專利名稱：用于個性化行動計劃的方法和系統(tǒng)的制作方法
用于個性化行動計劃的方法和系統(tǒng)相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2008年8月8日提交的美國臨時申請No. 61/087，586的優(yōu)先權(quán)，將該申請的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
背景技術(shù)：
基因組的遺傳變異，例如單核苷酸多態(tài)性(SNPs)、突變、缺失、插入、重復(fù)、微衛(wèi)星等，與多種表型例如疾病或病癥有關(guān)?？勺R別和關(guān)聯(lián)個體的遺傳變異來確定個體對不同表型的傾向，形成個性化的表型譜。個體表型譜能夠個性化地評估個體具有某種表型的幾率或可能性，并且個體為了減少或提高特定病癥的風(fēng)險，可能對醫(yī)療以及生活方式的選擇感興趣。個體可受益于整合了個體基因組譜的個性化行動計劃，該個性化行動計劃還可包括非遺傳因素(例如過去和當(dāng)前的環(huán)境)及生活方式因素。因此，個性化的行動計劃為個體或其保健管理者提供了定制的方法，使其在促進(jìn)其健康方面做出明智和合適的選擇。因此，需要為個體及其保健管理者提供整合了個體基因組譜的系統(tǒng)，使他們將合適的醫(yī)療和生活方式上的選擇做成易于遵循的行動計劃，并且該系統(tǒng)可任選地包括促使個體遵循其個性化的行動計劃的激勵。本文公開的實(shí)施方式滿足這些需求并且也具有相關(guān)的優(yōu)勢。發(fā)明概述本發(fā)明提供了基于個體基因組譜生成個性化行動計劃的方法和系統(tǒng)。本文還提供了促使個體采取更加健康的生活方式的方法和系統(tǒng)，包括促進(jìn)個體執(zhí)行其行動計劃的方法。本文說明了對個性化行動計劃中的各種建議進(jìn)行分級的分級系統(tǒng)。等級可由計算機(jī)生成或確定。各等級相應(yīng)于給予個體的等級，其中給予個體的等級基于個體的基因組譜。給予個體的等級可基于個體的遺傳綜合指數(shù)(Genetic Composite Index,GCI))或GCI Plus評分。在一些實(shí)施方式中，等級根據(jù)計算機(jī)確定的GCI或GCI Plus評分，由計算機(jī)生成。然后計算機(jī)給個體或個體的保健管理者輸出該等級?；蚪M譜可通過使用高密度DNA 微陣列、基于PCR的方法(例如實(shí)時PCR)或其組合擴(kuò)增個體的遺傳樣品而獲得。等級可以是數(shù)字、顏色、字母或其組合，也可以是各種建議，例如但不局限于一種或多種非藥物建議。非藥物建議可以是鍛煉方案、鍛煉活動、飲食計劃或其組合。非藥物建議也可以是營養(yǎng)物，例如食物、維生素的種類等。另外，等級可以是由二元系統(tǒng)代表的分級系統(tǒng)的一部分，例如等級可以是兩個代號(designation)中的其中之一。本文還公開了給個體提供個性化行動計劃中的建議的等級的方法，包括獲得個體的基因組譜，確定個體的至少一個等級，其中該等級基于基因組譜。在一些實(shí)施方式中，給個體提供個性化行動計劃中的建議的等級的方法包括生成個體的GCI或GCI Plus評分，確定個體的至少一個等級，其中該等級基于GCI或GCI Plus評分。本文還提供了促使個體改善其健康的方法，包括獲得所述個體的基因組譜，形成個體的個性化行動計劃，關(guān)聯(lián)對個體的至少一項(xiàng)激勵與個性化行動計劃中建議的完成，以及當(dāng)完成該建議時給予個體該項(xiàng)激勵。在一些實(shí)施方式中，促使個體改善其健康的方法包括獲得所述個體的基因組譜，形成個體的至少一個GCI或GCI Plus評分，關(guān)聯(lián)對個體的至少一項(xiàng)激勵與至少一個GCI或GCI Plus評分的改善，以及當(dāng)出現(xiàn)改善時給予個體該項(xiàng)激勵。在一些實(shí)施方式中，個性化行動計劃由計算機(jī)生成或確定。例如，計算機(jī)可生成個體的 GCI或GCI Plus評分，然后用該GCI或GCI Plus評分生成個性化行動計劃。然后可由計算機(jī)輸出個性化行動計劃給個體或個體的保健管理者。在一些實(shí)施方式中，激勵由雇主、朋友或家庭成員提供。因此，在一些實(shí)施方式中， 個體是雇員，激勵可以是所述個體的雇主對其健康儲蓄賬戶的捐助、額外的假期或提高雇主對所述個體的醫(yī)療計劃的津貼。激勵也可以是現(xiàn)金、藥品、保健品、健身俱樂部會員資格、醫(yī)療隨訪、醫(yī)療器械、更新的GCI或GCI Plus評分、更新的個性化行動計劃或在線社區(qū)會員資格。在一些實(shí)施方式中，激勵可以是對藥品、保健品、健身俱樂部會員資格、醫(yī)療隨訪、醫(yī)療器械、更新的GCI或 GCI Plus評分、更新的個性化行動計劃或在線社區(qū)會員資格的折扣、津貼或報銷。在其它實(shí)施方式中，激勵是經(jīng)在線社區(qū)獲得的支持。引入的參考內(nèi)容在說明書中提及的所有出版物、專利和專利申請?jiān)诖艘胱鳛閰⒖?，正如各單個出版物、專利或?qū)＠暾執(zhí)貏e地和單獨(dú)地引入作為參考一樣。


本文公開的實(shí)施方式的新穎的特征在權(quán)利要求中詳細(xì)說明。參照下列利用了本發(fā)明原理的示例性實(shí)施方式的詳細(xì)說明和附圖可以更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)勢，在附圖中圖1是克羅恩氏病的接受者操作特征(ROC)曲線的曲線圖。下面的線對應(yīng)于隨機(jī)期望值，上面的線對應(yīng)于當(dāng)已知遺傳變異時的理論期望值。第一中間線對應(yīng)于GCI，第二中間線對應(yīng)于通過邏輯回歸獲得的曲線。圖2是II型糖尿病的ROC曲線圖。下面的線對應(yīng)于隨機(jī)期望值，上面的線對應(yīng)于當(dāng)已知遺傳變異時的理論期望值。第一中間線對應(yīng)于GCI，第二中間線對應(yīng)于通過邏輯回歸獲得的曲線。圖3是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的ROC曲線圖。下面的線對應(yīng)于隨機(jī)期望值，上面的線對應(yīng)于當(dāng)已知遺傳變異時的理論期望值。第一中間線對應(yīng)于GCI，第二中間線對應(yīng)于通過邏輯回歸獲得的曲線。圖4表示根據(jù)個體基因組譜的個體分級系統(tǒng)。A)表示易患結(jié)腸癌和糖尿病的個體的個性化行動計劃中的食物等級；B)表示使用該分級系統(tǒng)的沒有小圓面包(bun)的普通漢堡(plain burger) ；C)表示使用了該分級系統(tǒng)的西蘭花；D)表示使用了該分級系統(tǒng)的蘋^ ο圖5為用于分析和通過網(wǎng)絡(luò)傳輸基因組譜和表型譜以及個性化行動計劃的系統(tǒng)的圖解。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明公開了基于個體基因組譜生成個性化行動計劃的方法和系統(tǒng)。本發(fā)明還提供了促使個體采取更加健康的生活方式的方法和系統(tǒng)，包括促進(jìn)個體執(zhí)行其行動計劃的方法?；蚪M譜個體基因組譜包括有關(guān)基于遺傳變異或遺傳標(biāo)記的個體基因的信息。遺傳變異可形成基因型，基因型組成基因組譜。這些遺傳變異或者遺傳標(biāo)記包括，但不限于單核苷酸多態(tài)性、單和/或多核苷酸重復(fù)、單和/或多核苷酸缺失、微衛(wèi)星重復(fù)(通常具有5 1000 個重復(fù)單元的小量核苷酸重復(fù))、二核苷酸重復(fù)、三核苷酸重復(fù)、序列重排(包括易位和復(fù)制)、拷貝數(shù)變異(在特定基因座上的缺失和增加)等。其它遺傳變異包括染色體復(fù)制和易位以及著絲粒重復(fù)和端粒重復(fù)?；蛐鸵部梢园▎误w型和二倍體型。在一些實(shí)施方式中，基因組譜可以具有至少100000、300000、500000或者1000000個基因型。在一些實(shí)施方式中，基因組譜基本上可以是個體的完整基因組序列。在其它實(shí)施方式中，基因組譜為個體完整基因組序列的至少 60^^80%或者95%?；蚪M譜可以為接近100%的個體完整基因組序列。包含靶標(biāo)的遺傳樣品包括，但不限于未擴(kuò)增的基因組DNA或RNA樣品或者擴(kuò)增的DNA(或cDNA)。靶標(biāo)可以為包含特別感興趣的遺傳標(biāo)記的基因組DNA的特定區(qū)域。為獲得基因組譜，可從個體的生物樣品中分離個體遺傳樣品。生物樣品包括可從中分離遺傳物質(zhì)例如RNA和/或DNA的樣品。這些生物樣品包括，但不限于血液、頭發(fā)、皮膚、唾液、精液、尿、糞便物質(zhì)、汗液、面頰(buccal)和各種身體組織。組織樣品可以由個體直接采集，例如，面頰樣品可以由個體用拭子拭抹其頰部內(nèi)側(cè)而獲得。例如唾液、精液、尿、 糞便物質(zhì)或者汗液的其它樣品也可以由個體本人提供。其它生物樣品可以由醫(yī)護(hù)人員(例如靜脈切開醫(yī)師、護(hù)士或者醫(yī)生)提取。例如，血液樣品可以由護(hù)士從個體抽取。組織活檢可以由醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行，并且醫(yī)護(hù)人員也易于得到商業(yè)化套裝(kit)以有效地獲得樣品?？梢砸迫⌒〉闹嫫つw樣品或者可以使用針移取小的組織或流體樣品。也可給個體提供樣品收集套裝。