓距離。 矩陣以統(tǒng)計學(xué)上嚴格的方式來表示多維空間中兩個多元模式的相似度。根據(jù)這些距離，將 個體一起分組在一個聚類中。圖2示出了定義離散臨床結(jié)果的示例性聚類方法。在該示例中，采用質(zhì)心法來確 定生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)模式的多個質(zhì)心。每個質(zhì)心基于所測得的生物標(biāo)志物信息或者限定或 屬于不同的一組離散臨床結(jié)果。在圖2中，醫(yī)學(xué)狀況的生物標(biāo)志物模式的分類的示例包括 部分應(yīng)答類、無應(yīng)答類、完全應(yīng)答類和藥物不良反應(yīng)類。每個數(shù)據(jù)點與其分入的類的質(zhì)心相 關(guān)。質(zhì)心可以被設(shè)為最能代表該類的點。在已經(jīng)構(gòu)造了距離矩陣并且已經(jīng)由一組生物標(biāo)志物定義了離散臨床結(jié)果后，可以 通過應(yīng)用說明數(shù)據(jù)的方差-協(xié)方差結(jié)構(gòu)的度量來從多元分布(例如聚類)中構(gòu)造概率空 間。根據(jù)測得的距離，計算任何觀測到的生物標(biāo)志物模式的分類分配的概率。所計算的任 何獲得的生物標(biāo)志物模式的概率定義了概率空間。在需要時，通過貝葉斯計算來進行概率測定。計算分類分配的概率的其他方法包 括但不限于，Nelson-Aalen估計、普通最小二乘估計、加權(quán)最小二乘估計和極大似然估計。 另一種方法是采用決策樹分析，并且從測量值中確定導(dǎo)出規(guī)則的最終靈敏度和特異性。圖3示出了構(gòu)建用于評估醫(yī)學(xué)狀況的數(shù)學(xué)模型的本發(fā)明的示例性方法。根據(jù)醫(yī)學(xué) 狀況的先前歷史，用戶(例如醫(yī)生)標(biāo)識相關(guān)的一個或多個臨床結(jié)果。然后，利用生理狀況、 化合物或藥物的作用方法和/或脫靶治療效果來幫助限定概率空間的邊界。圖4示出了概率空間和限定概率空間邊界的離散臨床結(jié)果的圖形示例。每個數(shù)字 代表一個不同的臨床結(jié)果。與給定醫(yī)學(xué)狀況的臨床結(jié)果最為相關(guān)的生物標(biāo)志物是用多元判定分析來標(biāo)識的。 根據(jù)與獨立數(shù)據(jù)最密切相關(guān)的離散臨床結(jié)果，對來自一組生物標(biāo)志物的數(shù)據(jù)進行分類。在用聚類分析和/或判定函數(shù)分析對數(shù)據(jù)集進行分類并且將其標(biāo)識為臨床結(jié)果 后，確定臨床結(jié)果的質(zhì)心位置。對于每一個參照點或獨立生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)點，評估分類到每 個參考臨床結(jié)果的概率。當(dāng)獲得來自一個別對象的數(shù)據(jù)對應(yīng)于至少一個生物標(biāo)志物時，該數(shù)據(jù)被輸入到數(shù) 學(xué)模型中，并且確定它在概率空間內(nèi)的幾何位置。然后用距離度量來確定該對象數(shù)據(jù)相對 于每個臨床結(jié)果的位置。在一個優(yōu)選實施方式中，該距離度量為馬氏距離。對于對象數(shù)據(jù)， 該模型獲得對應(yīng)于每一個離散臨床結(jié)果的距離度量。使用統(tǒng)計學(xué)估計方法將多個距離度量轉(zhuǎn)換為對象數(shù)據(jù)的多個概率。多個概率中每一個概率對應(yīng)于一個離散臨床結(jié)果。在一個實施方式中，統(tǒng)計學(xué)估計為貝葉斯估計。多個 概率用作在幾何概率空間中對象數(shù)據(jù)的坐標(biāo)，例如圖4中所示。對象數(shù)據(jù)在概率空間中的 位置是對該對象的醫(yī)學(xué)狀況的評估。規(guī)則可由用戶(例如醫(yī)務(wù)人員)分配給概率空間內(nèi)的任一點。規(guī)則可以引導(dǎo)用戶 理解對象當(dāng)前的醫(yī)學(xué)狀況，并且引導(dǎo)用戶選擇行動過程。本發(fā)明描述的方法可以在對象觀察期間的任何時間點執(zhí)行。對象數(shù)據(jù)可以在各個 時間點獲得。然后可用如本發(fā)明所述的數(shù)學(xué)方法來計算對象數(shù)據(jù)在概率空間內(nèi)的位置?？?以重復(fù)獲得并計算對象數(shù)據(jù)在概率空間內(nèi)的位置的步驟，以產(chǎn)生在概率空間內(nèi)的軌跡，其 中所述軌跡表明所評估的臨床結(jié)果的時間系列。軌跡隨著醫(yī)學(xué)狀況發(fā)展，通常由醫(yī)務(wù)人員來監(jiān)控對象?？梢酝ㄟ^進行一系列的測試來 執(zhí)行監(jiān)控。因為測試方法和例如現(xiàn)場護理微流體裝置等裝置變得更加可靠和容易獲得，所 以可以在多個時間點獲取并且處理來自患者的數(shù)據(jù)。所獲得的數(shù)據(jù)的序列結(jié)構(gòu)常常是時間 系列或一組縱向數(shù)據(jù)，但是也可以是反映與時間沒有特定關(guān)系的順序發(fā)生的變化的數(shù)據(jù)。 該系統(tǒng)不要求時間或序列值是等距的。事實上，時間參數(shù)可以是隨機變量本身。在一些實施方式中，獲得對象數(shù)據(jù)的時間系列是至少6小時、24小時、48小時、72 小時或96小時。在其他實施方式中，該時間系列可以是至少7天、30天、60天、90天、180 天或更多天。該時間系列也可以是一段幾年的系列。縱向數(shù)據(jù)提供了對醫(yī)學(xué)狀況或治療的進展的有價值的觀點。然而，隨著測試項目 的數(shù)量增加，分析縱向數(shù)據(jù)的復(fù)雜性增加?？赡茏兊梅浅ｋy以理解或確定關(guān)于醫(yī)學(xué)狀況或 治療的相關(guān)數(shù)據(jù)。從對象獲取的縱向數(shù)據(jù)可以分組為矢量或軌跡來評估醫(yī)學(xué)狀況。矢量在幾何上被 定義為箭頭，其中尾部是初始點而頭部是終止點。矢量的分量可涉及地理坐標(biāo)系統(tǒng)，例如經(jīng) 度和緯度。作為具體示例，導(dǎo)航廣泛使用矢量來定位目標(biāo)，并且確定飛機和船舶的移動方 向。物理和工程領(lǐng)域可能是矢量分析的最常見用戶，并且刺激了許多數(shù)學(xué)研究。在力 學(xué)領(lǐng)域，矢量分析目標(biāo)包括運動方程式，包括位置、速度、方向和加速度；重心；慣性矩；力， 例如摩擦力、壓力和附著力；電磁場和引力場。速度，即位置的時間變化率，是速度(矢量長度)和方位(矢量方向)的組合。加 速度是另一個常見的矢量，其是速度的時間變化率。速度和加速度都是通過矢量分析中獲 得的，這是對矢量的性質(zhì)和/或行為的數(shù)學(xué)判定。與醫(yī)學(xué)狀況相關(guān)的縱向?qū)ο髷?shù)據(jù)的矢量分析可用于理解醫(yī)學(xué)狀況并且在統(tǒng)計上 確定離散臨床結(jié)果。例如，可通過標(biāo)繪個體的生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)來觀察個體的正常狀況。穩(wěn)定的、正常的 狀況可以位于該圖的一部分中。個體的正常狀況可以因給予藥物或醫(yī)學(xué)狀況的變化而打亂。在給予藥物的效果 下，個體的正常狀況會變得不穩(wěn)定并且從圖上的其原始位置移動到圖中的新位置。當(dāng)停止 給予藥物或者藥效結(jié)束時，個體的正常狀況可以再次被打亂，這會導(dǎo)致正常狀況在圖中的 另一次移動。當(dāng)停止給予藥物或是藥效結(jié)束時，個體的正常狀況可回到給予藥物前它在圖中的原始位置上，或是與藥物處理前的第一位置和藥物處理后的第二位置不同的一個新的或第三位置上。在一些情況下，生物標(biāo)志物值可以變化很快，導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)取樣(例如實驗室測試)會 錯過值的很大變化。在一個示例中，當(dāng)患者正使用藥物或是藥物臨床試驗的成員時，很快發(fā) 生敗血癥。很多時候不能看到關(guān)于患者的醫(yī)學(xué)狀況的早期暗示，因為目前的測試程序不夠 快。目前的測試程序在一段短時間內(nèi)也不夠靈活，因此如果需要在一段短時間內(nèi)(例如4 小時)測試患者的不同的生物標(biāo)志物值或生理參數(shù)，常常無法接收到測試結(jié)果。生物標(biāo)志物值會發(fā)生大的變化，從而由于裝置的量程導(dǎo)致只采用一個樣品稀釋水 平的常規(guī)實驗室方法不能對分析物進行測量。通常，采用延伸一個范圍的多重稀釋范圍的 更精密的實驗室方法也會承受不了生物標(biāo)志物值的巨大變化(例如超過1000倍)。如果重 復(fù)稀釋來獲得合適的范圍，在很多情況下，在獲得測試的結(jié)果前可能已經(jīng)過去了 M小時。 如上所述，本發(fā)明的系統(tǒng)或方法可以按接近實時的方式來報告結(jié)果，所以醫(yī)務(wù)人員有能力 從所獲得的生物標(biāo)志物值中按照需要來改變醫(yī)療行為過程。例如，當(dāng)測試之間分析物的上 升增加100倍、200倍、500倍、1000倍、10000倍或更高時，除了改變分析物的測量頻率之 外，還可以提高用于下一個樣品的稀釋水平(例如100倍、200倍、500倍、1000倍、10000倍 或更高)。在本發(fā)明的一個方面，一種監(jiān)測對象敗血癥形成的方法包括多次測定至少兩個 選自下組的參數(shù)(1)所述對象的體溫、( 所述對象的蛋白C濃度、C3)所述對象的白細胞 介素6 (IL-6)濃度，以產(chǎn)生一個溫度趨勢、蛋白C趨勢和/或IL-6趨勢；以及其中溫度升高 超出正常體溫、蛋白C濃度下降和/或IL-6濃度升高表明所述對象中的敗血癥形成。蛋白 C降低后IL-6上升表明所述對象中的敗血癥形成。蛋白C降低后IL-6上升并且溫度升高 超過正常溫度表明所述對象中的敗血癥形成。在一些情況下，所述對象中IL-6濃度升高至 少約10倍、100倍、200倍、500倍、1000倍、10000倍、500000倍或更多表明所述對象中的敗 血癥形成。在又一個情況下，所述對象中蛋白C濃度降低至少約10倍、100倍、200倍、500 倍、1000倍或更多表明所述對象中的敗血癥形成。在一個示例中，當(dāng)接受化療的患者在家沒有發(fā)生重大事件時，可降低分析物的測 量頻率。在一些情況下，系統(tǒng)可以根據(jù)前面的結(jié)果來提示用戶采取合適的行為。在一些情況下，本發(fā)明所述的方法和系統(tǒng)允許在小到幾天的時間范圍內(nèi)監(jiān)測對象 的健康狀態(tài)或醫(yī)學(xué)狀況。例如，可以通過縱向取樣的血液來監(jiān)測疾病過程的進展和病理生 理學(xué)、對于治療的應(yīng)答、以及在接觸藥物后可能的不良副作用發(fā)作。從這些樣品中，可以建 立關(guān)鍵循環(huán)生物標(biāo)志物的分布圖。特定生物標(biāo)志物可根據(jù)例如但不限于對疾病過程及其分 子病理生理學(xué)的了解、給定化合物的作用機制、及其所觀察到的效果分布圖。圖5示出了與前面所述的相似的縱向數(shù)據(jù)移動的表示。在每一個時間點(T = 0 到τ = 9)，數(shù)據(jù)點被標(biāo)繪在概率空間中。從一個點行進到下一個點的線是矢量?？梢酝ㄟ^研究個體的醫(yī)學(xué)狀況在概率空間內(nèi)的移動的幾個方面來幫助對個體的 診斷。醫(yī)學(xué)狀況在其在圖中移動時所遵循的路徑的方向(例如角度和/或定向)可以幫助 對給定臨床結(jié)果的診斷、預(yù)后和治療決策制定。醫(yī)學(xué)狀況在圖中的移動的速度和加速度也 可以是診斷性的。并且，在獨立時間點處個體的醫(yī)學(xué)狀況的位置本身也可以是診斷性的鑒于正常狀況在圖中的移動的方向和/或速度是診斷性的，可以使用正常狀況的17初始移動的方向和/或速度來預(yù)測隨之發(fā)生的正常狀況的新位置；尤其是如果確立了在某 個藥劑(例如藥物)的效果下，圖中只有在某幾個位置上個體的正常狀況是穩(wěn)定的。然而，在本發(fā)明的一些方面，評估對象醫(yī)學(xué)狀況的診斷和預(yù)測由合格的醫(yī)務(wù)人員 來執(zhí)行，并且數(shù)學(xué)模型提供了一種教育工具和資源。圖6示出了實時地縱向應(yīng)用數(shù)據(jù)模型的本發(fā)明的示例性方法。相關(guān)生物標(biāo)志物和 對應(yīng)于不同生物標(biāo)志物模式的離散臨床結(jié)果是從歷史數(shù)據(jù)預(yù)先確定的。然后從對象獲得數(shù) 據(jù)，并且測量對應(yīng)于每個相關(guān)生物標(biāo)志物的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)優(yōu)選用現(xiàn)場護理微流體裝置從對象 獲得，然而，也可用任何方式獲得。