套裝可含有用于收集個體生物樣品的樣品收集容器。套裝也可以提供個體直接采集其自身樣品的說明書，例如需提供多少頭發(fā)、尿、汗液或者唾液。套裝也可以包括個體要求由醫(yī)護(hù)人員采集組織樣品的說明書。套裝可以包括可由第三方采集樣品的場所，例如可以將套裝提供給隨后從個體采集樣品的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。套裝還可以提供用于將樣品遞送至樣品處理機(jī)構(gòu)的返回包裝，在該機(jī)構(gòu)中從生物樣品中分離遺傳物質(zhì)?？梢园凑找恍┕锘瘜W(xué)和分子生物學(xué)方法中的任何一種方法從生物樣品中分離DNA或RNA的遺傳樣品，參見例如Sambrook等人，分子克隆實(shí)驗(yàn)室手冊(Molecular Cloning =A Laboratory Manual)(冷泉港實(shí)驗(yàn)室，紐約)(1989)。也有一些用于從生物樣品中分離DNA或RNA的市售的試劑盒和試劑，例如但不限于從DNAGenotek、Gentra Systems、 QiageruAmbion和其它供應(yīng)商獲得的試劑盒和試劑。面頰樣品試劑盒是很容易商購獲得的， 例如得自 Epicentre Biotechnologies 的 MasterAmp Buccal Swab DNA提取試劑盒，同樣還有從血液樣品中提取DNA的試劑盒，例如得自Sigma Aldrich的Extract-N-Amp 。源自其它組織的DNA可以通過用蛋白酶和熱消化組織、離心樣品和使用苯酚-氯仿萃取不需要CN 102171697 A
說明書
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的物質(zhì)、將DNA留在水相中而獲得。然后可以用乙醇沉淀法進(jìn)一步分離DNA。例如，基因組DNA可使用購自DNA Genotek的DNA自收集試劑盒從唾液中分離。 個體可以使用該試劑盒收集用于臨床處理的唾液標(biāo)本，樣品可以方便地在室溫下存儲和運(yùn)輸。在將樣品運(yùn)送至適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行處理的實(shí)驗(yàn)室之后，通過樣品的熱變性和蛋白酶消化(通常使用由采集試劑盒供應(yīng)商提供的試劑在50°C下處理至少一小時)分離DNA。隨后，對樣品進(jìn)行離心，并且對上清液進(jìn)行乙醇沉淀。將DNA沉淀物懸浮在適合用于后續(xù)分析的緩沖液中。RNA可用作遺傳樣品，例如可從mRNA確定表達(dá)的遺傳變異。mRNA包括但不限于前 mRNA轉(zhuǎn)錄物、轉(zhuǎn)錄物加工中間體、準(zhǔn)備用于一個或多個基因的翻譯和轉(zhuǎn)錄的成熟mRNA或者源自mRNA轉(zhuǎn)錄物的核酸。轉(zhuǎn)錄物加工可以包括剪接、編輯和降解。當(dāng)用于本文時，源自mRNA 轉(zhuǎn)錄物的核酸是指mRNA轉(zhuǎn)錄物或其子序列最終充當(dāng)其合成模板的核酸。因此，由mRNA反轉(zhuǎn)錄的cDNA、從cDNA擴(kuò)增的DNA、從擴(kuò)增的DNA轉(zhuǎn)錄的RNA等都源自mRNA轉(zhuǎn)錄物?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的方法從幾種身體組織中的任意一種分離RNA，例如使用從I^reAnalytiX獲得的PAXgene 血液RNA系統(tǒng)從未分級的(unfractionated)全血中分離RNA。典型地，mRNA 用于逆轉(zhuǎn)錄cDNA，cDNA隨后被使用或進(jìn)行擴(kuò)增以用于基因變異分析。在基因組譜分析之前，可以由DNA或由RNA逆轉(zhuǎn)錄得到的cDNA擴(kuò)增遺傳樣品。 可以通過多種方法擴(kuò)增DNA，這些方法中的許多使用了 PCR。參見例如，PCR Technology Principles and Applications for DNA Amplification(Ed. H. A. Erlich,Freeman Press, NY, N. Y. , 1992) ；PCR Protocols :A Guide to Methods and Applications (Eds. hnis 等人’ Academic Press, San Diego, Calif. , 1990) ；Mattila 等人，Nucleic Acids Res. 19, 4967(1991) ；Eckert 等人，PCR Methods and Applications 1,17(1991) ；PCR(Eds. McPherson 等人，IRL Press, Oxford)；和美國專利第 4，683，202、4, 683，195、4, 800，159、 4，965，188和5，333，675號，上述各文獻(xiàn)在此以其全部內(nèi)容并入作為參考。其它適合的擴(kuò)增方法包括連接酶鏈反應(yīng)(LCR)(例如，Wu和Wallace，Genomics, 4,560(1989)，Landegren 等人，Science, 241,1077(1988)以及 Barringer 等人，Gene, 89 :117 (1990))、轉(zhuǎn)錄擴(kuò)增(Kwoh 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 :1173-1177(1989) 和 W088/10315)、自主序列復(fù)制(Guatelli 等人，Proc. Nat. Acad. ki. USA，87 1874-1878(1990)和W090/069%)、靶多核苷酸序列的選擇性擴(kuò)增(美國專利第6，410, 276 號)、共有序列引物聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(CP-PCR)(美國專利第4，437，975號)、任意引物聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(AP-PCR)(美國專利第5，413，909,5, 861，245號)、基于核酸序列的擴(kuò)增 (NABSA)、滾環(huán)擴(kuò)增(RCA)、多重置換擴(kuò)增(MDA)(美國專利第6，124，120和6，323，009號)和環(huán)至環(huán)擴(kuò)增(circle-to-circle amplification) (C2CA) (Dahl 等人，Proc. Natl. Acad. Sci 101 :4548-4553 (2004))。(參見美國專利第 5，409，818,5, 554，517 和 6，063，603 號，上述各文獻(xiàn)在此并入作為參考)。在美國專利第5，242，794,5, 494，810,5, 409，818,4, 988，617、 6，063，603和5，554，517號以及美國專利申請第09/邪4，317號中描述了可以使用的其它擴(kuò)增方法，上述各文獻(xiàn)在此并入作為參考。基因組譜可使用這些方法中的任意一種生成。本領(lǐng)域已知用以鑒定遺傳變異的幾種方法，并且這些方法包括，但不限于通過幾種方法中的任意一種進(jìn)行的DNA測序、基于PCR的方法、片斷長度多態(tài)性分析(限制片段長度多態(tài)性(RFLP)、裂解片段長度多態(tài)性(CFLP))、使用等位基因特異性寡核苷酸作為模板的雜交方法(例如，在本文中進(jìn)一步說明的TaqMan測試法和微陣列)、使用引物延伸反應(yīng)的方法、質(zhì)譜分析法(例如MALDI-T0F/MS 法)等，例如在Kwok，Pharmocogenomics 1 =95-100(2000)中所述的方法。其它方法包括侵入物方法(invader method)，例如單叢(monoplex)和雙叢(biplex)侵入分析方法(例如可得自 Third Wave Technologies，Madison，WI，并在 Nucl. Acids Res. 30 :e53 (Olivier 等人，2002)中有說明)例如，高密度DNA陣列可用于生成基因組譜。這些陣列可從Affymetrix和 Illumina 購得(參見 Affymetrix GeneChip 500K AssayManual, Affymetrix, Santa