每次獲得數(shù)據(jù)時，計算相對于從歷史數(shù)據(jù)的聚類分析獲 得的每一個質(zhì)心的距離度量(例如馬氏距離)。質(zhì)心代表從歷史數(shù)據(jù)確定的離散臨床結(jié)果。跟隨如圖6中的流程圖，對于每個個體隨時間的數(shù)據(jù)集，計算數(shù)據(jù)屬于每個臨床 結(jié)果的概率。該概率用諸如貝葉斯估計等統(tǒng)計估計過程從距離度量中計算。根據(jù)該組計算 的概率，將對象數(shù)據(jù)的每個時間點的位置分配到概率空間。對每個時間點重復(fù)該計算。然后，通過鏈接相鄰的時間點來創(chuàng)建軌跡或矢量。可以計算矢量的距離、方向、速 度和加速度，并且對其進行標(biāo)繪以供顯示或?qū)忛?。如果用?例如醫(yī)生)認為數(shù)據(jù)具有重大 意義，則用戶可以激活警報或預(yù)警系統(tǒng)并且相應(yīng)地改變治療或監(jiān)測醫(yī)學(xué)狀況的行為過程。 在調(diào)整了行為過程之后，可以重復(fù)評估對象的醫(yī)學(xué)狀況的步驟，以繼續(xù)監(jiān)測對象的軌跡。圖7示出了為評估對象的醫(yī)學(xué)狀況或在進行該評估后開發(fā)警報或早期預(yù)警系統(tǒng) 的本發(fā)明的示例性方法。通過多元統(tǒng)計學(xué)計算，如圖6所示的方法來獲得對象的醫(yī)學(xué)狀況 的軌跡和對應(yīng)于該軌跡的信息(例如速度或加速度)。為了分析從數(shù)學(xué)分析中獲得的信息， 合格的醫(yī)務(wù)人員(例如醫(yī)生)可以建立根據(jù)來自個體對象的生物標(biāo)志物模式的測定來激活 警報或預(yù)警系統(tǒng)的準(zhǔn)則。該方法允許每個個人用戶根據(jù)個人用戶的優(yōu)先級來定義他們認為合適的值和一 組標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)該了解，每個用戶或醫(yī)生對每個醫(yī)學(xué)狀況的看法不同，并且圖7的示例方法考慮 到了這些差異。本發(fā)明的一個示例性方法向每個離散臨床結(jié)果分配進度線。進度線可代表對象經(jīng) 歷的醫(yī)學(xué)狀況的不同臨床標(biāo)準(zhǔn)。優(yōu)選地，進度線由個人用戶，例如醫(yī)務(wù)人員定位并且確定。 用戶可根據(jù)對象病史、醫(yī)學(xué)狀況的歷史數(shù)據(jù)或個人經(jīng)驗來分配進度線的不同位置。圖8示 出了概率空間的一個示例，其中規(guī)則用進度線來表示。例如，如果對象的軌跡符合如圖8所 示的進度線之一，則可以激活報警或預(yù)警系統(tǒng)來通知用戶或?qū)ο蟆Ｆ渌赡艿慕Y(jié)果包括但 不限于，醫(yī)療數(shù)據(jù)的系統(tǒng)打印輸出，顯示信息的用戶界面，閃爍的燈、報警系統(tǒng)、警報、蜂鳴 器、電子郵件、電話通信和尋呼機系統(tǒng)。警報系統(tǒng)不僅評估了對象的當(dāng)前醫(yī)學(xué)狀況，也可引 導(dǎo)用戶的行動過程。當(dāng)軌跡的一個或多個特征超過了由模型用戶確定的特定值時，可以激活警報或預(yù) 警系統(tǒng)。然后用戶可以確定下一步行動來評估對象的醫(yī)學(xué)狀況。在本發(fā)明的一個實施方式中，在評估或表征了對象數(shù)據(jù)在概率空間中的位置后可 以通知醫(yī)務(wù)人員或?qū)ο笮枰扇♂t(yī)療行動。通知的例子包括報警系統(tǒng)、警報、蜂鳴器、電子 郵件、電話通信和尋呼機系統(tǒng)。當(dāng)本發(fā)明的方法通知對象的醫(yī)學(xué)狀況違背了醫(yī)務(wù)人員設(shè)定的規(guī)則時，醫(yī)務(wù)人員可 采取醫(yī)療行動。醫(yī)療行動包括但不限于，對患者進行更多的測試、改變給予的治療劑的劑量、給予治療劑、終止給予治療劑、聯(lián)合治療、給予替代治療、將對象放置在透析機或心肺機 上、以及給予止痛藥。在一些實施方式中，對象可以采取醫(yī)療行動。例如，糖尿病對象可以 給予胰島素。在采取或選擇了醫(yī)療行動后，可以進行結(jié)果分析來表征所選行動的結(jié)果。結(jié)果分 析可以導(dǎo)致自動更新對象的離散臨床結(jié)果的概率。與特定醫(yī)學(xué)狀況相關(guān)的任何臨床結(jié)果、成果或行動可以用作離散臨床結(jié)果。例如， 離散臨床結(jié)果可以為普遍性的，例如有應(yīng)答、無應(yīng)答、部分應(yīng)答以及敗血病，或者它們可以 更特殊，例如藥物不良反應(yīng)。此外，離散臨床結(jié)果可以是后遺癥、下游臨床相關(guān)事件或結(jié)果。 可以獲得任何藥理學(xué)、病理生理學(xué)或病理心理學(xué)臨床結(jié)果的對象數(shù)據(jù)。對象數(shù)據(jù)可以在給 予患者干預(yù)之前的第一時間段內(nèi)獲得，也可在給予患者干預(yù)之后的第二或更多的時間段內(nèi) 獲得。干預(yù)可以包括藥物和/或安慰劑。干預(yù)可被認為具有影響特定醫(yī)學(xué)狀況發(fā)生的升高 風(fēng)險的傾向。干預(yù)可被認為具有使得特定醫(yī)學(xué)狀況發(fā)生的升高的風(fēng)險降低的傾向。特定的 醫(yī)學(xué)狀況可以是不想要的副作用。干預(yù)可包括給予藥物，并且其中藥物具有使得特定醫(yī)學(xué) 狀況的風(fēng)險升高的傾向，特定的醫(yī)學(xué)狀況可以是不想要的副作用。醫(yī)學(xué)狀況包括但不限于，藥理、病理、生理和心理狀況。例如，異常、痛苦、不安、反 常、焦慮、病因、疾病、紊亂、病癥、不適、虛弱、病痛、問題或不適，并可包括積極的醫(yī)療狀況， 例如生育、懷孕和男性脫發(fā)延遲或逆轉(zhuǎn)。特定的醫(yī)學(xué)狀況包括但不限于，神經(jīng)退行性疾病、 生育系統(tǒng)疾病、心血管疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、癌癥、細菌和病毒感染、糖尿病、關(guān)節(jié) 炎和內(nèi)分泌疾病。其他醫(yī)學(xué)狀況包括但不限于，紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位、多 發(fā)性硬化癥、中風(fēng)、阿爾茲海默癥、帕金森氏病、亨廷頓氏癥、朊病毒疾病、肌萎縮側(cè)索硬化 癥(ALS)、缺血、動脈硬化、心肌梗死的風(fēng)險、高血壓、肺動脈高壓、充血性心力衰竭、血栓、I 或II型糖尿病、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、腦癌、實體瘤、黑色素瘤、 脂質(zhì)代謝疾病、HIV/艾滋病、包括甲肝、乙肝和丙肝等肝炎、甲狀腺疾病、異常老化、以及任 何其他疾病或病癥。生物學(xué)標(biāo)志物生物學(xué)標(biāo)志物，在本發(fā)明中也稱為生物標(biāo)志物，根據(jù)本發(fā)明，包括但不限于，藥物， 前藥、藥物制劑、藥物代謝物、例如表達的蛋白和細胞標(biāo)志物等生物標(biāo)志物、抗體、血清蛋 白、膽固醇、多糖、核酸、生物分析物、生物標(biāo)志物、基因、蛋白或激素，或其任意組合。在分子 水平，生物標(biāo)志物可以是多肽、糖蛋白、多糖、脂類、核酸、以及其組合物。特別感興趣的是與特定疾病或疾病的特定階段相關(guān)聯(lián)的生物標(biāo)志物。這樣的生物 標(biāo)志物包括但不限于那些與自身免疫疾病、肥胖、高血壓、糖尿病、神經(jīng)和/或肌肉退行性 疾病、心臟病、內(nèi)分泌疾病、或其任意組合相關(guān)聯(lián)的生物標(biāo)志物。感興趣的還有在一種或多種身體組織中豐度存在差異的生物標(biāo)志物，所述組織包 括心、肝、前列腺、肺、腎、骨髓、血、皮膚、膀胱、腦、肌肉、神經(jīng)，以及所選的受到各種疾病影 響的組織，這些疾病例如不同種類的癌癥(惡性或非轉(zhuǎn)移性)、自身免疫疾病、炎性或退行 性疾病。感興趣的還有能指示微生物的分析物。示例性微生物包括但不限于細菌、病毒、真 菌和原生動物。從對象獲得的其他生物標(biāo)志物還包括選自下組的血生病原體，包括但不限 于，表皮葡萄球菌、大腸埃希氏菌、耐甲氧苯青霉素金黃色葡萄球菌(MSRA)、金黃色葡萄球菌、人葡萄球菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌、頭狀葡萄球菌、沃氏葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、流 感嗜血菌、模仿葡萄球菌、，肺炎鏈球菌和白色念珠菌。生物標(biāo)志物還包括選自下組的各種性傳播疾病淋病(淋病奈瑟球菌)、梅毒(梅 毒螺旋體)、結(jié)膜菌(Clamyda tracomitis)、非淋菌性尿道炎(解脲尿枝原體)、酵母感染 (白色念珠菌)、軟性下疳(杜克雷嗜血桿菌)、滴蟲病(陰道毛滴蟲)、生殖器皰疹(I和II 型HSV)、HIV I、HIVII、和甲型、乙型、丙型和庚型肝炎、以及由TTV引起的肝炎。生物標(biāo)志物包括各種呼吸道病原體，包括但不限于，銅綠假單胞菌、耐甲氧苯青霉 素金黃色葡萄球菌(MSRA)、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、嗜麥芽糖寡養(yǎng) 單胞菌、副流感嗜血桿菌、大腸埃希氏菌、糞腸球菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、副溶血性嗜血桿菌、陰 溝腸球菌、白色念珠菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌、弗氏檸檬酸桿菌、糞腸球菌、產(chǎn)酸克雷伯 氏菌、熒光假單胞菌、腦膜炎奈瑟氏菌、釀膿鏈球菌、卡氏肺囊蟲、肺炎克雷伯菌、侵肺軍團 菌、肺炎支原體和結(jié)核桿菌。下面列出了根據(jù)本發(fā)明的另外的示例性標(biāo)志物茶堿、CRP、CKMB, PSA、肌紅蛋白、 CA125、黃體酮、TxB2、6-酮-PGF-I α、以及茶堿、雌留二醇、黃體形成激素、高靈敏度CRP、甘 油三酯、類胰蛋白酶、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、膽固醇、IGFR。示例性肝臟標(biāo)志物包括但不限于，精氨酸酶1 (肝型)、甲胎蛋白(AFP)、堿性磷酸 酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、乳酸脫氫酶(LDH)、蛋白C和膽紅素。示例性腎臟標(biāo)志物包括但不限于、TNF-α受體、胱抑素C、Lipocalin型尿 前列腺素D合成酶(LPGDQ、肝細胞生長因子受體、多囊蛋白2、多囊蛋白1、纖囊素 (Fibrocystin)、尿調(diào)節(jié)蛋白、丙氨酸、氨基肽酶、N-乙酰-β -D-氨基葡萄糖苷酶、白蛋白和 視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)。示例性心臟標(biāo)志物包括但不限于，肌鈣蛋白I (TnI)、，肌鈣蛋白T (TnT)、CK、CKMB, 肌球蛋白、脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)、CRP、D 二聚體、S-100蛋白、BNP、NT-proBNP、PAPP-A、髓 過氧化物酶(MPO)、糖原磷酸化酶同工酶BB(GPBB)、凝血酶激活的纖溶抑制劑(TAFI)、纖維 蛋白原、缺血修飾白蛋白(IMA)、心肌營養(yǎng)素-1和MLC-I (肌球素輕鏈-I)。示例性胰腺標(biāo)志物包括但不限于、胰島素、淀粉酶、胰腺炎相關(guān)蛋白(PAP-I)和再 生素蛋白(REG)。示例性肌肉組織標(biāo)志物包括但不限于肌肉生長抑素。示例性血液標(biāo)志物包括但不限于促紅細胞生成素(EPO)。示例性骨標(biāo)志物包括但不限于交聯(lián)的骨I型膠原的N-端肽(NTx)、骨膠原的羧基 端交聯(lián)端肽、賴氨酰-吡啶啉(脫氧吡啶啉)、吡啶啉、抗酒石酸酸性磷酸酶、I型前膠原C 前肽、I型前膠原N前肽、骨鈣素(骨鈣蛋白)、堿性磷酸酶、組織蛋白酶K、COMP (軟骨寡聚 基質(zhì)蛋白)、護骨素、骨保護素(OPG)、RANKL、sRANK、TRAP5(TRACP 5)、成骨細胞特異性因子 1 (0SF-1，多效生長因子)、可溶性細胞粘附分子、sTfR、s⑶4、s⑶8、s⑶44和成骨細胞特異 性因子2(0SF-2，骨膜素)。在一些實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的標(biāo)志物為疾病特定的。