Clara, CA(并入作為參考)；Sentrix humanHap650Y基因分型微珠芯片(genotyping beadchip), Illumina, San Diego, CA) 0高密度陣列可用于生成包含SNPs遺傳變異的基因組譜。例如，可以使用Affymetrix Genome Wide Human SNP Array 6. O通過對超過900，000 個SNP進(jìn)行基因分型以生成SNP分布圖?；蛘?，可以通過使用Affymetrix GeneChip Human Mapping 500K Array Set確定經(jīng)過全基因組采樣分析的超過500，000個SNP。在這些分析方法中，人類基因組的子集使用限制性內(nèi)切酶消化的、接頭連接的人基因組DNA通過單引物擴(kuò)增反應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)增。典型地，然后斷裂擴(kuò)增的DNA，測定樣品質(zhì)量，之后變性和標(biāo)記樣品以用于在涂覆的石英表面上特定位置與包含DNA探針的微陣列進(jìn)行雜交。監(jiān)測隨擴(kuò)增的DNA 序列變化的與各探針雜交的標(biāo)記物的量，從而產(chǎn)生序列信息和最終的SNP基因分型。本領(lǐng)域已知高密度陣列的使用，如果商購獲得，可根據(jù)制造商的指導(dǎo)進(jìn)行。例如， 使用Affymetrix GeneChip可涉及用NspI或MyI限制性內(nèi)切酶消化分離的基因組DNA。 然后消化的DNA與分別與NspI或MyI限制酶切的DNA退火的NspI或MyI接頭寡核苷酸連接。然后連接后的包含接頭的DNA通過PCR進(jìn)行擴(kuò)增以產(chǎn)生在約200至1100個堿基對之間的擴(kuò)增DNA片段，這由凝膠電泳所證實(shí)。符合擴(kuò)增標(biāo)準(zhǔn)的PCR產(chǎn)物進(jìn)行純化和定量以進(jìn)行片段化。PCR產(chǎn)物用DNase I進(jìn)行斷裂以達(dá)到最佳的DNA芯片雜交。斷裂之后，DNA 片段應(yīng)小于250個堿基對，并且平均為約180個堿基對，這通過凝膠電泳證實(shí)。然后使用末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶以生物素化合物標(biāo)記符合片段化標(biāo)準(zhǔn)的樣品。接著將標(biāo)記的片段變性，而后雜交到GeneChip250K陣列中。雜交之后，在掃描前按三步法對陣列進(jìn)行染色， 所述的三步法由下列步驟組成鏈霉抗生物素蛋白藻紅蛋白(SAPE)染色，隨后是利用生物素化的抗鏈霉抗生物素蛋白抗體(山羊)的抗體擴(kuò)增步驟，和用鏈霉抗生物素蛋白藻紅蛋白(SAPE)的最終染色。在標(biāo)記之后，陣列用陣列保持緩沖液覆蓋，然后用例如Affymetrix GeneChipScanner 3000的掃描儀進(jìn)行掃描。在掃描高密度陣列后，可根據(jù)制造商的指導(dǎo)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。例如，使用Affymetrix GeneChip 時，可使用 GeneChip 操作軟件(GCOS)或 Affymetrix GeneChip Command Console 獲得原始數(shù)據(jù)。獲得初始數(shù)據(jù)后用GeneChip基因分型分析軟件(GTYPE)進(jìn)行分析?？膳懦鼼TYPE檢出率(call rate)小于某個百分比的樣品。例如，可排除小于約70、 75、80、85、90或95%的檢出率。然后用BRLMM和/或SNiPer算法分析對樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。排除BRLMM檢出率小于95%或者SNiPer檢出率小于98%的樣品。最終，進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，并且排除SNiPer質(zhì)量指數(shù)小于0. 45和/或哈迪-溫伯格ρ-值小于0. 00001的樣品。作為DNA微陣列分析的替代或者除了 DNA微陣列分析外，可以通過其它基于雜交的方法，例如使用iTaqMan方法及其變型來檢測遺傳變異，例如SNPs和突變。TaqMan
8PCR、反復(fù) iTaciMan 和實(shí)時 PCR(RT-PCR)的其它變型，例如 Livak 等人，Nature Genet. ,9, 341-32(1995)和 Ranade 等人 Genome Res. , 11,1262-1268(2001)中描述的那些，也可用于在此公開的方法中。在一些實(shí)施方式中，特定遺傳變異(例如SNP)的探針被標(biāo)記形成 TaqMan探針。該探針通常為大約至少12、15、18或20個堿基對長度。它們可為大約10_70、 15-60,20-60或18-22個堿基對長度。探針在5’末端標(biāo)記有報告標(biāo)記物，例如熒光團(tuán)，和在3’末端具有該標(biāo)記物的猝滅劑。報告標(biāo)記物可為當(dāng)緊密鄰近(例如探針的長度)猝滅劑時其熒光被抑制或猝滅的任何熒光分子。例如，報告標(biāo)記物可為熒光團(tuán)例如6-羧基熒光素(FAM)、四氯熒光素(TET)或其衍生物，和猝滅劑四甲基若丹明(TAMRA)、二氫環(huán)吡咯并吲哚三肽(MGB)或其衍生物。當(dāng)報告熒光團(tuán)和猝滅劑處于鄰近位置(相隔探針長度)時，熒光被猝滅。當(dāng)探針與目標(biāo)序列(例如樣品中包含SNP的序列)退火時，具有5’到3’核酸外切酶活性的DNA 聚合酶(例如Taq聚合物)可延長引物，核外切酶活性切除探針，從而將猝滅劑與報告熒光團(tuán)分離，因而報告熒光團(tuán)可發(fā)熒光。該過程可以重復(fù)，例如在RT-PCR中。TaqMan探針通常與位于被設(shè)計用于擴(kuò)增序列的兩個引物之間的目標(biāo)序列互補(bǔ)。因此，PCR產(chǎn)物的聚積可與釋放的熒光團(tuán)的聚積相關(guān)，這是因?yàn)楦魈结樋膳c新產(chǎn)生的PCR產(chǎn)物進(jìn)行雜交。釋放的熒光團(tuán)可被測定，因而存在的目標(biāo)序列的量可被確定。用于高通量基因分型的RT-PCR方法，例如遺傳變異也可通過DNA測序進(jìn)行識別?？梢允褂肈NA測序?qū)€體基因組序列的主要部分或者全部進(jìn)行測序。通常，常用的DNA測序是基于聚丙烯酰胺凝膠分級分離以解析鏈終止的片段群(Sanger 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74 :5463-5467 (1977))。已經(jīng)開發(fā)了和繼續(xù)開發(fā)替代方法來提高DNA測序的速度和簡便性。例如，高通量和單分子測序平臺可從454 Life Sciences (Branford，CT) (Margulies 等人，Nature 437 :376-380 (2005)), Solexa (Hayward,CA) >HeIicos Biosciences Corporation (Cambridge, MA)(美國申請序列號 No. 11/167046，于 2005 年 6 月 23 日提交)和 Li-Cor Biosciences (Lincoln,NE)(美國申請序列號No. 11/118031，于2005年4月四日提交)商購得到，或者正由它們進(jìn)行開發(fā)。在生成個體基因組譜后，將該譜以數(shù)字化形式存儲。該譜可以以加密的數(shù)字化形式存儲?；蚪M譜被編碼成計算機(jī)可讀形式，例如在計算機(jī)可讀介質(zhì)上，以作為數(shù)據(jù)集的部分進(jìn)行存儲，并可作為數(shù)據(jù)庫進(jìn)行存儲，其中基因組譜可“儲蓄(banked) ”，并且之后可以獲取。數(shù)據(jù)集包括多個數(shù)據(jù)點(diǎn)，其中各數(shù)據(jù)點(diǎn)涉及個體。各數(shù)據(jù)點(diǎn)可以具有多個數(shù)據(jù)元素。 一個數(shù)據(jù)元素為一獨(dú)特的標(biāo)識符，用于識別個體的基因組譜。獨(dú)特的標(biāo)識符可以是條形碼。 另一數(shù)據(jù)元素為基因型信息，例如個體基因組的SNP或核苷酸序列。對應(yīng)基因型信息的數(shù)據(jù)元素也可包括在數(shù)據(jù)點(diǎn)中。例如，如果基因型信息包括通過微陣列分析識別的SNP，那么其它的數(shù)據(jù)元素可包括微陣列SNP識別號。或者，如果基因型信息通過其它方法識別，例如 RT-PCR方法(例如TaqMan測試)，數(shù)據(jù)元素可包括熒光水平、引物信息和探針序列。其它的數(shù)據(jù)元素可包括但不限于SNP rs數(shù)、多形態(tài)核苷酸、基因型信息的染色體位置、數(shù)據(jù)的質(zhì)量量度、原始數(shù)據(jù)文檔、數(shù)據(jù)的圖像和提取強(qiáng)度得分。個體的特定因素，例如身體數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)、種族、家系、地理、性別、年齡、家族史、 已知表型、人口數(shù)據(jù)、暴露數(shù)據(jù)(exposure data)、生活方式數(shù)據(jù)、行為數(shù)據(jù)和其它已知表型，也可以被引入作為數(shù)據(jù)元素。例如，因素可包括但不限于個體的出生地、父母和/或祖父母、親緣家系、居住地、祖先的居住地、環(huán)境條件、已知的健康狀況、已知的藥物相互作用、 家庭健康狀況、生活方式條件、飲食、運(yùn)動習(xí)慣、婚姻狀況和身體測量數(shù)據(jù)(例如體重、身高、膽固醇水平、心率、血壓、葡萄糖水平和本領(lǐng)域已知的其它測量)。個體的親戚或者祖先 (例如，父母和祖父母)的上述因素也可以加入作為數(shù)據(jù)元素，和用于確定個體的表型或癥狀的風(fēng)險。特定因素可以從調(diào)查表或者從個體的保健管理者處獲得。然后，可以訪問來自儲蓄的譜的信息并且按所需要進(jìn)行使用。例如，在個體的基因型相關(guān)性的初始評估中，將分析個體的全部信息(通常在整個基因組上的或者從整個基因組取得的SNP或其它基因組序列)用于確定基因型相關(guān)性。在后續(xù)的分析中，可以按需要或適當(dāng)?shù)貜拇鎯Φ幕騼π畹幕蚪M譜中獲取全部信息或者其一部分。相關(guān)件和表型譜基因組譜用于生成表型譜?；蚪M譜通常以數(shù)字化形式存儲，并且在任何時間點(diǎn)都易于訪問產(chǎn)生表型譜。通過應(yīng)用使基因型與表型相關(guān)或關(guān)聯(lián)的規(guī)則來產(chǎn)生表型譜?？梢曰诒砻骰蛐团c表型之間的相關(guān)性的科學(xué)研究來制定規(guī)則。該相關(guān)性可由一個或多個專家組成的委員會評議(curated)或確定。通過將規(guī)則應(yīng)用于個體的基因組譜，可以確定個體的基因型與表型之間的相關(guān)性。個體的表型譜將具有這一確定。該確定可為個體的基因型與給定的表型之間的正相關(guān)性，從而個體具有給定的表型或?qū)a(chǎn)生該表型?；蛘?，也可確定個體不會具有或不會產(chǎn)生給定的表型。在其它的實(shí)施方式中，該確定可以是危險因子、 估計值或者個體具有或?qū)a(chǎn)生表型的概率?？梢曰诙喾N規(guī)則進(jìn)行確定，例如，可以將多種規(guī)則應(yīng)用于基因組譜以確定個體基因型與特定表型的關(guān)聯(lián)。確定過程也可以結(jié)合個體特有的因素，例如種族、性別、生活方式(例如，飲食和鍛煉習(xí)慣)、年齡、環(huán)境(例如，居住位置)、家族病史、個人病史和其它已知表型。特定因素的結(jié)合可以通過修改現(xiàn)有的規(guī)則來包括這些因素。或者，可由這些因素產(chǎn)生單獨(dú)的規(guī)則，且在已應(yīng)用現(xiàn)有的規(guī)則之后應(yīng)用到個體的表型確定中。表型可以包括任何可測定的性狀或者特性，例如對于某種疾病的易感性或者對于藥物治療的反應(yīng)。可以包括的其它表型是軀體和精神性狀，例如，身高、體重、頭發(fā)顏色、眼睛顏色、曬斑敏感性、尺碼、記憶力、智力、樂觀程度、整體性情。表型也可以包括與其他個體或生物體的遺傳比較。例如，個體可能對他們的基因組譜與名人的基因組譜之間的相似性感興趣。他們也可能使他們的基因組譜與其它生物體(例如細(xì)菌、植物或其它動物)進(jìn)行比較?？傊瑢τ趥€體所確定的相關(guān)表型的集合組成該個體的表型譜。遺傳變異和表型之間的關(guān)系可從科學(xué)文獻(xiàn)中獲知。遺傳變異的相關(guān)性由已經(jīng)對是否存在一種或多種感興趣的表型性狀和對其基因型譜進(jìn)行了測試的個體的群體所進(jìn)行的分析確定。對基因型譜中各遺傳變異或多態(tài)性的等位基因進(jìn)行檢測以確定是否特定的等位基因的存在與否與感興趣的性狀相關(guān)聯(lián)?？梢酝ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計方法進(jìn)行相關(guān)性分析，并記錄遺傳變異與表型特征之間的統(tǒng)計學(xué)顯著的相關(guān)性。比如，可能確定，多態(tài)性A的等位基因 Al的存在與心臟病相關(guān)。作為進(jìn)一步的例子，可能發(fā)現(xiàn)多態(tài)性A的等位基因A 1和多態(tài)性 B的等位基因Bl的組合存在與癌癥風(fēng)險的增大相關(guān)。分析的結(jié)果可以在同行評議的文獻(xiàn)中公布，由其它研究組進(jìn)行確認(rèn)，和/或由專家委員會(例如，遺傳學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家、流行病學(xué)家和醫(yī)生)進(jìn)行分析，并且也可以進(jìn)行驗(yàn)證。例如，在美國公開20080131887和PCT公開W0/2008/067551中所記載的相關(guān)性可用于本文所述的實(shí)施方式中?？蛇x地，可從存儲的基因組譜中產(chǎn)生相關(guān)性。例如，具有存儲的基因組譜的個體可同時具有存儲的已知的表型信息。存儲的基因組譜和已知的表型的分析可產(chǎn)生基因型相關(guān)性。作為一個例子，具有儲存的基因組譜的250位個體還具有之前他們被診斷為患有糖尿病的存儲信息。進(jìn)行他們的基因組譜的分析，并與未患有糖尿病的個體對照組進(jìn)行比較。 然后確定出之前被診斷為患有糖尿病的個體比對照組具有更高的帶有特定遺傳變體的比率，且可在該特定的遺傳變體和糖尿病之間進(jìn)行基因型關(guān)聯(lián)?；谶z傳變體與特定的表型之間的確立的相關(guān)性來形成規(guī)則。規(guī)則可以根據(jù)在美國公開2008013188和PCT公開W0/2008/067551中所記載的基因型和相關(guān)的表型生成，一些規(guī)則可結(jié)合例如性別和種族的其它因素來生成效應(yīng)評價。由規(guī)則產(chǎn)生的其它量度可以評估相對風(fēng)險增加。效應(yīng)評價和估計的相對風(fēng)險增加可以來自公開的文獻(xiàn)，或者由公開的文獻(xiàn)進(jìn)行計算。或者，規(guī)則可以基于由存儲的基因組譜和先前已知的表型產(chǎn)生的相關(guān)性。遺傳變異可包括SNPs。盡管SNP出現(xiàn)在單個位點(diǎn)處，但在某一位點(diǎn)處攜帶特定SNP 等位基因的個體通?？深A(yù)測地在其它的位點(diǎn)處攜帶特定的SNP等位基因。SNP與使個體易發(fā)疾病或病癥的等位基因的相關(guān)性通過連鎖不平衡產(chǎn)生，其中在群體中兩個或多個基因座上的等位基因發(fā)生非隨機(jī)關(guān)聯(lián)的頻率大于或者小于由通過重組的隨機(jī)形成而預(yù)期的頻率。其它的遺傳標(biāo)記或變異(例如核苷酸重復(fù)或插入)也可以與已經(jīng)顯示為與特定的表型相關(guān)的遺傳標(biāo)記發(fā)生連鎖不平衡。例如，核苷酸插入與表型相關(guān)，并且SNP與核苷酸插入發(fā)生連鎖不平衡?；赟NP與表型之間的相關(guān)性形成規(guī)則。也可以形成基于核苷酸插入與表型之間的相關(guān)性的規(guī)則?？梢詫⑷我灰?guī)則或者兩個規(guī)則應(yīng)用于基因組譜，因?yàn)橐粋€ SNP的存在可以給出某一危險因子，另一規(guī)則可以給出另一危險因子，并且當(dāng)它們結(jié)合時可以增大風(fēng)險。通過連鎖不平衡，易發(fā)疾病的等位基因與SNP的特定等位基因或者SNP的特定等位基因的組合共分離。沿著染色體的SNP等位基因的特定組合被稱為單倍體型，它們組合出現(xiàn)的DNA區(qū)域被稱為單體型區(qū)塊。盡管單體型區(qū)塊可由一個SNP組成，但是單體型區(qū)塊一般代表在個體之間表現(xiàn)出低的單體型多樣性且通常具有低重組頻率的一串連續(xù)2個或多個SNP?？梢酝ㄟ^鑒定位于單體型區(qū)塊中的一個或多個SNP進(jìn)行單體型的鑒定。因此， SNP譜通常可用于識別單體型區(qū)塊，而不是必須識別在特定的單體型區(qū)塊中的所有SNP。SNP單體型模式和疾病、病癥或身體狀態(tài)之間的基因型相關(guān)性逐漸成為已知。對于特定的疾病而言，將已知具有該疾病的一組人的單體型模式與無該疾病的一組人相比較。通過分析許多個體，可以確定在群體中多態(tài)性的頻率，并且隨后這些頻率或基因型可以與特定的表型(例如疾病或者病癥)相關(guān)聯(lián)。已知的SNP-疾病相關(guān)性的實(shí)例包括在與年齡相關(guān)的黃斑變性中補(bǔ)體因子H的多態(tài)性(Klein等人，Science :308 :385-389, (2005)) 和鄰近與肥胖相關(guān)的INSIG2基因的變異(Herbert等人，Science 312 =279-283 (2006)) 其它已知的SNP相關(guān)性包括含⑶KN2A和B的9p21區(qū)中的多態(tài)性，例如與心肌梗塞相關(guān)的 rsl0757274、rs2383206、rsl3333040、rs2383207 和 rsl0116277 (Helgadottir 等人， Science 316 :1491-1493(2007) ；McPherson 等人，Science 316 1488-1491 (2007)) SNP可為功能性的或非功能性的。例如，功能性的SNP對細(xì)胞功能有效，因此會產(chǎn)生表型，而非功能性的SNP不具有功能，但可以與功能性SNP發(fā)生連鎖不平衡。SNP也可以是同義的或者非同義的。同義的SNP是其中不同形式導(dǎo)致相同多肽序列的SNP，且為非功能性SNP。如果SNP導(dǎo)致不同多肽，那么SNP是非同義的并且可以是或不是功能性的。用于識別二倍體型(其為2個或多個單體型)中的單體型的SNP或其它的遺傳標(biāo)記可用于使表型和二倍體型相關(guān)。有關(guān)個體的單體型、二倍體型和SNP譜的信息可存在于個體的基因組譜中。典型地，對于基于與表型關(guān)聯(lián)的另一遺傳標(biāo)記形成連鎖不平衡的遺傳標(biāo)記產(chǎn)生的規(guī)則，該遺傳標(biāo)記具有大于0. 5的r2或D’得分(該得分通常在本領(lǐng)域中用于確定連鎖不平衡)。該得分可大于約0.5、0.6、0.7、0.8、0.90、0.95或0.99。結(jié)果，用于將表型與個體的基因組譜關(guān)聯(lián)的遺傳標(biāo)記可以相同或者不同于與表型相關(guān)的功能性的或公開的SNP。在一些實(shí)施方式中，也可以不鑒定測試SNP，而是使用公開的SNP信息，可以基于另一分析方法(例如TaqMan)鑒定等位基因差異或SNP。例如，公開的SNP是rsl061170,但測試SNP 尚未鑒定?？梢酝ㄟ^公開的SNP的LD分析鑒定測試SNP。或者，可以不使用測試SNP，而是用TaqMan或其它相當(dāng)?shù)姆治龇椒ㄔu價具有該測試SNP的個體基因組。