示例性癌癥標(biāo)志物包 括但不限于，PSA(總前列腺特異性抗原)、肌酐、前列腺酸性磷酸酶、PSA復(fù)合物、前列腺 特異性基因-I、CA 12-5、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、hCG(人絨毛膜促性腺激素)、 抑制素、卵巢 CAA C1824、CA 27. 29、CA15-3、乳腺 CAA C1924、Her_2、胰腺 CA19-9、癌胚抗原、胰腺CAA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、血管抑素、DcR3(可溶性誘騙受體幻、內(nèi)皮抑素、 EP-CAM(MK-I)、游離免疫球蛋白輕鏈κ、游離免疫球蛋白輕鏈λ、Herstatin、嗜鉻粒蛋白 A、腎上腺髓質(zhì)素、整合素、表皮生長因子受體、表皮生長因子受體酪氨酸激酶、腎上腺髓質(zhì) 素原N端20肽、血管內(nèi)皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子受體、干細胞因子受體、c-kit/KDR、 KDR和中期因子。示例性傳染病標(biāo)志物的例子包括但不限于病毒血癥、菌血癥、敗血癥、PMN彈性蛋 白酶、PMN彈性蛋白酶/α I-PI復(fù)合物、表面活性蛋白D(SP-D)、HBVc抗原、HBVs抗原、HBVc 抗體、HIV抗體、抑制型T細胞抗原、T細胞抗原比、輔助性T細胞抗原、HCV抗體、熱原、pM抗原、胞壁酰二肽。示例性糖尿病標(biāo)志物包括但不限于C肽、血紅素Ale、糖化白蛋白、晚期糖基化終 產(chǎn)物(AGE)、1，5-脫水葡萄糖醇、抑胃多肽、胰島素、葡萄糖、血紅蛋白、ANGPTL3和4。示例性炎癥標(biāo)志物包括但不限于類風(fēng)濕因子(RF)、腫瘤壞死因子- a (TNF- α )、 抗核抗體(ANA)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、克拉拉細胞蛋白(子宮珠蛋白)。示例性過敏標(biāo)志物包括但不限于，總IgE和特異性IgE。示例性自閉癥標(biāo)志物的例子包括但不限于，銅藍蛋白、金屬硫蛋白、鋅、銅、B6、 B12、谷胱甘肽、堿性磷酸酶、以及載脂蛋白-堿性磷酸酶的活化。示例性凝血病癥標(biāo)志物包括但不限于，β -血小板球蛋白、血小板因子4、血管性 假性血友病因子。在一些實施方式中，標(biāo)志物可以是治療特定的。COX抑制劑包括但不限于 TxB2 (Cox-I)、6-酮-PGF-I α (Cox 2)、11-脫氫-TxB-Ia(Cox-I)。本發(fā)明的其他標(biāo)志物包括但不限于，瘦素、瘦素受體和降鈣素原、腦SlOO蛋白、P 物質(zhì)、8-異-PGF-2a。示例性衰老標(biāo)志物包括但不限于，神經(jīng)元特異性烯醇酶、GFAP和S100B。示例性營養(yǎng)狀況標(biāo)志物包括但不限于，前白蛋白、白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白 (RBP)、轉(zhuǎn)鐵蛋白、?；碳さ鞍?ASP)、脂聯(lián)素、刺鼠相關(guān)蛋白(AgRP)、血管生成素樣蛋白 4 (ANGPTL4, FIAF)、C-肽、AFABP (脂肪細胞脂肪酸結(jié)合蛋白，F(xiàn)ABP4)、?；碳さ鞍?ASP)、 EFABP (表皮脂肪酸結(jié)合蛋白，F(xiàn)ABP5)、腸高血糖素、胰高血糖素、胰高血糖素樣肽-1、胰高 血糖素樣肽_2、饑餓激素、胰島素、瘦素、瘦素受體、PYY、RELMs、抵抗素和sTfR(可溶性轉(zhuǎn)鐵 蛋白受體)。示例性脂代謝標(biāo)志物包括但不限于(幾個)載脂蛋白-脂蛋白、載脂蛋白Al、載脂 蛋白-B、載脂蛋白-C-CII、載脂蛋白-D、載脂蛋白-E。示例性凝血狀態(tài)標(biāo)志物包括但不限于，因子I 纖維蛋白原；因子II 凝血酶原； 因子III 組織因子；因子IV:鈣；因子V:促凝血球蛋白原；因子VI ；因子VII 轉(zhuǎn)變加速因 子前體；因子VIII 抗溶血因子，因子IX:克里斯馬斯因子；因子X 斯圖爾特-普勞爾因 子；因子XI 血漿凝血激酶前質(zhì)；因子XII 哈格曼因子，因子XIII 纖維蛋白穩(wěn)定因子；激 肽釋放酶原；高分子量激肽原；蛋白C ；蛋白S ;D 二聚體；組織纖溶酶原激活劑；纖溶酶原； a 2-抗纖溶酶；纖溶酶原激活因子抑制劑1 (PAIl)。示例性單克隆抗體包括EGFR、ErbB2和IGFlR的單克隆抗體。示例性酪氨酸激酶抑制劑包括但不限于Abl、Kit、PDGFR、Src、ErbB2、ErbB4、EGFR、EphB, VEGFR1-4、PDGFRb, FLt3、FGFR、PKC、Met、Tie2、RAF 和 TrkA。示例性絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑包括但不限于AKT、Aurora Α/Β/Β、⑶K、(泛) CDK、CDK1-2、VEGFR2、PDGFRb、CDK4/6、ΜΕΚ1-2、mTOR 和 PKC- β。GPCR目標(biāo)包括但不限于組胺受體、血清素受體、血管緊張素受體、腎上腺素受體、 毒蕈堿乙酰膽堿受體、&iRH受體、多巴胺受體、前列腺素受體、和ADP受體。在一個單獨的實施方式中，本發(fā)明的方法采用了能用于評估治療劑功效和/或毒 性以及藥劑對醫(yī)學(xué)狀況的作用的藥理學(xué)參數(shù)。出于本發(fā)明的目的，“治療劑”旨在包括具有 治療效用和/或潛力的任何物質(zhì)。這些物質(zhì)包括但不限于，生物或化學(xué)化合物，例如簡單的 或復(fù)雜的有機或無機分子、肽、蛋白(例如抗體)或多核苷酸(例如反義多核苷酸)。可以 合成大量的化合物，例如，如多肽和多核苷酸等多聚物，以及基于各種核心結(jié)構(gòu)的合成有機 化合物，并且這些也都包括在術(shù)語“治療劑”中。此外，各種天然來源可提供供篩選的化合 物，例如植物或動物提取物等等。應(yīng)該理解，盡管不是一直明確指出，但藥劑可以單獨使用 或與另一個藥劑聯(lián)用，這具有與發(fā)明性篩選所確定的藥劑相同或不同的生物學(xué)活力。藥劑 和方法也旨在與其他治療聯(lián)用。方法的實現(xiàn)可以理解，本發(fā)明描述的示例性方法和系統(tǒng)可以用各種形式的硬件、軟件、固件、 專用處理器或其組合來實現(xiàn)。本發(fā)明的方法可以用軟件實現(xiàn)為有形地包含在一個或多個程 序存儲設(shè)備上的應(yīng)用程序。應(yīng)用程序可以由包含合適體系結(jié)構(gòu)的任何機器、裝置或平臺來 執(zhí)行。還應(yīng)該理解，因為附圖中描述的一些系統(tǒng)和方法優(yōu)選用軟件來實現(xiàn)，但取決于本發(fā)明 編程的方式，系統(tǒng)組件(或過程步驟)之間的實際連接可以有差異。給予本發(fā)明的教導(dǎo)，相 關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能夠預(yù)期或?qū)嵭羞@些和類似的本發(fā)明的實現(xiàn)或配置。圖9示出了構(gòu)建用于評估對象的醫(yī)學(xué)狀況的模型和系統(tǒng)的處理流程。對象將個人 信息輸入到數(shù)據(jù)庫中。同一或不同數(shù)據(jù)庫包含來自具有相似醫(yī)學(xué)狀況的其他對象的數(shù)據(jù)。 來自其他對象的數(shù)據(jù)可以是來自公共或私人機構(gòu)的歷史數(shù)據(jù)。來自其他對象的數(shù)據(jù)也可以 是來自臨床研究的內(nèi)部數(shù)據(jù)。對象可用各種方式或使用各種裝置來輸入數(shù)據(jù)。例如，可以使用現(xiàn)場護理微流體 裝置在護理現(xiàn)場獲取生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)。然后將來自裝置的數(shù)據(jù)直接從該裝置傳遞到數(shù)據(jù)庫 或處理器。計算機或數(shù)據(jù)輸入系統(tǒng)也可以將對象數(shù)據(jù)輸入到數(shù)據(jù)庫或處理器中。數(shù)據(jù)可以 從另一個計算機或數(shù)據(jù)輸入系統(tǒng)自動獲得并且輸入到計算機中。將數(shù)據(jù)輸入到數(shù)據(jù)庫的另 一個方法是使用例如鍵盤、觸摸屏、軌跡球、或鼠標(biāo)等輸入裝置來直接將數(shù)據(jù)輸入到數(shù)據(jù)庫 中。數(shù)據(jù)庫是為了醫(yī)學(xué)狀況而開發(fā)的，其中相關(guān)臨床信息是通過通信網(wǎng)絡(luò)(例如因特 網(wǎng))從一個或多個數(shù)據(jù)源過濾或挖掘的，數(shù)據(jù)源例如公共遠程數(shù)據(jù)庫、內(nèi)部遠程數(shù)據(jù)庫和 本地數(shù)據(jù)庫。公共數(shù)據(jù)庫可包括大眾使用的在線免費臨床數(shù)據(jù)源，例如由美國衛(wèi)生和人類 服務(wù)部提供的數(shù)據(jù)庫。例如，內(nèi)部數(shù)據(jù)庫可以是屬于特定醫(yī)院的私有內(nèi)部數(shù)據(jù)庫，或是提供 臨床數(shù)據(jù)的SMS (共享醫(yī)療系統(tǒng))。本地數(shù)據(jù)庫可包括例如與離散臨床結(jié)果相關(guān)的生物標(biāo)志 物數(shù)據(jù)。本地數(shù)據(jù)庫可包括來自臨床試驗的數(shù)據(jù)。它也可包括臨床數(shù)據(jù)，例如溫度和實驗 室信息、EKG結(jié)果、血液測試結(jié)果、患者調(diào)查的回答、或來自住院患者或內(nèi)部醫(yī)院檢測系統(tǒng)的 其他項目。數(shù)據(jù)庫也可包括與至少一個生物學(xué)標(biāo)志物有關(guān)系的多個對象成員的歷史參考數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)庫也可在各種市場有售的創(chuàng)作包來實現(xiàn)。數(shù)據(jù)庫可在醫(yī)療信息系統(tǒng)的存儲單元中。來自數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)可根據(jù)具體情況或醫(yī)學(xué)狀況或是一組診斷和情況來過濾和分 類。例如，數(shù)據(jù)庫中的分類可以遵循標(biāo)準(zhǔn)國際診斷代碼(I⑶-9編碼系統(tǒng))。醫(yī)學(xué)狀況可包 括例如對象的身體狀態(tài)或是對象所患的疾病。在一個實施方式中，存儲在數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)可以選自下列類別病理學(xué)、解剖學(xué)、 治療方案、治療結(jié)果、藥理學(xué)參數(shù)、藥物動力學(xué)參數(shù)、生理參數(shù)和基因組信息。對象數(shù)據(jù)可與一唯一標(biāo)識符一起存儲以便由處理器或用戶來識別。在另一個步驟 中，處理器或用戶可通過選擇用于特定患者數(shù)據(jù)的至少一個標(biāo)準(zhǔn)來進行對所存儲的數(shù)據(jù)的 搜索。然后可以檢索特定患者數(shù)據(jù)?？梢栽诠矓?shù)據(jù)庫、內(nèi)部數(shù)據(jù)庫的各元素和對象數(shù)據(jù)之間建立關(guān)系。顯式關(guān)系聲 明并且記錄了基于軌跡或其他可用觀察結(jié)果展現(xiàn)的信息所建立的推論。圖9示出了從包括來自對象的數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫到執(zhí)行如本發(fā)明所述的數(shù)學(xué)方法以 構(gòu)造概率空間的處理器的數(shù)據(jù)流。對象數(shù)據(jù)也可以與存儲在數(shù)據(jù)庫中的與離散臨床結(jié)果相 關(guān)的數(shù)據(jù)分開輸入到處理器中。處理器可以執(zhí)行概率空間的計算。一旦準(zhǔn)備了概率空間圖，同一個處理器或不同 處理器可以在概率空間內(nèi)標(biāo)繪來自個體對象的生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)。概率空間圖本身可以發(fā)送 給輸出，例如顯示監(jiān)視器。對象數(shù)據(jù)在概率空間內(nèi)的位置也可發(fā)送給輸出。處理器可以帶 有用于直接從輸入裝置接收患者數(shù)據(jù)的裝置、用于在存儲單元內(nèi)存儲對象數(shù)據(jù)的裝置、以 及用于處理數(shù)據(jù)的裝置。處理器還可包括用于接收來自用戶或用戶界面的指令的裝置。處 理器還可有存儲器，例如隨機存取存儲器，這是本領(lǐng)域所熟知的。在一個實施方式中，提供 了與處理器通信的輸出。用戶界面指呈現(xiàn)給用戶的圖形、文本或聲音信息。