測試SNP可以是“直接(DIRECT)，，或“標(biāo)簽(TAG)，，SNP。直接SNP是與公開的或功能性SNP相同的測試SNP。例如，使用歐洲人和亞洲人的SNP rsl073640,直接 SNP也可以用于FGFR2與乳腺癌的相關(guān)性，其中次要等位基因?yàn)锳且另一等位基因?yàn)?G(Easton 等人，Nature 447:1087-1093(2007))。rsl219648 是另一可以是直接 SNP 的公開的或功能性的SNP，也可以用于歐洲人和亞洲人中FGFR2與乳腺癌的相關(guān)性(Hunter 等人，Nat. Genet. 39 :870-874 (2007))。標(biāo)簽SNP為測試SNP不同于功能性的或公開的SNP的情況。標(biāo)簽SNP也可以用于其它遺傳變體，例如，用于CAMTAl (rs4908449)、 9p21 (rsl0757274、rs2383206、rsl3333040、rs2383207、rsl0116277)、C0L1A1(rsl800012)、 FVL(rs6025)、HLA-DQAl(rs4988889、rs2588331)、eNOS (rsl799983), MTHFR(rsl801133)和 APC(rs28933380)的 SNP。SNP 的數(shù)據(jù)庫可從例如 International HapMap Project (參見 www. hapmap. org, The International HapMap Consortium， Nature426 :789-796(2003)，禾口 The International HapMap Consortium, Nature437 :1299-1320 (2005))、Human Gene Mutation Database (HGMD)公開數(shù)據(jù)庫(參見www. hgmd. org)和單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(dbSNP)(參見mm. ncbi. nlm. nih. rov/SNP/)中公開獲得。這些數(shù)據(jù)庫提供了 SNP單體型，或使得能夠確定SNP單體型模式。因此，這些SNP數(shù)據(jù)庫使得能夠檢測作為大范圍的疾病和病癥(例如癌癥、炎性疾病、心血管病、神經(jīng)變性疾病和傳染病)的基礎(chǔ)的遺傳危險因素。這些疾病或病癥可以是可處置的，其中當(dāng)前存在其處理和治療方法。處理可以包括預(yù)防處理和改善癥狀和病癥的處理，包括改變生活方式。還可以研究許多其它的表型，例如身體性狀、生理性狀、精神性狀、情緒性狀、種族、家系和年齡。身體性狀可以包括身高、發(fā)色、眼睛顏色、軀體或者例如精力、耐力和敏捷性的性狀。精神性狀可以包括智力、記憶能力或者學(xué)習(xí)能力。種族和家系可以包括祖先或種族的鑒定，或者個體的祖先源于哪里。年齡可以是確定個體的實(shí)際年齡，或者是個體的遺傳學(xué)特征使其相對于總的群體所處的年齡。例如，個體的實(shí)際年齡為38歲，但是其遺傳學(xué)特征可以確定其記憶能力或身體健康可能為平均觀歲。另一年齡性狀可以是個體的預(yù)計壽命ο
其它的表型還可包括非醫(yī)學(xué)狀況，例如“娛樂”表型。這些表型可以包括與知名個體例如外國貴族、政治家、名人、發(fā)明家、運(yùn)動員、音樂家、藝術(shù)家、商業(yè)人士和聲名狼藉的個體(例如罪犯)的對比。其它“娛樂”表型可以包括與其它生物體例如細(xì)菌、昆蟲、植物或者非人類的動物的對比。例如，個體可能感興趣看看其基因組譜與其寵物狗或前任總統(tǒng)的基因組譜對比會如何。對存儲的基因組譜應(yīng)用規(guī)則以生成表型譜。例如，來自公開資源或存儲的基因組譜的相關(guān)性數(shù)據(jù)可形成規(guī)則或測試的基礎(chǔ)，以應(yīng)用于個體的基因組譜。規(guī)則可以包括關(guān)于測試SNP和等位基因以及效應(yīng)評價的信息，例如0R，或優(yōu)勢比(95%置信區(qū)間)或者平均值。效應(yīng)評價可以是基因型風(fēng)險，例如對于純合子的風(fēng)險(homoz或RR)、風(fēng)險雜合子 (heteroz或RN)和非風(fēng)險純合子(homoz或NN)。效應(yīng)評價也可以是攜帶者風(fēng)險，其為RR 或RN對NN。效應(yīng)評價可以基于等位基因，例如等位基因風(fēng)險，例如R對N。這里也存在2、 3、4或更多個基因座的基因型效應(yīng)評價(例如，對于兩個基因座效應(yīng)評價的9種可能的基因型組合RRRR、RRNN等)。 對于病癥的估計風(fēng)險可基于美國專利公布No. 20080131887和PCT公布 NO.W02008/067551中列舉的SNP。在一些實(shí)施方式中，對于病癥的風(fēng)險可基于至少1個 SNP。例如，對個體患阿爾茨海默病(AD)、結(jié)腸直腸癌(CRC)、骨關(guān)節(jié)炎(OA)或皮脫落性青光眼(XFG)的風(fēng)險的評估可基于1個SNP (例如rs4420638用于AD，rs6983267用于CRC， rs4911178用于OA和rs2165241用于XFG)。對于其它的病癥而言，例如肥胖(BMIOB)、格雷夫斯病(GD)或血色素沉著癥(HEM)，個體的估計風(fēng)險可以基于至少1或2個SNP (例如 rs9939609 和 / 或 rs^91171 用于 BMIOB ；DRB1*0301DQA1*0501 和 / 或 rs3087243 用于 GD ； rsl800562和/或rsl29U8用于HEM)。對于例如但不限于心肌梗塞(Ml)、多發(fā)性硬化(MS) 或牛皮癬(PS)的病癥，1、2或3個SNP可用于評估個體患該病癥的風(fēng)險(例如rsl866389、 rsl333049 和 / 或 rs6922269 用于 MI ；rs6897932、rsl2722489 和 / 或 DRB1*1501 用于 MS ； rs6859018、rsll209(^6和/或HLA00602用于PS)。對于評估個體患不寧腿綜合征(RLS)或乳糜瀉(CelD)的風(fēng)險，可使用 1、2、3 或 4 個 SNP (例如 rs6904723、rs2300478、rsl(^6732 和 / 或 rs9296249 用于 RLS ；rs6840978、rsll571315、rs2187668 和 / 或 DQA1*0301DQB1*0302 用于CelD)。對于前列腺癌(PC)或狼瘡(SLE)而言，可使用1、2、3、4或5個SNP來評估個體患 PC 或 SLE 的風(fēng)險(例如 rs4242384、rs6983267、rsl6901979、rsl7765344 和 / 或 rs4430796 用于 PC ；rsl2531711、rsl0954213、rs2004640、DRB1*0301 和 / 或 DRB1*1501 用于SLE)。為了評估個體患黃斑變性(AMD)或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的終生風(fēng)險，可使用1、 2、3、4、5 或 6 個 SNP (例如 rs 10737680、rsl0490924、rs541862、rs2230199、rsl061170 和 / 或 rs9332739 用于 AMD ；rs6679677、rsll203367、rs6457617、DRB*0101、DRBl*0401 和 / 或 DRB 1*0404用于RA)。為了估計個體患乳腺癌(BC)的個體終生風(fēng)險，可使用1、2、3、4、5、6 或 7 個 SNP (例如 rs3803662、rs2981582、rs4700485、rs3817198、rsl7468277、rs6721996 和/或rs3803662)。為了估計個體患克羅恩氏病(⑶)或2型糖尿病(T2D)的終生風(fēng)險， 可使用 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或 11 個 SNP(例如 rs2066845、rs5743293、rsl0883365、 rsl7234657、rsl0210302、rs9858542、rsll805303、rsl000113、rsl7221417、rs2542151 和 / 或 rsl0761659 用于 CD ；rsl3266634、rs4506565、rsl0012946、rs7756992、rsl0811661、 rsl2288738、rs8050136、rsllll875、rs4402960、rs5215 和 / 或 rsl801282 用于 T2D)。在一些實(shí)施方式中，作為用于確定風(fēng)險的基礎(chǔ)的SNP可與上述SNP或其它SNP (例如美國專利公布No. 20080131887和PCT公布No. W02008/067551中的)發(fā)生連鎖不平衡。個體的表型譜可包括多種表型。特別地，無論在有癥狀、癥狀前或無癥狀的個體 (包括一種或多種疾病/病癥的易感等位基因的攜帶者)中，通過本文公開的方法評估病人患疾病或其它病癥(例如，可能的藥物反應(yīng)，包括代謝、功效和/或安全性)的風(fēng)險使得能夠?qū)Χ喾N不相關(guān)的疾病和病癥的易感性進(jìn)行預(yù)后或者診斷分析。因此，這些方法提供了對于疾病或病癥的個體易感性的總體評價，而不需要預(yù)先設(shè)想任何特定疾病或病癥的測試。 例如，本發(fā)明的方法使得能夠基于個體基因組譜對美國專利公布No. 20080131887和PCT公布No. W02008/067551中所列的多種病癥中的任何一種的個體易感性進(jìn)行評價。