用戶界面也可指用于控制程序 或裝置的控制序列，例如按鍵、移動或選擇。用戶界面可以是用于顯示對象數(shù)據(jù)和/或?qū)ο髷?shù)據(jù)在概率空間內(nèi)的位置的商用 軟件應(yīng)用程序。用戶界面通常向用戶提供對一組任務(wù)特定功能的訪問來查看和修改內(nèi)容。 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，用戶界面是圖形用戶界面(GUI)。在一些實施方式中，可以用 GUI來查看構(gòu)造的二維概率空間。也可以用GUI來查看定位在概率空間內(nèi)的對象數(shù)據(jù)的軌 跡。GUI可以在顯示監(jiān)視器上顯示?？捎糜诒景l(fā)明方法的其他用戶界面包括但不限于，報警 系統(tǒng)、基于web的界面、文本界面、聲音界面、批量界面和智能界面。在本發(fā)明的一個實施方 式中，用戶界面可以與系統(tǒng)進行遠程通信。通過在多個時間點獲取來自對象的數(shù)據(jù)，可以處理對象數(shù)據(jù)的軌跡。對每個時間 點，處理器可以計算對象數(shù)據(jù)時間點在概率空間內(nèi)的位置。通過連接至少兩個時間點的對 象數(shù)據(jù)創(chuàng)建軌跡。可以計算軌跡的不同矢量參數(shù)，例如距離、速度、方向和加速度。矢量參 數(shù)可以由處理器來計算。處理器可以是與用于構(gòu)造概率空間的處理器相同的或不同的處理ο根據(jù)用戶施加的規(guī)則，對象數(shù)據(jù)的位置或軌跡可以激活警報。當(dāng)對象數(shù)據(jù)與用戶 施加的規(guī)則沖突時，警報或警報系統(tǒng)通知用戶。例如，規(guī)則可包括對象發(fā)生藥物不良反應(yīng)23(ADR)的概率超過60%。當(dāng)對象數(shù)據(jù)的概率超過規(guī)則時，警報被傳遞給用戶。警報的例子包括但不限于，聲音、光、打印輸出、讀出、顯示、頁面、電子郵件、傳真 警報、電話通信、或其組合。警報可以通知用戶原始對象數(shù)據(jù)、計算出的對象數(shù)據(jù)在概率空 間內(nèi)的位置、對象數(shù)據(jù)的軌跡、或其組合。用戶最優(yōu)選為醫(yī)務(wù)人員。在一個實施方式中，同一用戶能訪問對象數(shù)據(jù)，建立用于 向用戶報警的規(guī)則，并且用警報進行報警。用戶也可以是對象。例如，糖尿病患者可以監(jiān)測 他的個人葡萄糖水平或是其他生物標(biāo)志物水平。在另一個實施方式中，用戶可以在數(shù)學(xué)模 型的任何步驟訪問對象數(shù)據(jù)。圖10顯示了評估對象的醫(yī)學(xué)狀況的聯(lián)網(wǎng)方法。傳遞信息的系統(tǒng)可以包括或不包 括用于讀取對象數(shù)據(jù)的讀取器。例如，如果生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)是從微流體現(xiàn)場護理裝置獲取 的，則分配給不同個體生物標(biāo)志物的值可以由該裝置本身或是一個單獨的裝置來讀取。讀 取器的另一個示例是掃入已經(jīng)輸入到電子醫(yī)療記錄或醫(yī)生圖表中的對象數(shù)據(jù)的系統(tǒng)。讀取 器的另一個示例可包括電子患者病歷數(shù)據(jù)庫，從中可以經(jīng)由通信網(wǎng)絡(luò)直接獲得對象數(shù)據(jù)。用戶站可以合并到本發(fā)明的方法和系統(tǒng)中。用戶站可以用作用于讀取對象數(shù)據(jù)的 讀取器或是用作數(shù)據(jù)輸入系統(tǒng)。用戶站也可用于將數(shù)據(jù)信息直接傳遞給如醫(yī)務(wù)人員或?qū)ο?等用戶。用戶站平臺可以是計算機或是運行任何操作系統(tǒng)的各種硬件平臺之一。平臺可以 從存儲單元中讀取和向存儲元件寫入。存儲單元可以合并到用戶站中。對本領(lǐng)域的普通技 術(shù)人員而言顯而易見的是可以用其他硬件來執(zhí)行本發(fā)明的方法。根據(jù)進一步的實施方式，可以提供服務(wù)器來用于評估對象的醫(yī)學(xué)狀況。在一些實 施方式中，讀取器和/或用戶站與服務(wù)器進行通信。服務(wù)器可包括網(wǎng)絡(luò)接口和處理器。服 務(wù)器內(nèi)也可提供存儲單元。存儲單元可以被耦合來從輸入裝置、讀取器或用戶界面接收患 者數(shù)據(jù)并存儲患者數(shù)據(jù)。存儲單元可以是能夠長時間存儲數(shù)據(jù)的任何裝置，或者作為平臺的組件或者作為 耦合到網(wǎng)絡(luò)的獨立實體。盡管可以使用任何合適的存儲容量，但容量一般為至少10兆字 節(jié)，并且更常見為至少20吉字節(jié)。存儲單元可以是永久性的或可移動的。例如，存儲單元 可以是磁性隨機存取，例如軟盤或硬盤驅(qū)動器；磁性順序存取，例如磁帶；光隨機存取，例 如CD、DVD或磁性光驅(qū)動器；以及固態(tài)存儲器，例如EPR0M、MRAM和閃存。此外，本發(fā)明預(yù)見 了其他存儲裝置。所有前述的存儲單元都是舉例，并不旨在限制在本領(lǐng)域中已有或可能有 的選擇。在一些實施方式中，在由處理器壓縮數(shù)據(jù)之前對數(shù)據(jù)進行進一步操作。一些數(shù)據(jù) 非常大，并且壓縮可以節(jié)省存儲空間。在不壓縮的情況下，這大量的數(shù)據(jù)可以呈現(xiàn)出關(guān)于醫(yī) 療信息存儲的特定問題。在用于評估對象的醫(yī)學(xué)狀況的系統(tǒng)的其他實施方式中，數(shù)據(jù)存儲、數(shù)據(jù)處理和控 制在與用戶站通信的服務(wù)器上實現(xiàn)。任選地，數(shù)據(jù)的計算也可以在服務(wù)器上執(zhí)行。在該 客戶機-服務(wù)器實施方式中，服務(wù)器經(jīng)由用以太網(wǎng)、Wi-Fi、藍牙、USB或火線實現(xiàn)的局域網(wǎng) (LAN)，例如因特網(wǎng)等由寬帶電纜、xDSL、Tl、城市Wi-Fi或是其他下至普通老式電話服務(wù) (POTS)的高速通信實現(xiàn)的廣域網(wǎng)(WAN)來通信耦合到一個或多個用戶站。用戶站與服務(wù)器通信來輸出由服務(wù)器處理的信息。用戶站可以與用于將對象數(shù)據(jù) 輸入到系統(tǒng)中的用戶站或裝置相同或不同。用戶站也可以是警報或預(yù)警系統(tǒng)。用戶站的示例包括但不限于，計算機，PDA，無線電話、以及如iPod等個人裝置。用戶站可以與打印機或 顯示監(jiān)視器進行通信來輸出由服務(wù)器處理的信息。在包括服務(wù)器的聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng)中，任何數(shù)量的裝置可以是醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)企業(yè)的成員并且訪 問存儲在服務(wù)器中的中央醫(yī)療數(shù)據(jù)集合。給定的用戶站可以訪問來自世界任何地方的衛(wèi)生 保健數(shù)據(jù)源的海量患者數(shù)據(jù)。在一個應(yīng)用中，對于確定的臨床試驗研究累積來自多個從業(yè) 者的數(shù)據(jù)?？梢詢?yōu)選地在護理現(xiàn)場向系統(tǒng)的用戶提供統(tǒng)計信息。護理現(xiàn)場是實施治療的地 方。有利地，在該特征中捕捉到了因特網(wǎng)使用的動態(tài)和實時特性。這使得在辦公室或在現(xiàn) 場的醫(yī)務(wù)人員或?qū)ο竽軌蚣纯痰玫酵ㄖ⑶耀@得例如對象的醫(yī)學(xué)狀況和關(guān)于對象數(shù)據(jù)的 統(tǒng)計信息的呈現(xiàn)。在數(shù)據(jù)傳輸前，用戶站、警報系統(tǒng)或輸出裝置可以加密數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)也可由處理器加 密以保護私人信息?？梢允褂酶鞣N加密方案，例如公鑰加密或私鑰加密。加密組件可以是獨 立組件或是軟件組件。服務(wù)器也可包括用于在存儲前解密所接收的對象數(shù)據(jù)的解密單元。在一個替代實施方式中，如果用戶和服務(wù)器之間的通信帶寬成為限制(例如，如 果服務(wù)器“停機”)，則該模型可被復(fù)制并且存放在用戶站處的鏡像服務(wù)器中。服務(wù)器和鏡 像服務(wù)器之間的更新和通信可以在預(yù)定時間離線進行。來自用戶的在線請求可以由鏡像服 務(wù)器本地地處理。這個替代方案為用戶提供了更高的可靠性，因為在線過程不依賴于外部 網(wǎng)絡(luò)。在數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)的一個替代配置中，當(dāng)在用戶站上執(zhí)行存儲、數(shù)據(jù)處理和運算時， 采用基于客戶機的架構(gòu)。輸入裝置將數(shù)據(jù)從源發(fā)送到平臺。平臺通過顯示控制器耦合到顯 示器。顯示器可以是多種傳統(tǒng)顯示裝置中的任何一種，例如液晶顯示器或視頻顯示器。平 臺包含存儲單元、處理器和用于與輸入裝置通信的接口。存儲單元具有用于存儲、操縱和檢 索對象數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)庫。存儲單元也可存儲和運行操作系統(tǒng)。用戶站平臺可以是計算機或運 行任何操作系統(tǒng)的各種硬件平臺之一。平臺可以從它的存儲單元中讀取并且向存儲單元寫 入。對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言顯而易見的是可以使用其他硬件來執(zhí)行軟件。在另一個方面，提供了計算機可讀指令，這些指令在被執(zhí)行時使得處理器提供由 一組離散臨床結(jié)果定義的概率空間，其中每一個臨床結(jié)果由至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的統(tǒng)計 分布來表征；獲取對應(yīng)于至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的對象數(shù)據(jù)；并且計算所述對象數(shù)據(jù)在所 述概率空間中的位置，以評估所述對象的醫(yī)學(xué)狀況的概率。計算機可讀指令可以是軟件包的一部分。軟件包可以與本發(fā)明的服務(wù)器或例如微 流體現(xiàn)場護理裝置等輸入裝置一起提供。在一個實施方式中，計算機可讀指令包括用于創(chuàng)建對象數(shù)據(jù)的兩個時間點之間的 軌跡的指令。該指令也可使得處理器計算軌跡的矢量參數(shù)，例如速度、位置、指向和加速度。計算機可讀指令可指示處理器或輸出裝置輸出對于醫(yī)學(xué)狀況的評估。當(dāng)執(zhí)行時， 該指令可以在監(jiān)視器上顯示圖形表示，在打印機上打印輸出，或是激活警報或警鈴。在另一個方面，計算機可讀指令可以存儲在計算機可讀介質(zhì)中。在一些實施方式 中，存儲指令的計算機可讀介質(zhì)是本發(fā)明所述的存儲單元。還有其他實施方式可以提供其 中存儲有多個指令序列的計算機可讀介質(zhì)，這些指令序列當(dāng)由處理器執(zhí)行時執(zhí)行本發(fā)明的 方法。
當(dāng)執(zhí)行時，計算機可讀指令能使得處理器提供基于對概率空間內(nèi)的對象數(shù)據(jù)的軌 跡參數(shù)的評估的用戶定義的報警條件。在一個實施方式中，軌跡參數(shù)是速度、加速度、方向 和位置中的至少一個。如本發(fā)明所使用的，“計算機可讀介質(zhì)”指可由計算機或處理器直接讀取和訪問的 任何介質(zhì)。特征性的計算機可讀介質(zhì)包括但不限于，磁性存儲介質(zhì)、光存儲介質(zhì)、電子存儲 介質(zhì)、以及任何這些類別的混合存儲介質(zhì)。計算機可讀指令可以在處理器的軟件運行時環(huán)境中操作。在一個實施方式中，軟 件運行時環(huán)境提供了軟件包所需的常用功能和工具。軟件運行時環(huán)境的示例包括但不限 于，計算機操作系統(tǒng)、虛擬機或分布式操作系統(tǒng)。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所意識到的，存在 運行時環(huán)境的幾個其他示例。計算機可讀介質(zhì)可以是如本發(fā)明所述的本發(fā)明的存儲單元。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會 意識到，計算機可讀介質(zhì)也可以是能夠被服務(wù)器、處理器或計算機訪問的任何可用介質(zhì)。計算機可讀介質(zhì)包括以用于存儲諸如計算機可讀指令、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)、程序模塊或其 他數(shù)據(jù)等信息的任何方法或技術(shù)來實現(xiàn)的易失性和非易失性、可移動和不可移動介質(zhì)。 計算機存儲介質(zhì)包括但不限于，RAM、ROM、EPROM、EEPR0M、閃存或其他固態(tài)存儲器技術(shù)、 CD-ROM、DVD或其他光存儲、盒式磁帶、磁帶、磁盤存儲或其他磁性存儲裝置、或是可用于存 儲所需信息并且可由計算機訪問的任何其他介質(zhì)。熟練的技術(shù)人員可以很容易采用任何目 前已知的方法來把信息記錄到計算機可讀介質(zhì)上。計算機可讀介質(zhì)可以作為本發(fā)明的基于計算機的系統(tǒng)的一部分來合并，并且可以 用于對醫(yī)學(xué)狀況進行基于計算機的評估。健康護理操作系統(tǒng)本發(fā)明的不同方面可用于并且開發(fā)健康護理系統(tǒng)。這樣的系統(tǒng)的示例包括現(xiàn)場護 理系統(tǒng)、健康護理操作系統(tǒng)或兩者的組合。例如，用戶可以用裝置測試血樣，并且將來自測 試的信息提供給本發(fā)明的系統(tǒng)或方法，后者進而將附加信息發(fā)送給用戶。在一個實施方式中，健康護理系統(tǒng)是構(gòu)建在實時現(xiàn)場護理血液監(jiān)測裝置附近的整 合基礎(chǔ)架構(gòu)的一部分，該基礎(chǔ)架構(gòu)以與中央實驗室進行的手動過程的自動化復(fù)制相類似的 方式來分析約10微升樣品。在整合基礎(chǔ)架構(gòu)中，信息可以從化驗裝置無線地發(fā)送到數(shù)據(jù) 庫，該數(shù)據(jù)庫將來自裝置的數(shù)據(jù)與來自不同的數(shù)據(jù)庫的所存儲的數(shù)據(jù)(患者病歷、遺傳或 基因組信息、來自臨床試驗的數(shù)據(jù))整合到中央數(shù)據(jù)庫中。然后系統(tǒng)可以在給定病癥的病 理生理的情況下自動將數(shù)學(xué)方法應(yīng)用于數(shù)據(jù)庫。例如，可以使用健康護理系統(tǒng)來通過適應(yīng) 性臨床研究快速改善核心藥物的標(biāo)簽，這可以產(chǎn)生對于新的適應(yīng)癥、患者亞群以及用于改 善安全問題的標(biāo)簽擴展的公示。在本發(fā)明的一個實施方式中，健康護理系統(tǒng)可以用于家庭實時血液檢測具有重要 的意義，這使得我們可以收集到不能用傳統(tǒng)血液測試基礎(chǔ)架構(gòu)獲得的信息。圖11示出了本發(fā)明的系統(tǒng)的一個示例性實施方式?？梢允褂矛F(xiàn)場護理裝置實時 獲取對象數(shù)據(jù)?，F(xiàn)場護理裝置可以獲取、存儲和/或管理基于特定疾病或化合物的信息?，F(xiàn) 場護理裝置也可與用戶或?qū)儆谟脩舻挠嬎銠C或系統(tǒng)進行通信。該示例中的現(xiàn)場護理環(huán)境可 以在家里或是診所。圖11中也示出了從現(xiàn)場護理裝置向服務(wù)器或系統(tǒng)實時發(fā)送信息，該服 務(wù)器或系統(tǒng)能將信息或數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為生理相關(guān)上下文。這可以通過將信息傳遞給一個數(shù)據(jù)庫或多個數(shù)據(jù)庫來實現(xiàn)。數(shù)據(jù)庫可以在一個服務(wù)器或多個服務(wù)器上。在一個實施方式中，使 用集中式數(shù)據(jù)庫存儲庫來分析數(shù)據(jù)并且在生理相關(guān)上下文中將數(shù)據(jù)返回給最終用戶?？梢?將數(shù)據(jù)，以及在圖11的示例中的諸如臨床相關(guān)和可執(zhí)行信息等的信息通過基于瀏覽器的 軟件應(yīng)用程序來返回給用戶。如果最終用戶是醫(yī)學(xué)研究人員或制藥公司，則信息可用于適 應(yīng)性臨床試驗和公布。包含與健康護理系統(tǒng)通信的現(xiàn)場護理裝置的本發(fā)明的系統(tǒng)可以不需要樣品傳遞， 例如運送到實驗室，而這可以提高樣品的完整性。在本發(fā)明的系統(tǒng)或方法中對分析物的監(jiān) 測可以在護理現(xiàn)場實時提供。與健康護理中央數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)整合的實時檢測可以創(chuàng)建由免疫 測定裝置獲取的復(fù)雜縱向數(shù)據(jù)系列。圖12顯示了本發(fā)明的一個示例性系統(tǒng)，其中健康護理操作系統(tǒng)包含數(shù)據(jù)基礎(chǔ)架 構(gòu)、模型和算法、以及軟件應(yīng)用程序。該數(shù)據(jù)基礎(chǔ)架構(gòu)可以由制藥公司在整個制藥渠道中用 于臨床試驗。健康護理操作系統(tǒng)的模型或算法可包括，例如預(yù)測性且動態(tài)的、多元、多維模 型，該模型能夠為了程序特定目的而進行定制，并且能夠圖示疾病進展和衰退。系統(tǒng)可以與 后端算法、模型和數(shù)據(jù)基礎(chǔ)架構(gòu)中的數(shù)據(jù)整合。例如，系統(tǒng)可以在裝置觸摸屏或移動電話上 向用戶傳送個性化內(nèi)容。反饋可以幫助進行行為修改并且提高治療的順應(yīng)性。本發(fā)明所述 的算法能夠?qū)⒀簲?shù)據(jù)與功效動態(tài)分布圖、行為、生活方式、飲食和副作用相關(guān)。內(nèi)容可基于患者類的數(shù)據(jù)，其識別生理和心理的易患病體質(zhì)以及當(dāng)?shù)厣鐣h(huán)境的 影響。在另一個實施方式中，系統(tǒng)可以通過社交網(wǎng)絡(luò)來鏈接用戶，其中成功的示例通過每個 定制的家用保健系統(tǒng)與給定治療的組合而增加。醫(yī)療操作系統(tǒng)可以在護理現(xiàn)場與例如化驗盒、化驗讀取裝置或諸如蜂窩電話等移 動裝置等的消費者系統(tǒng)交互?，F(xiàn)場單元可以與現(xiàn)場護理家用和移動監(jiān)測系統(tǒng)相整合。現(xiàn)場 單元可以是遠程、便攜式患者護理系統(tǒng)，并且能夠提供對化驗盒的現(xiàn)場、實時、自動處理來 進行血液分析。在一些情況下，現(xiàn)場單元包含允許患者發(fā)起化驗并且圖形地輸入諸如患者 日常、環(huán)境、行為和心理信息等各種相關(guān)信息的用戶界面，以及從儀器到醫(yī)務(wù)人員或移動電 話并且以相關(guān)內(nèi)容、消息和健康信息返回到患者的雙向通信系統(tǒng)。在一些情況下，血液和環(huán) 境數(shù)據(jù)被實時自動地(例如無線地)發(fā)送到模型中。如本發(fā)明所述，健康護理操作系統(tǒng)可包括信息整合和開發(fā)基礎(chǔ)架構(gòu)，該基礎(chǔ)架構(gòu) 能允許例如但不限于，對現(xiàn)場護理結(jié)果的實時數(shù)據(jù)獲取和存儲，將血液參數(shù)和患者日常數(shù) 據(jù)與其他生理相關(guān)信息的整合，以及中央數(shù)學(xué)軟件程序。中央數(shù)學(xué)軟件程序可以圖形地可 視化，幫助解釋并分析一個地方的所有數(shù)據(jù)，并且將任何新信息鏈接到疾病管理系統(tǒng)，該疾 病管理系統(tǒng)然后將信息映射到臨床結(jié)果的概率空間上。健康護理操作系統(tǒng)或現(xiàn)場單元可以 將臨床相關(guān)且可執(zhí)行信息的圖形顯示提供回給健康護理提供者和/或患者或用戶。本發(fā)明的醫(yī)療系統(tǒng)的可能的應(yīng)用包括但不限于，到適應(yīng)性臨床試驗或健康護理管 理系統(tǒng)的整合鏈接、用于診斷后監(jiān)測的藥物和系統(tǒng)的組合、健康護理操作系統(tǒng)(例如服務(wù) 器控制的現(xiàn)場護理全血監(jiān)測系統(tǒng))、以及在臨床研究中對與關(guān)鍵化合物功效的相關(guān)的標(biāo)識。在一個實施方式中，系統(tǒng)可向用戶提供可用數(shù)據(jù)集的整合的圖形描繪。在另一個實施方式中，本發(fā)明的系統(tǒng)可產(chǎn)生能在今后研究中用作歷史數(shù)據(jù)的數(shù) 據(jù)。系統(tǒng)可以根據(jù)用戶的需求來定制，例如從制藥公司的現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫提取相關(guān)數(shù)據(jù)，中央數(shù) 學(xué)軟件系統(tǒng)能讓制藥公司在一個地方可視地看到、解釋并且分析其所有數(shù)據(jù)并且鏈接到臨床試驗系統(tǒng)當(dāng)與藥物的臨床試驗一起使用時，本發(fā)明的系統(tǒng)可提供對化合物功效、疾病進展 和患者應(yīng)答的理解，這是不可能用傳統(tǒng)血液測試基礎(chǔ)架構(gòu)獲得的。數(shù)據(jù)庫和健康護理系統(tǒng)可以被定制成監(jiān)測隨時間的趨勢蛋白化驗以及它們與不 同適應(yīng)癥的疾病進展的關(guān)系，同時考慮了疾病的病理生理學(xué)中的其他相關(guān)變量或生物標(biāo)志 物。定制可被設(shè)計成自動合并所有相關(guān)數(shù)據(jù)，用于對在相關(guān)適應(yīng)癥中的疾病進展繪圖，并且 是歷史數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)。可以在設(shè)計將來的研究時且在將來的研究中使用該圖和基線，以便從 血液測試結(jié)果中提取更好的信息并提供對不同適應(yīng)癥上的功效的早期讀取。圖13顯示了包含與幾種醫(yī)學(xué)狀況相關(guān)的生物標(biāo)志物的本體的示例性數(shù)據(jù)庫。 例如，作為一種疾病，敗血癥被歸類為病理生理學(xué)，并且在這個本體上鏈接到急性肝衰竭 (ALF)、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)等等。這些病理中的每一個都可以在這個本體的上下文中 被視為敗血癥的后遺癥。在這個示例中，用于治療敗血癥的藥物為CytoFab。在一些情況 下，后遺癥由生物標(biāo)志物的圖譜來表征，如圖13所述。例如，ALF由ALT、AST、GGT和堿性磷 酸酶的特定模式來表征。在本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明公開的方法、裝置和系統(tǒng)可包括健康護理操作系統(tǒng)。 健康護理操作系統(tǒng)可包括中央控制系統(tǒng)，用于向客戶傳遞護理并且用于付款人和收款人的 經(jīng)濟模型。在一個實施方式中，健康護理操作系統(tǒng)可提供可能監(jiān)測疾病發(fā)生的早期系統(tǒng)。系 統(tǒng)還可包括學(xué)習(xí)引擎，該學(xué)習(xí)引擎根據(jù)藥物可利用度、靶向應(yīng)答速率或付款結(jié)構(gòu)來與用戶 或保險供應(yīng)商的偏好聯(lián)系起來。本發(fā)明的計算機系統(tǒng)或服務(wù)器可包括動態(tài)學(xué)習(xí)引擎，例如，在系統(tǒng)或服務(wù)器接收 數(shù)據(jù)時，可以更新系統(tǒng)或服務(wù)器的操作。系統(tǒng)或服務(wù)器也可訪問豎井型數(shù)據(jù)庫、在中央數(shù)據(jù) 儲存庫中提取和本地(永久或臨時)存儲信息。在另一個實施方式中，健康護理系統(tǒng)可包括通信門戶，以供用戶將例如體重、尼古 丁消耗、食物消耗、鍛煉和精神科變量等信息數(shù)組傳遞到系統(tǒng)。圖14示出了本發(fā)明的健康護理操作系統(tǒng)的示例性分層結(jié)構(gòu)。中央操作系統(tǒng)能夠 訪問數(shù)據(jù)基礎(chǔ)架構(gòu)和監(jiān)測裝置以獲得對象數(shù)據(jù)。如圖14中的示例所示，該數(shù)據(jù)基礎(chǔ)架構(gòu)可 包括搜索工具、通信鏈路、數(shù)據(jù)分析以及應(yīng)用程序。例如，通信鏈路可與客戶、臨床醫(yī)生或 HMO進行通信。臨床醫(yī)生可以使用信息來使他的決策制定更為簡化和有效，或是用作數(shù)據(jù) /知識庫背景。例如，HMO可例如接收臨床試驗的信息，例如藥物功效和使用藥物的成本。 如圖14所示在數(shù)據(jù)基礎(chǔ)架構(gòu)中的信息分析可包括產(chǎn)生軌跡、模糊邏輯指引、協(xié)作式過濾預(yù) 測、疾病圖和數(shù)據(jù)報告，用于臨床試驗或新藥開發(fā)。數(shù)據(jù)基礎(chǔ)架構(gòu)的應(yīng)用的示例包括(公共 的或私人的)報告、警報(例如向用戶、臨床醫(yī)生、臨床測試或藥房報警)、以及動態(tài)的可調(diào) 整試驗。圖14也顯示了由示例性操作系統(tǒng)從監(jiān)測裝置接收的信息的分層結(jié)構(gòu)。如果需要， 裝置或操作系統(tǒng)可以監(jiān)測和釋放藥物。