而且，這些方法允許評價一種或多種表型或病癥的個體估計終生風(fēng)險或相對風(fēng)險。該評估提供了關(guān)于2種或更多種這些病癥的信息，并且包括3種、4種、5種、10種、 15種、18種、20種、25種、30種、35種、40種、45種、50種、100種或更多種這些病癥。表型的單一的規(guī)則可以應(yīng)用于單基因的表型。多于一條的規(guī)則也可以用于單一表型，例如多基因表型或單一基因中的多個遺傳變異會影響具有表型的概率的單基因表型。個體患者的基因組譜的最初篩選之后，當(dāng)知道另外的遺傳變異時，可以通過與這些另外的遺傳變異(例如，SNP)的比較進(jìn)行(或可以獲得)個體基因型相關(guān)性的更新。例如，更新可以由搜索科學(xué)文獻(xiàn)以尋找新基因型相關(guān)性的遺傳學(xué)領(lǐng)域的一名或多名普通技術(shù)人員定期地進(jìn)行，如，每天、每周或每月進(jìn)行。然后，新基因型相關(guān)性可以進(jìn)一步由本領(lǐng)域中的一位或多位專家的委員會確認(rèn)。新規(guī)則可以包括在現(xiàn)有規(guī)則之外的基因型或者表型。例如，未與任何表型關(guān)聯(lián)的基因型被發(fā)現(xiàn)與新的或現(xiàn)有的表型相關(guān)。新規(guī)則也可以用于先前無基因型與其關(guān)聯(lián)的表型間的相關(guān)性。也可以確定用于已具有現(xiàn)有規(guī)則的基因型和表型的新規(guī)則。例如，存在基于基因型A與表型A之間的相關(guān)性的規(guī)則。新的研究揭示了基因型B與表型A相關(guān)，因而產(chǎn)生基于這一相關(guān)性的新規(guī)則。另一個實(shí)例為發(fā)現(xiàn)表型B與基因型A相關(guān)，并因此制定新規(guī)則。規(guī)則也可以根據(jù)基于已知的相關(guān)性的發(fā)現(xiàn)制定，但沒有在公開的科學(xué)文獻(xiàn)中進(jìn)行初始確認(rèn)。例如，可能有人報道，基因型C與表型C相關(guān)。另外的出版物報道，基因型D與表型D相關(guān)。表型C和D是相關(guān)的癥狀，例如表型C可以是呼吸急促，而表型D是較小的肺容量。利用現(xiàn)有存儲的具有基因型C和D以及表型C和D的個體的基因組譜通過統(tǒng)計學(xué)方法，或者通過進(jìn)一步的研究，可以發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)基因型C與表型D或者基因型D與表型C之間的相關(guān)性。然后，可以基于新發(fā)現(xiàn)的和確認(rèn)的相關(guān)性生成新規(guī)則。在另一實(shí)施方式中，可以研究存儲的具有特定或相關(guān)表型的多個個體的基因型譜來確定這些個體共有的基因型，并且可以確定相關(guān)性。基于這一相關(guān)性可以生成新規(guī)則。也可以制定規(guī)則以修改現(xiàn)有規(guī)則。例如，基因型與表型之間的相關(guān)性可能部分地由已知個體特征確定，例如，種族、家系、地理、性別、年齡、家族史或者個體的任何其它已知表型?？梢灾贫ɑ谶@些已知個體特征的規(guī)則并且引入現(xiàn)有規(guī)則中以提供修改的規(guī)則。選擇應(yīng)用修改的規(guī)則將取決于個體的特定個體因素。例如，規(guī)則可能基于當(dāng)個體具有基因型 E時個體具有表型E的概率為35%。但是，如果個體為特定的種族，所述概率是5%。新規(guī)則可以基于這一結(jié)果制定并且應(yīng)用于具有該特定種族特性的個體?；蛘撸梢詰?yīng)用確定值為35%的現(xiàn)有規(guī)則，然后應(yīng)用基于該表型的種族特征的另一規(guī)則?；谝阎獋€體特征的規(guī)則可以由科技文獻(xiàn)確定或者基于對存儲的基因組譜的研究確定。在產(chǎn)生了新規(guī)則時，可添加新的規(guī)則并將其應(yīng)用于基因組譜，或者可以定期地應(yīng)用它們，例如一年至少一次。疾病的個體風(fēng)險的信息也可以隨著允許更高分辨率SNP基因組譜的技術(shù)進(jìn)步得到擴(kuò)展。如上所述，使用用于掃描500000個SNP的微陣列技術(shù)可以很容易地生成初始SNP基因組譜?？紤]到單體型區(qū)塊的特性，這一數(shù)字可用于個體基因組中所有SNP的典型譜。但是，在人類基因組中估計通常發(fā)生大約1000萬個SNP (International HapMap Project ；www. hapmap. org)。隨著能夠以更高細(xì)節(jié)水平對SNP進(jìn)行實(shí)用和經(jīng)濟(jì)的解析(例如1，000，000、1，500，000,2, 000，000,3, 000，000或更多SNP的微陣列)的或者全基因組測序方面的技術(shù)進(jìn)步，可以生成更詳細(xì)的SNP基因組譜。同樣，計算機(jī)分析方法學(xué)方面的進(jìn)展使得能夠獲得更精細(xì)的SNP基因組譜的經(jīng)濟(jì)分析和SNP-疾病相關(guān)性主數(shù)據(jù)庫的更新。在一些實(shí)施方式中，可以從個體綜合得出“區(qū)域部署(field-cbployed) ”機(jī)制，并插入個體的表型譜中。例如，個體可以具有基于遺傳信息生成的初始表型譜。生成的初始表型譜包括不同表型的危險因子，以及個性化行動計劃中報告的建議的治療或預(yù)防措施。表型譜可以包括對于關(guān)于某一病癥的可利用的藥物治療的信息和/或?qū)τ陲嬍匙兓蝈憻挿桨傅慕ㄗh。個體可以選擇去看醫(yī)生或遺傳顧問或者通過網(wǎng)絡(luò)入口或電話接觸醫(yī)生或遺傳顧問以討論他們的表型譜。個體可以決定采取某種行動路線，例如，采用特定的藥物治療、 改變他們的飲食，以及在其個性化行動計劃中建議的其它可能的行動。而后，個體可以隨后提交生物樣品以評估其身體狀況的變化和危險因子的可能變化。個體可以通過直接將生物樣品提交給生成基因組譜和表型譜的機(jī)構(gòu)(或者相關(guān)機(jī)構(gòu)，例如由生成遺傳譜和表型譜的實(shí)體簽約的機(jī)構(gòu))確定該變化?；蛘?，個體可以利用 “區(qū)域部署”機(jī)制，其中個體可以將他們的唾液、血液或者其它生物樣品提交到其家庭處的檢測裝置中，由第三方進(jìn)行分析，且數(shù)據(jù)經(jīng)傳輸以包括在另一表型譜中。例如，個體可以接收基于其遺傳數(shù)據(jù)的初始表型報告從而向具有增大的心肌梗死(MI)終生風(fēng)險的個體報告。該報告也可以具有預(yù)防措施的建議以降低MI的風(fēng)險，例如降膽固醇藥物和飲食改變。 個體可以選擇接觸遺傳顧問或醫(yī)生以討論該報告和預(yù)防措施并且決定改變他們的飲食。在采用新的飲食一段時間之后，個體可以去看他們的個人醫(yī)生以檢測其膽固醇水平?？梢詫⑿碌男畔?膽固醇水平)傳送(例如，通過互聯(lián)網(wǎng))給具有基因組信息的實(shí)體，并且新的信息用于生成具有心肌梗死和/或其它病癥的新的危險因子的該個體的新表型譜。個體也可以使用“區(qū)域部署”機(jī)制或者直接機(jī)制以確定其對于具體藥物治療的個體反應(yīng)。例如，個體可以測定其對藥物的反應(yīng)，并且該信息可以用于確定更有效的治療?？蓽y定的信息包括，但不限于代謝物水平、葡萄糖水平、離子水平(例如，鈣、鈉、鉀、鐵)、維生素、血細(xì)胞計數(shù)、體重指數(shù)(BMI)、蛋白質(zhì)水平、轉(zhuǎn)錄物水平、心率等，這些信息能夠通過容易利用的方法確定并且能夠包括在算法中以與初始基因組譜結(jié)合來確定修正的整體風(fēng)險評估評分。風(fēng)險評估評分可以是GCI評分。遺傳綜合指數(shù)(GCI)在一些實(shí)施方式中，組合并分析了關(guān)于多種遺傳標(biāo)記或變異與一種或多種疾病或病癥的關(guān)聯(lián)的信息以獲得遺傳綜合指數(shù)(Genetic Composite Index) (GCI)評分。這一評分包括了已知的危險因子以及其它信息和假設(shè)，例如，等位基因頻率和疾病的流行度。GCI可以用于定量評估疾病或者病癥與一系列遺傳標(biāo)記的綜合效應(yīng)的關(guān)聯(lián)。GCI評分可以用于基于現(xiàn)有科學(xué)研究向未受過遺傳學(xué)訓(xùn)練的人提供有關(guān)與相關(guān)群體相比其個體患病風(fēng)險的可靠的(例如，穩(wěn)固的)、可理解的和/或直觀的認(rèn)識。GCI評分可以用于生成GCI Plus評分。本文公開的方法包括使用此處描述的GCI 評分，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會容易地認(rèn)識到使用GCI評分或其變化來代替在此描述的 GCI評分。GCI plus評分可包括所有的GCI假設(shè)，包括病癥的風(fēng)險(例如，終生風(fēng)險)、年齡限定的流行度和/或年齡限定的發(fā)病率。然后個體的終生風(fēng)險可以計算為與個體GCI評分除以平均GCI評分成比例的GCI Plus評分。平均GCI評分可以由具有相似家系背景的一組個體確定，例如一組高加索人、亞洲人、東印度人或者其他具有共同家系背景的組。所述組可以由至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60個個體組成。