在一個優(yōu)選實施方式中，裝置監(jiān)測體液中的分析物。 例如，當(dāng)監(jiān)測血液時，該裝置能夠執(zhí)行用于臨床或預(yù)防性設(shè)置的血液測試，或是評估所示藥 物系統(tǒng)。在一個方面，公開了一種系統(tǒng)請求來自用戶或其代理人(例如醫(yī)生)的輸入以促進對象及其代理人之間關(guān)于一個時間點的個人健康狀態(tài)的對話的系統(tǒng)?？捎上到y(tǒng)請求的輸 入的示例包括但不限于，建立報警水平、醫(yī)學(xué)標(biāo)注和個人標(biāo)注。該系統(tǒng)可獲取關(guān)于個人的臨 床相關(guān)信息，并且將信息放置在生理上合理的上下文中。臨床相關(guān)信息的示例包括但不限 于，年齡、性別、種族、病史和基因組信息。在一個實施方式中，時間依賴數(shù)據(jù)可以代表整體臨床健康或應(yīng)答，包括需要監(jiān)測 的所診斷的疾病狀況、對于特定藥物或藥物組合的應(yīng)答分布圖、或是對象觀察到的他的健 康觀察資料。計算或是觀察到的信息可被提供給用戶。用戶的示例包括但不限于，患者、醫(yī)生、 臨床試驗的臨床監(jiān)測者、以及其他醫(yī)務(wù)人員。信息也可被整合到中央儲存庫中，以便例如包括在醫(yī)療記錄或臨床測試報告中。圖15顯示了本發(fā)明的一個示例性系統(tǒng)，其中分析數(shù)據(jù)庫可接收來自一個數(shù)據(jù)庫 的信息，該數(shù)據(jù)庫包含來自讀取器或盒數(shù)據(jù)庫、歷史數(shù)據(jù)庫、能包含由患者輸入的數(shù)據(jù)的患 者數(shù)據(jù)庫、以及客戶數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)。本發(fā)明的系統(tǒng)的其它特征顯示在圖15中。該系統(tǒng)能夠 對系統(tǒng)接收的數(shù)據(jù)進行分析。分析可以是本發(fā)明所述的任何方法，并且可包括開發(fā)或使用 疾病圖，使用統(tǒng)計學(xué)對系統(tǒng)內(nèi)的信息進行統(tǒng)計分析，報告或圖表，和/或所述不同方法的組I=I O圖15還示出了能用于本發(fā)明系統(tǒng)的用戶界面。該用戶界面能與圖15中所示的任 何組件交互。在一個優(yōu)選實施方式中，該用戶界面允許用戶與系統(tǒng)交互來確定測試數(shù)據(jù)或 分析結(jié)果，例如生理相關(guān)信息。該用戶界面可以是觸摸屏、監(jiān)視器、鍵盤、鼠標(biāo)、或允許用戶 與本發(fā)明的系統(tǒng)交互的任何其他物品，這對本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。如圖15所示，系統(tǒng)可用于管理讀取器或現(xiàn)場護理裝置。這可以包括對要插入到讀 取器中來測量數(shù)據(jù)的盒的管理。例如，該系統(tǒng)可以向讀取器提供用于運行盒的免疫測定的 協(xié)議。本發(fā)明的系統(tǒng)也可將信息給讀取器，以校正盒上運行的由讀取器來運行或執(zhí)行免疫 測定。讀取器管理也可包括用于分配用于合適額讀取系統(tǒng)的讀取器以便從現(xiàn)場護理盒讀取 免疫測定的信息。讀取器管理也可包括糾正性和預(yù)防性措施(CAPA)，這是綜合且全面的依 從管理的工具。CAPA方法的一個要素是對品質(zhì)缺陷、差錯和故障的有效且系統(tǒng)化的處理，其 目的在于提供合適的糾正性行為并且持續(xù)預(yù)防再次發(fā)生不依從的情況。CAPA策略是由食品 和藥品管理局(FDA)為了檢查醫(yī)療產(chǎn)品而開發(fā)的。本發(fā)明所述的系統(tǒng)和方法可用于藥物臨床試驗。在一些情況下，該系統(tǒng)和方法使 測試時間表加快了平均18個月。在一些情況下，本發(fā)明的系統(tǒng)或方法可在不到18個月、不 到15個月、不到12個月、不到10個月、不到9個月或甚至不到6個月中，提供劑量應(yīng)答和 功效動態(tài)分布圖。實時藥物動力學(xué)和藥效學(xué)可提供更好的功效和更多的安全信息。本發(fā)明 的方法也可降低毒性的風(fēng)險，通過在亞群、附隨藥物和多種適應(yīng)癥上改變劑量來放緩審核 或限制使用。在其他情況下，本發(fā)明的系統(tǒng)或方法可以改善對于途徑動力學(xué)的預(yù)測可見性。 所述模型可產(chǎn)生預(yù)測觀點和有力的戰(zhàn)略決策。系統(tǒng)可以支持與監(jiān)管部門的國際交流，并且 促進對適應(yīng)性臨床試驗戰(zhàn)略的“學(xué)習(xí)和確認”。本發(fā)明的系統(tǒng)可包括數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)。該數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)可以由多個裝置或系統(tǒng)，或 由單個中央服務(wù)器來操作。圖15示出了本發(fā)明的系統(tǒng)的數(shù)據(jù)管理的一個示例。數(shù)據(jù)管理系 統(tǒng)可接收來自例如現(xiàn)場護理讀取器、數(shù)據(jù)庫(例如分析數(shù)據(jù)庫或歷史數(shù)據(jù)庫)和終端(例如用戶界面)的輸入和輸出。數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)也可進行存儲管理，例如患者個人數(shù)據(jù)的存儲 或關(guān)于特定疾病或藥物資料的信息的存儲。例如，如果使用本發(fā)明的系統(tǒng)和/或方法來進 行對實驗藥物的臨床試驗，則數(shù)據(jù)管理和存儲管理系統(tǒng)可從現(xiàn)場護理的讀取器接收數(shù)據(jù)， 然后把信息存儲在數(shù)據(jù)庫中以便分析該數(shù)據(jù)。然后，患者數(shù)據(jù)和分析數(shù)據(jù)都可被存儲以供 系統(tǒng)的進一步使用。例如，如果在I期臨床試驗的患者注意到一個副作用，則該副作用信息 可用于分析III期臨床試驗中患者的結(jié)果。作為另一個示例，糖尿病患者可在一個較早的 時間接收葡萄糖測定，該測定然后可用于在另一次測定后的一個較晚的時間評估個體的狀 況。示鑼 Ij 1前列腺癌和抗血管生成治療在用抗血管生成藥物治療診斷為前列腺癌的對象的I期和IIa期臨床試驗中，可 以在試驗過程中調(diào)整劑量。在臨床研究中隨著時間進程監(jiān)測對象。抗血管生成藥物作用的 方法是使腫瘤內(nèi)和周圍的血管停止生長，從而剝奪腫瘤的充足血液供應(yīng)。這會誘導(dǎo)腫瘤缺 血和營養(yǎng)性壞死，從而使腫瘤減小。在確定了作用的方法后，例如醫(yī)生或臨床監(jiān)控者等醫(yī)務(wù)人員選擇離散臨床結(jié)果。 在這個示例中選擇的離散臨床結(jié)果是完全應(yīng)答(CR)、部分應(yīng)答(PR)、無應(yīng)答(NR)和藥物不 良反應(yīng)(ADR)。在該示例中，與抗血管生成藥物相關(guān)的ADR為高血壓腦病。選擇代表患有前列腺癌的對象的臨床結(jié)果的六個生物標(biāo)志物來定義離散臨床結(jié) 果。這些生物標(biāo)志物為PSA、TPS、hK2、VCAM-l、內(nèi)皮素-1和6-酮-PGF-1-α。采用這些生 物標(biāo)志物和在用抗血管生成藥物治療前列腺癌的進展中的對應(yīng)歷史數(shù)據(jù)以及來自臨床試 驗中的其他對象的數(shù)據(jù)，執(zhí)行聚類分析。每個離散臨床結(jié)果被分配到一個聚類的質(zhì)心。在對象用藥物治療之前，根據(jù)來自相關(guān)生物標(biāo)志物的對象數(shù)據(jù)，向?qū)ο蠓峙涓怕?空間內(nèi)的一個位置。用馬氏距離來確定對象屬于任何離散臨床結(jié)果類的概率，從中使用貝 葉斯估計來計算概率。這個計算的結(jié)果返回了對應(yīng)于該示例的4個臨床結(jié)果的4個概率。 通過在概率空間內(nèi)標(biāo)繪這4個概率確定對象的位置。對應(yīng)于四個臨床結(jié)果的概率空間被圖形地顯示為一個二維的正方形。該模型的用 戶，在該示例中為醫(yī)務(wù)人員，根據(jù)對象數(shù)據(jù)在概率空間中的位置和/或軌跡建立關(guān)于對象 的醫(yī)學(xué)狀況的規(guī)則。每個離散臨床結(jié)果有一條代表由醫(yī)務(wù)人員建立的規(guī)則的現(xiàn)，如圖16中 的虛線所示。當(dāng)對象穿過指向CR或ra狀況的點狀線時，對象基本沒有ADR，并且改善了他 /她的預(yù)后。在圖16中，標(biāo)繪兩個不同對象的軌跡。對象1具有從概率空間的中間開始然后指 向ADR狀況的軌跡。在該示例中，醫(yī)務(wù)人員可以注意到該軌跡的速度或加速度以及治療中 的干預(yù)。當(dāng)對象1的軌跡穿過指向ADR狀況的點狀線時，激活警報。醫(yī)務(wù)人員相應(yīng)地作出 反應(yīng)。對象2具有指向NR狀況的軌跡?？寡苌伤幬锏膭┝靠梢詫?yīng)于由醫(yī)務(wù)人員 建立的規(guī)則來進行調(diào)節(jié)。在劑量調(diào)整后，軌跡指向變?yōu)橹赶騃3R狀況。該示例示出了用于監(jiān) 測臨床試驗的本發(fā)明的方法和實施方式。示鑼Ij 2敗血癥和抗-TNF治療
在IIb期(允許調(diào)整劑量)或III期(不允許調(diào)整劑量)臨床試驗過程中，對確 診或疑似具有敗血癥或全身炎癥反應(yīng)綜合征的對象用抗-TNF療法進行治療。在臨床研究 的過程中隨時間對對象進行監(jiān)測?？?TNF藥物作用的方法是抗炎癥。藥物用于預(yù)防或限 制下游的敗血癥后遺癥。通常，抗-TNF藥物是與廣譜抗生素聯(lián)合給予的。當(dāng)確定了作用方法后，由醫(yī)生來選擇離散臨床結(jié)果。在該示例中所選的離散臨床 結(jié)果為應(yīng)答(R)、無應(yīng)答(NR)和四個后遺癥(彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)、急性呼吸窘迫綜合 征(ARDS)、急性肝衰竭(ALF)和急性腎衰竭(ARF))。選擇代表確診或疑似為敗血癥的對象的醫(yī)學(xué)狀況的二十個生物標(biāo)志物來定義離 散臨床結(jié)果。在該示例中，生物標(biāo)志物落入多個分類，以監(jiān)測由醫(yī)生定義的不同的離散臨床 結(jié)果。脂蛋白結(jié)合蛋白(LBP)生物標(biāo)志物測定感染發(fā)展以及R和NR狀況。LBP生物標(biāo)志物 為LBP、TNF、CRP、IL-6和IL-8。與DIC狀況相關(guān)的生物標(biāo)志物有血管假性血友病因子、蛋 白C、凝血酶、降鈣素原、新喋呤和PAF-1。ARDS狀況的生物標(biāo)志物為血管假性血友病因子、 IL-6、IL-8、IL-I和TNF。ALF狀況的生物標(biāo)志物為ALT、AST、GGT、LDH、堿性磷酸酶、膽紅素 和蛋白C。ARF狀況的生物標(biāo)志物為肌酐和胱氨酸C。使用本示例中所述的生物標(biāo)志物和關(guān)于敗血癥的進展和用抗-TNF療法進行敗血 癥治療的對應(yīng)歷史數(shù)據(jù)、以及來自臨床試驗中的其他對象的數(shù)據(jù)，執(zhí)行聚類分析。每個離散 臨床結(jié)果可以被分配到一個聚類的質(zhì)心。在用藥物治療對象前，根據(jù)來自二十個生物標(biāo)志物的對象數(shù)據(jù)，向?qū)ο蠓峙涓怕?空間中的一個位置。用馬氏距離來確定對象屬于任何離散臨床結(jié)果類的概率，從中使用貝 葉斯估計來計算概率。該計算的結(jié)果返回對應(yīng)于該示例的6個臨床結(jié)果的6個概率。通過 在概率空間內(nèi)標(biāo)繪這6個概率來確定對象的位置。對應(yīng)于6個離散臨床結(jié)果的概率空間被圖形地顯示為一個二維的六邊形。醫(yī)生建 立了追蹤無應(yīng)答對象和可能發(fā)生的后遺癥的規(guī)則。該規(guī)則在六邊形圖上被標(biāo)繪為線，如圖 17中所示。對象的醫(yī)學(xué)狀況是基于對象數(shù)據(jù)在概率空間內(nèi)的位置和/或軌跡。在圖17中，標(biāo)繪兩個不同對象的軌跡。對象1具有從成為DIC狀況的成員的高概 率開始的軌跡。然而，隨著采用后續(xù)時間點，該對象軌跡從DIC狀況移開，并且指向NR狀況。 當(dāng)醫(yī)生注意到T = 6時軌跡的速度和指向時，他提高了劑量。在T = 9時，該對象在概率空 間內(nèi)的位置具有成為R狀況的一部分的高概率。醫(yī)生沿著對象的軌跡在任何時間點評估對 象的醫(yī)學(xué)狀況。對象2具有從概率空間的中間開始并且在T = 1時指向NR狀況的軌跡。然而，在 T = 2時，對象的位置和軌跡違背了由醫(yī)生建立的規(guī)則，并且可以聽到警報。該警報提醒醫(yī) 生對象有很高的概率患有敗血癥的危險臨床結(jié)果之一。示例 3糖尿病和胰島素增敏非胰島素依賴的II型糖尿病對象用市售的胰島素增敏劑進行治療，并且監(jiān)測其 功效和安全性，其中考慮的主要ADR為充血性心力衰竭(CHF)。在臨床研究的時間進程中監(jiān) 測對象。胰島素增敏劑作用的方法涉及通過脂肪組織和肝臟中的核受體的對抗作用重新建 立對象中的胰島素敏感性。胰島素增敏劑和作用方法提高外周組織中葡萄糖的吸收，且因 而降低血糖循環(huán)。