在某些實(shí)施方式中， 平均值可以由至少75、80、95或100個個體確定。GCI Plus評分可以通過確定個體的GCI 評分，將該GCI評分除以平均相對風(fēng)險，并乘以病癥或表型的終生風(fēng)險來確定。例如，可使用來自美國專利公布No. 20080131887和PCT公布No. W0/2008/067551的數(shù)據(jù)來確定個體的GCI或GCI Plus評分。評分可以用于生成在個體的表型譜中關(guān)于一種或多種病癥的遺傳風(fēng)險(例如估計的終生風(fēng)險)的信息。該方法允許計算一個或多個表型或者病癥的估計終生風(fēng)險或者相對風(fēng)險。單個病癥的風(fēng)險可以基于一個或者多個SNP。例如，對于表型或病癥的估計風(fēng)險可以基于至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個SNP，其中用于估計風(fēng)險的 SNP可以為公開的SNPJHi SNP或以上兩者?？蓪Ω鞣N感興趣的疾病或者病癥生成GCI評分?？梢约羞@些GCI評分以形成個體的風(fēng)險譜。GCI評分可被數(shù)字化存儲，從而在任何時間點(diǎn)均可容易地獲取它們來產(chǎn)生風(fēng)險譜。風(fēng)險譜可以按照大的疾病分類進(jìn)行分解，例如，癌癥、心臟病、代謝紊亂、精神紊亂、骨病或者老年病(age on-set disorder)。大的疾病分類可以進(jìn)一步被分解成子類。例如， 對于如癌癥的大的分類，可以例如按類型(肉瘤、癌瘤或者白血病等)或者按組織特異性 (神經(jīng)、乳腺、卵巢、睪丸、前列腺、骨、淋巴結(jié)、胰腺、食道、胃、肝、腦、肺、腎等)列出癌癥的子類。進(jìn)一步，風(fēng)險譜還可以顯示如何隨個體年齡或者多種危險因子的調(diào)整而預(yù)測GCI評分的變化的信息。例如，對于特定疾病的GCI評分可以考慮飲食變化或者采取的預(yù)防措施 (停止吸煙、服藥、雙側(cè)根治性乳房切除術(shù)、子宮切除術(shù)等)的效應(yīng)?？蓪€體產(chǎn)生GCI評分，向他們提供容易理解的關(guān)于個體獲得至少一種疾病或病癥的風(fēng)險或?qū)τ谥辽僖环N疾病或病癥的易感性的信息。對單種疾病或病癥或多種疾病或病癥可生成一項(xiàng)或多項(xiàng)GCI評分。一項(xiàng)或多項(xiàng)GCI評分可以通過在線入口訪問?；蛘撸梢砸约埣问教峁┮豁?xiàng)或多項(xiàng)GCI評分，后續(xù)的更新也以紙件形式提供。紙件可郵寄至個體或其保健管理者或面交。生成不同基因座的組合效應(yīng)的可靠GCI評分的方法可以是基于各已研究的基因座的已報告的個體危險。例如，鑒定感興趣的疾病或病癥，然后查詢信息來源(包括，但不限于數(shù)據(jù)庫、專利出版物和科學(xué)文獻(xiàn))以尋找有關(guān)疾病或病癥與一個或多個基因座的關(guān)聯(lián)的信息。這些信息來源經(jīng)過驗(yàn)證并使用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。在一些實(shí)施方式中，評估過程包括多個步驟。在其它實(shí)施方式中，以多個質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評估信息來源。源自信息資源的信息用于對于感興趣的各疾病或病癥鑒定一個或多個基因座的優(yōu)勢比或者相對風(fēng)險。在替代的實(shí)施方式中，對于至少一個基因座的優(yōu)勢比(OR)或相對風(fēng)險(RR)不能從信息來源中獲得，或不能訪問這些信息源。然后使用(1)相同基因座的多個等位基因的報告OR、⑵來自數(shù)據(jù)集(例如HapMap數(shù)據(jù)集)的等位基因頻率和/或(3)來自可利用資源(例如，CDC、National Center for Health Matistics等)的疾病/病癥流行度計算 RR以得出所有感興趣的等位基因的RR。在一個實(shí)施方式中，分別或獨(dú)立地評估相同基因座的多個等位基因的OR。在優(yōu)選實(shí)施方式中，結(jié)合相同基因座的多個等位基因的OR以說明在不同等位基因的OR之間的相依性(cbpendency)。在一些實(shí)施方式中，建立的疾病模型(包括，但不限于如積性(multiplicative)、加性(additive)、Harvard改良的、顯性效應(yīng)的模型)用于生成按照所選模型表示個體風(fēng)險的中間評分。可以使用的方法用來分析感興趣的疾病或病癥的多個模型，并且將由這些不同模型得到的結(jié)果相互關(guān)聯(lián)；這使得可能通過選擇特定疾病模型而引入的可能誤差最小化。這一方法使得由信息來源得到的流行度、等位基因頻率和OR評估中的合理誤差對相對風(fēng)險的計算的影響最小化。不受到理論的限制，由于流行度評估對RR的影響的“線性”或單調(diào)性特征，不正確地估計流行度對最終評分只有很少或沒有影響；條件是相同的模型一致地應(yīng)用于生成報告的所有個體。本文所述的方法也可考慮將環(huán)境/行為/人口數(shù)據(jù)作為附加的“基因座”。在相關(guān)的方法中，這些數(shù)據(jù)可以獲自信息來源，例如醫(yī)學(xué)或科學(xué)文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)庫(例如，吸煙與肺癌的關(guān)聯(lián)或者來自保險業(yè)健康風(fēng)險評估)。本文也公開了對一種或多種復(fù)雜疾病產(chǎn)生的GCI 評分。復(fù)雜疾病可以被多個基因、環(huán)境因素及它們的相互作用影響。當(dāng)研究復(fù)雜疾病時，需要分析大量可能的相互作用。用于校正多重比較的方法，例如Bonferroni校正，可用于生成GCI評分。或者，當(dāng)測試是獨(dú)立的或者顯示特別類型的相依性時，可以使用Simes檢驗(yàn)控制整體顯著性水平(也稱為“族誤差率” (Sarkar S. ,Ann Stat 26 =494-504 (1998)) 0如果在1，...，K中對于任何k，p(k) ( α k/K，那么Simes檢驗(yàn)拒絕所有K檢驗(yàn)特異性零假設(shè)為真的全局零假設(shè)(Simes, R. J.，Biometrika 73 :751-754 (1986)) 可在多基因和多環(huán)境因素分析的情況中使用的其它實(shí)施方式控制錯誤發(fā)現(xiàn)率 (false-discovery rate)，即錯誤拒絕的拒絕零假設(shè)的預(yù)計比例。正如在微陣列研究中， 當(dāng)零假設(shè)的一部分可以假定為錯誤時，這一方法是特別有用的。Devlin等人(Genet. Epidemiol. 25 :36-47(2003))提出了當(dāng)在多基因座關(guān)聯(lián)研究中測試大量可能的基因X 基因相互作用時控制錯誤發(fā)現(xiàn)率的Benjamini和Hochberg (J. R. Stat. Soc. Ser. B 57 289-300(1995))遞增程序的變型。Benjamini和Hochberg程序與Simes檢驗(yàn)有關(guān)；設(shè)定k*
= maxk以致p(k)彡^^/!(，其拒絕所有對應(yīng)于？⑴，……^^^的！^零假設(shè)。事實(shí)上，當(dāng)所有零假設(shè)為真時，Benjamini 和Hochberg程序簡化為 Simes檢驗(yàn)(Benjamini and Yekutieli, Ann. Stat. 29 1165-1188 (2001)) 本文還提供了對個體的排位，其中個體基于其中間評分與個體的群體比較進(jìn)行排位以產(chǎn)生最終評分，這可以表示為在群體中的排位，例如第99百分位或第99、98、97、96、 95、94、93、92、91、90、89、88、87、86、85、84、83、82、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、 70、69、65、60、55、50、45、40、40、35、30、25、20、15、10、5 或 O 百分位。評分可以顯示為范圍， 例如第100至95百分位、第95至85百分位、第85至60百分位或者在第100至O百分位之間的任何子范圍。個體也可按四分位進(jìn)行排位，例如最高的第75四分位或者最低的第25 四分位。個體也可與群體中的平均或中位評分比較進(jìn)行排位。