對象和醫(yī)生選擇基于個人信息一組最佳的離散臨床結(jié)果以及用于對象的規(guī)則。離 散臨床結(jié)果為應(yīng)答(R)、無應(yīng)答(NR)、和藥物不良反應(yīng)(ADR)。ADR為充血性心力衰竭。在選擇了三個臨床結(jié)果后，通過判定分析確定最能代表對象的醫(yī)學(xué)狀況的生物標(biāo) 志物。代表胰島素增敏治療的功效的生物標(biāo)志物為葡萄糖、胰島素、脂聯(lián)素和抵抗素。充血 性心力衰竭的ADR將代表性生物標(biāo)志物標(biāo)識為腦利鈉肽(BNP)、氨基端原BNP (N-BNP)、心房 利鈉因子(ANF)、IL-I β、肌鈣蛋白-C、心臟脂肪酸結(jié)合蛋白、肌球蛋白輕鏈-1、肌紅蛋白、 ΜΜΡ-9。采用這些生物標(biāo)志物和關(guān)于II型糖尿病的對應(yīng)歷史數(shù)據(jù)，執(zhí)行聚類分析。每個離 散臨床結(jié)果被分配給聚類之一的質(zhì)心。在對象用胰島素增敏劑來治療前，根據(jù)來自相關(guān)生物標(biāo)志物的對象數(shù)據(jù)，向?qū)ο?分配概率空間內(nèi)的一個位置。用馬氏距離來確定對象屬于任何離散臨床結(jié)果類的概率，從 中采用貝葉斯估計來計算概率。該計算的結(jié)果返回對應(yīng)于該示例的3個臨床結(jié)果的3個概 率。通過在概率空間內(nèi)標(biāo)繪這3個概率來確定對象的位置。對應(yīng)于3個臨床結(jié)果的概率空間被圖形顯示為一個二維三角形。醫(yī)生和對象建立 對于個體糖尿病對象最重要的規(guī)則。規(guī)則是追蹤NR和ADR狀況。當(dāng)屬于ADR狀況類的概 率升高超過由規(guī)則定義的界限時，觸發(fā)了警報。當(dāng)對象有高概率發(fā)生NR時，根據(jù)規(guī)則提高劑量。在圖18中，標(biāo)繪兩個不同對象的軌跡。對象1具有從概率空間的中間開始然后指 向ADR狀況的概率。在該示例中，對象可注意到軌跡的速度或加速度，并且詢問醫(yī)生是否需 要改變治療。當(dāng)對象1的軌跡穿過指向ADR狀況的點狀線時，觸發(fā)警報。對象可以通過去 醫(yī)院來做出反應(yīng)。對象2具有指向NR狀況的軌跡?？梢愿鶕?jù)由醫(yī)生和患者建立的規(guī)則來調(diào)節(jié)胰島 素增敏劑的劑量。在調(diào)節(jié)劑量后，軌跡方向改變?yōu)橹赶騌狀況。該示例示出了本發(fā)明的用 于監(jiān)測使用商用胰島素增敏劑的糖尿病對象并且在醫(yī)生的幫助下在家監(jiān)測對象自己的狀 況的方法。示例 4對象的臨床結(jié)果的圖形表示本示例顯示了一種將來自數(shù)學(xué)模型的結(jié)果傳遞給用戶的方法。該方法是在由多邊 形界定的空間內(nèi)標(biāo)繪一系列的點和矢量。多邊形的頂點代表離散臨床結(jié)果的聚類的質(zhì)心。 點的位置代表對象數(shù)據(jù)屬于每個質(zhì)心的概率。點屬于離散臨床結(jié)果的概率與該點離頂點的 距離成反比。由于頂點代表了所有重要臨床結(jié)果，因此對于給定點的概率的總和必須為1。創(chuàng)建一組矢量，其中矢量的每個值代表成為每一個聚類的成員的概率。值的模數(shù) (大小)為概率，并且矢量的輻角(角度)指向頂點，其為等距的。把矢量相加，且所得的點 位于綜合概率空間內(nèi)。表 權(quán)利要求
1.一種表征對象的臨床結(jié)果的概率的方法，包括a.構(gòu)造由一組離散臨床結(jié)果定義的概率空間，其中每一個臨床結(jié)果由至少一個生物學(xué) 標(biāo)志物的統(tǒng)計分布來表征；b.獲得對應(yīng)于所述至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的對象數(shù)據(jù)；以及c.計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置，從而表征所述對象的臨床結(jié)果的概率。
2.一種用于對象數(shù)據(jù)分析的醫(yī)療信息系統(tǒng)，包括a.用于接收對象數(shù)據(jù)并與處理器進行通信的輸入裝置；b.與所述處理器進行通信且具有數(shù)據(jù)庫的存儲單元，用于(i)存儲對應(yīng)于由一組離散 臨床結(jié)果定義的概率空間的數(shù)據(jù)，其中每一個臨床結(jié)果由至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的統(tǒng)計分 布來表征；以及(ii)存儲對應(yīng)于所述至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的對象數(shù)據(jù)；c.計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置來作為評估所述對象的離散臨床結(jié)果 的概率的方式的處理器；以及d.將與(C)的離散臨床結(jié)果相關(guān)的信息發(fā)送給最終用戶的輸出裝置。
3.—種表征對象的臨床結(jié)果的方法，包括a.在服務(wù)器內(nèi)構(gòu)造概率空間，其中所述概率空間是由一組離散臨床結(jié)果定義的，每一 個臨床結(jié)果由至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的統(tǒng)計分布來表征；b.將對象的數(shù)據(jù)輸入到所述服務(wù)器中，所述數(shù)據(jù)對應(yīng)于所述至少一個生物學(xué)標(biāo)志物；以及c.計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置，從而表征所述對象的臨床結(jié)果。
4.如權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，在不同的時間點重復(fù)至少步驟b和c， 以產(chǎn)生概率空間內(nèi)的軌跡，其中所述軌跡表明發(fā)展所述臨床結(jié)果的發(fā)展的可能性。
5.如權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于，還包括在一旦評估或表征了所述對象數(shù) 據(jù)在所述概率空間中的位置后，通知醫(yī)務(wù)人員或所述對象有需要采取醫(yī)療行為。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述醫(yī)療行為涉及至少一個選自下組的行 為改變給予所述對象的現(xiàn)有治療劑的劑量，給予不同的治療劑，以及給予治療劑的不同組合。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述通知是電子地發(fā)送的。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述通知是無線地發(fā)送的。
9.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，還包括一旦選擇了至少一個行為，執(zhí)行結(jié)果 分析來評估所選行為的結(jié)果，并且自動更新所述對象的離散臨床結(jié)果的概率。
10.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，不同時間點覆蓋一段少于約M小時的時期。
11.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述臨床結(jié)果選自下組完全應(yīng)答 (CR)、部分應(yīng)答(PR)、病情穩(wěn)定(SR)、無應(yīng)答(NR)、藥物不良影響(ADR)和藥物毒性。
12.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述最終用戶是醫(yī)務(wù)人員或所述 對象。
13.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述最終用戶來自制藥公司。
14.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述輸出裝置響應(yīng)于來自所述最終用戶的指令來發(fā)送所選擇的一部分所述對象數(shù)據(jù)和所述概率空間。
15.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述存儲單元存儲與所述至少一 個生物學(xué)標(biāo)志物有關(guān)系的多個對象的歷史參考數(shù)據(jù)。
16.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，存儲在所述存儲單元中的數(shù)據(jù)選 自下列類別病理、解剖、治療選項、治療結(jié)果、藥理學(xué)參數(shù)、藥物動力學(xué)參數(shù)、心理學(xué)參數(shù)和 基因組信息。
17.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述數(shù)據(jù)庫是公共數(shù)據(jù)庫。
18.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述數(shù)據(jù)庫是內(nèi)部數(shù)據(jù)庫。
19.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，由所述輸出裝置發(fā)送的信息是加 密的。
20.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述醫(yī)療信息系統(tǒng)包括網(wǎng)絡(luò)。
21.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述輸入裝置和/或所述輸出裝 置包含可以遠程訪問網(wǎng)絡(luò)的用戶界面。
22.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述處理器計算所述對象數(shù)據(jù)在 所述概率空間中的位置來作為評估所述對象的離散臨床結(jié)果的概率的方式。
23.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述輸入裝置包括觸摸屏。
24.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述輸入裝置包括數(shù)據(jù)輸入入口 或鍵盤。
25.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述對象數(shù)據(jù)是文本的或數(shù)字的。
26.如權(quán)利要求25所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述文本的或數(shù)字的信息是由 所述最終用戶請求的。
27.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述對象數(shù)據(jù)代表對體液中存在 的至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的測定。
28.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述對象數(shù)據(jù)代表對血液中存在 的至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的測定。
29.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述對象數(shù)據(jù)代表對血液中存在 的至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的測定。
30.如權(quán)利要求四所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述測定是通過由所述對象操 作的現(xiàn)場護理裝置來獲得的。