在一個實(shí)施方式中，與個體相比較的群體包括大量來自不同地理和種族背景的人，例如全球性群體?；蛘?，與個體相比較的群體限于特定地理、家系、種族、性別、年齡(例如，胎兒、新生兒、兒童、少年、青年、成年人、老年人個體)、或疾病狀態(tài)(例如，有癥狀的、無癥狀的、攜帶者、早發(fā)、遲發(fā))。在一些實(shí)施方式中，與個體相比較的群體源自公開和/或私人信息來源報道的信息。GCI評分可使用多步法生成。例如，開始時，對于要研究的各病癥，計算源自各遺傳標(biāo)記的優(yōu)勢比的相對風(fēng)險。對于P = O. 01,0. 02、. . .、0. 5的每個流行度值，HapMap CEU群體的GCI評分基于流行度和HapMap等位基因頻率計算。如果在變化的流行度下GCI評分不變，則考慮的唯一假設(shè)為存在積性模型。否則，可以確定該模型對流行度敏感。對于未檢出值(no-call value)的任何組合，獲得相對風(fēng)險和評分在HapMap群體中的分布。對于各新個體，個體得分與HapMap分布比較并且所得評分為個體在這一群體中的排位。由于過程中所作的假設(shè)的原因，報告的評分的分辨率可能較低。群體將劃分成分位點(diǎn)(3-6個箱元)， 并且報告的箱元將是其中個體排位落入的一個?；诶鐚τ诟骷膊〉脑u分的分辨率的考慮，箱元的數(shù)量對不同疾病可以是不同的。在不同HapMap個體的評分之間不相上下的情況下，將使用平均排位。較高的GCI評分可以解釋為指示獲得或被診斷具有病癥或疾病的增大的風(fēng)險。通常使用數(shù)學(xué)模型推導(dǎo)出GCI評分。GCI評分可以基于說明作為關(guān)于群體和/或疾病或病癥的基礎(chǔ)信息的不完全特性的數(shù)學(xué)模型。數(shù)學(xué)模型可以包括作為計算GCI評分的基礎(chǔ)的部分的至少一個假設(shè)，其中該假設(shè)包括，但不限于給定優(yōu)勢比值的假設(shè)；病癥的流行度已知的假設(shè)；群體中的基因型頻率已知的假設(shè)；和/或消費(fèi)者來自與研究所使用的群體和與HapMap 相同的家系背景的假設(shè)；合并風(fēng)險為個體遺傳標(biāo)記的不同危險因子的積的假設(shè)。GCI也可以包括基因型的多基因型頻率為各SNP或個體遺傳標(biāo)記(例如，不同SNP或遺傳標(biāo)記在整個群體內(nèi)是獨(dú)立的)的等位基因頻率的積的假設(shè)。積性模型在歸因于遺傳標(biāo)記集合的風(fēng)險是歸因于個別遺傳標(biāo)記的風(fēng)險的積的假設(shè)下計算 GCI評分。因此，不同遺傳標(biāo)記與其它遺傳標(biāo)記無關(guān)地歸因于疾病的風(fēng)險。形式上，存在具
有風(fēng)險等位基因巧.....和非風(fēng)險等位基因H1.....nk的k個遺傳標(biāo)記。在SNPi中，三個
可能的基因型值表示為riri、niri和rw個體的基因型信息可以通過向量(gl.....gk)描
述，其中根據(jù)i位置上風(fēng)險等位基因的數(shù)目Ai可以是0、1或2。通過劣表示與i位置上純
合非風(fēng)險等位基因相比的相同位置上雜合基因型的相對風(fēng)險。換言之
權(quán)利要求
1.對于個性化行動計劃中的各種建議的分級系統(tǒng)， 其中對所述建議的每一種給予等級，其中所述各等級對應(yīng)于給予個體的等級，其中所述給予所述個體的等級基于所述個體的基因組譜通過計算機(jī)確定。
2.對于個性化行動計劃中的各種建議的分級系統(tǒng)， 其中對所述建議的每一種給予等級，其中所述各等級對應(yīng)于給予個體的等級，其中所述給予所述個體的等級基于所述個體的遺傳綜合指數(shù)(GCI)或GCI Plus評分通過計算機(jī)確定。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分級系統(tǒng)，其中所述等級是數(shù)字、顏色、字母或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分級系統(tǒng)，其中建議包括藥物建議。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分級系統(tǒng)，其中所述非藥物建議是鍛煉方案。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分級系統(tǒng)，其中所述非藥物建議是鍛煉活動。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分級系統(tǒng)，其中所述非藥物建議是飲食計劃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分級系統(tǒng)，其中所述非藥物建議是營養(yǎng)物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分級系統(tǒng)，其中所述分級系統(tǒng)由二元系統(tǒng)代表。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分級系統(tǒng)，其中所述基因組譜使用高密度DNA微陣列或基于PCR的方法獲得。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分級系統(tǒng)，其中所述基因組譜通過擴(kuò)增來自所述個體的遺傳樣本獲得。
12.向個體提供個性化行動計劃中的建議的等級的方法，包括(a)獲得所述個體的基因組譜；(b)確定所述個體的至少一個等級，其中所述等級基于所述基因組譜通過計算機(jī)確定；及(c)向所述個體或所述個體的保健管理者報告從所述計算機(jī)輸出的所述等級。
13.向個體提供個性化行動計劃中的建議的等級的方法，包括(a)使用計算機(jī)生成所述個體的GCI或GCIPlus評分；(b)確定所述個體的至少一個等級，其中所述等級基于所述GCI或GCIPlus評分通過所述計算機(jī)確定；及(c)向所述個體或所述個體的保健管理者報告從所述計算機(jī)輸出的所述等級。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述等級由顏色、字母或數(shù)字表示。
15.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述等級對應(yīng)于個性化行動計劃中的建議。
16.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中建議包括藥物建議。
17.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述非藥物建議是鍛煉活動。
18.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述非藥物建議是飲食計劃。
19.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述非藥物建議是營養(yǎng)物。
20.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述等級基于二元系統(tǒng)。
21.權(quán)利要求12所述的方法，其中所述基因組譜使用高密度DNA微陣列或基于PCR的方法獲得。
22.根據(jù)權(quán)利要求12所述的分級系統(tǒng)，其中所述基因組譜通過擴(kuò)增來自所述個體的遺傳樣本獲得。
23.促進(jìn)個體改善其健康的方法，包括(a)獲得所述個體的基因組譜；(b)使用計算機(jī)生成所述個體的個性化行動計劃；(c)關(guān)聯(lián)對所述個體的至少一項(xiàng)激勵與步驟(b)中通過計算機(jī)生成的個性化行動計劃的建議的完成；及(d)當(dāng)建議完成時，給予所述個體所述激勵。
24.促進(jìn)個體改善其健康的方法，包括(a)獲得所述個體的基因組譜；(b)使用計算機(jī)生成所述個體的至少一項(xiàng)GCI或GCIPlus評分；(c)關(guān)聯(lián)對所述個體的至少一項(xiàng)激勵與步驟(b)中通過所述計算機(jī)生成的至少一項(xiàng) GCI或GCI Plus評分的改善；及(d)當(dāng)達(dá)到所述改善時，給予所述個體所述激勵。
25.根據(jù)權(quán)利要求23或M所述的方法，其中所述激勵由雇主、朋友或家庭成員提供。
26.根據(jù)權(quán)利要求23或M所述的方法，其中所述個體是雇員。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中所述激勵是所述個體的雇主對其健康儲蓄賬戶的捐助、額外的假期或提高雇主對所述個體的醫(yī)療計劃的津貼。
28.根據(jù)權(quán)利要求23或M所述的方法，其中所述激勵是現(xiàn)金。
29.根據(jù)權(quán)利要求23或?qū)λ龅姆椒?，其中所述激勵是藥品、保健品、健身俱樂部會員資格、醫(yī)療隨訪、醫(yī)療器械、更新的GCI或GCI Plus評分、更新的個性化行動計劃或在線社區(qū)會員資格。
30.根據(jù)權(quán)利要求23或?qū)λ龅姆椒ǎ渲兴黾钍菍λ幤?、保健品、健身俱樂部會員資格、醫(yī)療隨訪、醫(yī)療器械、更新的GCI或GCI Plus評分、更新的個性化行動計劃或在線社區(qū)會員資格的折扣、津貼或報銷。
31.根據(jù)權(quán)利要求23或M所述的方法，其中，所述激勵通過在線社區(qū)提供支持。
32.根據(jù)權(quán)利要求23或M所述的方法，其中所述基因組譜使用高密度DNA微陣列或基于PCR的方法獲得。
33.根據(jù)權(quán)利要求23或M所述的分級系統(tǒng)，其中所述基因組譜通過擴(kuò)增來自所述個體的遺傳樣本獲得。
全文摘要
本發(fā)明提供了基于個體基因組譜生成個性化行動計劃的方法和系統(tǒng)。所述方法包括評價個體基因型與至少一種疾病或病癥間的關(guān)聯(lián)，以及提供對于個體的行動計劃的分級系統(tǒng)。本文也公開了促進(jìn)和鼓勵人們改善其健康的激勵。
文檔編號G06F19/18GK102171697SQ200980137192
公開日2011年8月31日 申請日期2009年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月8日
發(fā)明者L·A·戈默, M·A·尼倫伯格, S·E·喬治, S·M·穆爾 申請人:納維哲尼克斯公司