31.如權(quán)利要求30所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，在不同時間點進行所述測定以 產(chǎn)生所述概率空間內(nèi)的軌跡，其中所述軌跡代表所評估的臨床結(jié)果的時間系列。
32.如權(quán)利要求31所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述輸出裝置所發(fā)送的信息代 表在單個時間點對所述對象的臨床結(jié)果的評估。
33.如權(quán)利要求31所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述輸出裝置所發(fā)送的信息代 表所評估的臨床結(jié)果的時間系列。
34.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述輸出裝置包括自動報警系統(tǒng)。
35.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述自動報警系統(tǒng)是由所述最終用戶編程的。
36.如權(quán)利要求34所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述自動報警系統(tǒng)是基于用于 臨床試驗的預(yù)定協(xié)議來編程的。
37.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述對象數(shù)據(jù)代表對血液中存在 的至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的測定。
38.如權(quán)利要求2所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述最終用戶是健康護理提供者。
39.如權(quán)利要求37所述的醫(yī)療信息系統(tǒng)，其特征在于，所述健康護理提供者是健康維 護組織(HMO)。
40.一種包含計算機可讀指令的計算機可讀介質(zhì)，所述計算機可讀指令當(dāng)被執(zhí)行時使 得處理器a.提供由一組離散臨床結(jié)果定義的概率空間，其中每一個臨床結(jié)果由至少一個生物學(xué) 標(biāo)志物的統(tǒng)計分布來表征；b.獲得對應(yīng)于所述至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的對象數(shù)據(jù)；以及c.計算所述對象數(shù)據(jù)在所述概率空間中的位置，來評估所述對象的臨床結(jié)果的概率。
41.如權(quán)利要求40所述的計算機可讀介質(zhì)，其特征在于，所述指令是在軟件運行時環(huán) 境中操作的。
42.如權(quán)利要求40所述的計算機可讀介質(zhì)，其特征在于，所述指令當(dāng)被執(zhí)行時還使得 處理器提供基于對所述概率空間中的所述對象數(shù)據(jù)的軌跡參數(shù)的評估的用戶定義的報警 條件，其中所述軌跡參數(shù)是速度、加速度、方向和位置中的至少一個。
43.一種預(yù)測需要醫(yī)療干預(yù)的醫(yī)學(xué)狀況的發(fā)生的方法，所述方法包括a.測定對象中存在的第一組生物學(xué)標(biāo)志物的濃度，并且以給定頻率測定所述對象的一 個或多個生理指標(biāo)，其中所述第一組生物學(xué)標(biāo)志物被認為是對所述醫(yī)學(xué)狀況的預(yù)測；b.基于(a)中的濃度測定，從所述第一組中產(chǎn)生與所述醫(yī)學(xué)狀況的發(fā)生相關(guān)性更強的 生物學(xué)標(biāo)志物子集和/或所述生物學(xué)標(biāo)志物的新測定頻率；以及c.測定(b)的子集的濃度和/或遵循一個或多個生物學(xué)標(biāo)志物的新測定頻率，從而預(yù) 測所述醫(yī)學(xué)狀況的發(fā)生。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，還包括用多元統(tǒng)計軟件來分析反映所述 濃度和/或所述生理指標(biāo)的數(shù)據(jù)。
45.如權(quán)利要求43所述的方法，其特征在于，所述生物學(xué)標(biāo)志物存在于所述對象的生 物樣品中。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其特征在于，所述生物樣品被稀釋合適的倍數(shù)。
47.一種監(jiān)測對象的敗血癥發(fā)生的方法，包括多次測定至少兩個選自下組的參數(shù)(1)所述對象的體溫、(2)所述對象的蛋白C濃度、 (3)所述對象的白細胞介素6(IL-6)濃度，以產(chǎn)生溫度趨勢、蛋白C趨勢和/或IL-6趨勢； 以及其中溫度升高超出正常體溫、蛋白C濃度下降和/或IL-6濃度升高表明所述對象中的 敗血癥發(fā)生。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其特征在于，蛋白C降低后IL-6上升表明所述對象中的敗血癥發(fā)生。
49.如權(quán)利要求47所述的方法，其特征在于，蛋白C降低后IL-6上升并且溫度升高超 過正常體溫表明所述對象中的敗血癥發(fā)生。
50.如權(quán)利要求47所述的方法，其特征在于，所述對象中IL-6濃度升高至少約10倍表 明所述對象中的敗血癥發(fā)生。
51.如權(quán)利要求47所述的方法，其特征在于，所述對象中IL-6濃度升高至少約100倍 表明所述對象中的敗血癥發(fā)生。
52.如權(quán)利要求47所述的方法，其特征在于，還包括一旦溫度升高超過正常體溫和/或 蛋白C濃度降低，則提高測定IL-6濃度的頻率的步驟。
53.如權(quán)利要求47所述的方法，其特征在于，所述頻率被提高到每天一次、每12小時一 次、每8小時一次、每6小時一次或每4小時一次。
54.一種用于表征對象的醫(yī)學(xué)狀況的方法，包括a.獲得第一組對象數(shù)據(jù)，所述第一組對象數(shù)據(jù)包括來自所述對象的至少一個生物學(xué)標(biāo) 志物和至少一個生理參數(shù)；b.使用所獲得的第一組對象數(shù)據(jù)來確定所述對象的醫(yī)學(xué)狀況的概率；c.從所述醫(yī)學(xué)狀況的概率中選擇第二組對象數(shù)據(jù)；以及d.從所述對象獲得所述第二組對象數(shù)據(jù)，從而表征所述對象的醫(yī)學(xué)狀況。
55.一種表征對象的臨床狀況的周期性的方法，所述方法包括a.標(biāo)識臨床相關(guān)狀況的一組生物學(xué)標(biāo)志物；b.獲得對應(yīng)于所述一組生物學(xué)標(biāo)志物中的至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的縱向?qū)ο髷?shù)據(jù)，以 獲得對象數(shù)據(jù)的趨勢；c.分析所述趨勢來標(biāo)識所述至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的周期性變化；d.測定所述趨勢的周期性變化的峰值測量值；以及e.表征所述峰值，從而表征所述臨床相關(guān)狀況的周期性。
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于，所述分析步驟包括開發(fā)ARIMA模型來確定 潛在模型中的差異滯后。
57.如權(quán)利要求56所述的方法，其特征在于，所述差異滯后用于對所述趨勢去趨勢化 并建立固定趨勢。
58.如權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于，所述分析步驟包括計算自相關(guān)函數(shù)。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于，所述測定步驟包括標(biāo)識所述自相關(guān)函數(shù) 中的統(tǒng)計學(xué)顯著峰。
60.如權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于，所述分析步驟包括計算譜密度。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于，所述計算譜密度是使用快速傅立葉變換 來執(zhí)行的。
62.如權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于，所述測定步驟包括標(biāo)識最大譜密度頻率 的功率譜。
63.一種監(jiān)測對象對于治療的應(yīng)答的方法，包括a.獲得對應(yīng)于臨床相關(guān)狀況的一組生物學(xué)標(biāo)志物中的至少一個生物學(xué)標(biāo)志物的縱向 對象數(shù)據(jù)，以獲得對象數(shù)據(jù)的趨勢，其中所述對象數(shù)據(jù)是從接受治療的對象中獲得的；b.監(jiān)測所述趨勢的周期性；以及c.將所述周期性與所述對象接受的治療的應(yīng)答對應(yīng)起來。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，所述治療是周期性給藥方案。
65.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，所述對于治療的應(yīng)答是由所述趨勢的峰 值水平的時間依賴行為來表征的。
66.如權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于，所述時間依賴行為是基本恒定的。
67.如權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于，所述時間依賴行為是呈線性變化的。
68.如權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于，所述時間依賴行為是呈指數(shù)變化的。
69.一種表征接觸治療劑的患者的臨床相關(guān)亞群的出現(xiàn)的方法，所述方法包括a.標(biāo)識血液樣品中作為所述治療劑的替代標(biāo)志物的一組生物學(xué)標(biāo)志物；b.從接觸所述治療劑的患者群縱向地測定所述一組生物學(xué)標(biāo)志物；c.標(biāo)識所述患者群的一組生物學(xué)標(biāo)志物的測定值的多元聚類空間中的不同聚類；d.以統(tǒng)計學(xué)方式確定所述不同聚類的分離速率，并測定所述不同聚類之間的距離；e.從所述患者群獲得患者信息，以便對臨床相關(guān)亞群中的患者進行分類；以及f.將所述不同聚類與所述臨床相關(guān)亞群進行比較以表征所述不同聚類的靈敏度和特 異性來預(yù)測所述臨床相關(guān)亞群。
70.如權(quán)利要求69所述的方法，其特征在于，還包括標(biāo)識第二組生物學(xué)標(biāo)志物，所述第 二組生物學(xué)標(biāo)志物被配置成改進對于不同聚類的出現(xiàn)的表征來預(yù)測所述臨床相關(guān)亞群。
71.如權(quán)利要求69所述的方法，其特征在于，接觸所述治療劑的患者群是臨床試驗的 參與者。
72.如權(quán)利要求71所述的方法，其特征在于，所述臨床試驗是劑量范圍試驗。
73.如權(quán)利要求71所述的方法，其特征在于，所述臨床試驗是適應(yīng)性臨床試驗的一部分。
74.如權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，所述適應(yīng)性臨床試驗被設(shè)計成表征最優(yōu)給藥方案。
75.如權(quán)利要求73所述的方法，其特征在于，所述適應(yīng)性臨床試驗被設(shè)計成表征最由應(yīng)答人群。
76.如權(quán)利要求71所述的方法，其特征在于，所述測量距離的步驟包括測量不同聚類 質(zhì)心之間的馬氏距離。
77.如權(quán)利要求71所述的方法，其特征在于，所述測量距離的步驟包括測量不同聚類 之間的最近鄰居距離。
78.如權(quán)利要求71所述的方法，其特征在于，所述測量距離的步驟包括測量不同聚類 之間的歐氏距離。
79.如權(quán)利要求71所述的方法，其特征在于，所述測量距離的步驟包括測量不同聚類 之間的曼哈頓距離。
全文摘要
本發(fā)明描述了用于表征對象的臨床結(jié)果的方法和系統(tǒng)。本發(fā)明所提供的包括能幫助最終用戶進行臨床結(jié)果的診斷、預(yù)后和治療的計算機評估方法、醫(yī)療信息系統(tǒng)和計算機可讀指令。
文檔編號G06F19/00GK102047255SQ200980119929
公開日2011年5月4日 申請日期2009年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月26日
發(fā)明者E·A·霍姆斯, I·吉博恩斯, S·米歇爾森, T·M·坎普 申請人:賽拉諾斯股份有限公司