專(zhuān)利名稱(chēng)：干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種干擾素，尤其是涉及一種干擾素治療慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)療效的預(yù)測(cè)方法。
背景技術(shù)：
CHB是由乙肝病毒(h印atitis B virus, HBV)感染所致。CHB是對(duì)人類(lèi)威脅最 大的疾病之一，干擾素和核苷(酸)類(lèi)似物是其兩種主要手段。療效影響因素多，療程長(zhǎng)， 費(fèi)用高，利弊并存，是抗病毒治療的重要特點(diǎn)。啟動(dòng)抗病毒治療前須明確兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題 某一特定患者是否需要抗病毒治療，哪種抗病毒方案可能獲益更多。這兩個(gè)問(wèn)題對(duì)醫(yī)生 和患者都有極大的挑戰(zhàn)性。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，HBV攜帶者及慢性感染者有3. 5 4億 人，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌(1、Hepatitis B.Fact sheet WH0/204. Geneva :fforld Health Organization, October 2000. (Accessed on Nov. 25,2007, athttp://www. who. int/mediacentre/factsheets/fs204/en/index, html) ；2> Liu J, Fan D. Hepatitis B inChina. Lancet. 2007 ；369 1582-1583 ；3Liaw YF, Chu CM. Hepatitis B virus infection. Lancet. 2009 ;373 :582_592)。其中，我國(guó)有 HBV 攜 帶者約1. 2億，慢性感染者約3000萬(wàn)。大量證據(jù)表明，在肝炎-肝纖維化-肝硬化-原發(fā)性 肝癌這個(gè)多階段的過(guò)程中，HBV的持續(xù)存在及活躍復(fù)制是病情持續(xù)惡化的主因。若能持續(xù)有 效抑制病毒復(fù)制，患者的臨床結(jié)局將有顯著改善。因此，抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證， 且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療(4、中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，感染病學(xué)分會(huì).慢性 乙型肝炎防治指南·實(shí)用肝臟病雜志· 2006 ；9 8-18)。干擾素的療程較短，聯(lián)合應(yīng)答率較高，不存在病毒變異耐藥問(wèn)題。對(duì)于CHB患 者，經(jīng)過(guò)干擾素α治療并出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換者的肝硬化和肝癌發(fā)生率明顯降低(5、賈繼東， 鄭歡偉.干擾素在治療慢性乙型肝炎中的應(yīng)用.中華肝臟病雜志.2007;15:849-850)。 但在干擾素治療過(guò)程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)較多并且療程較長(zhǎng)，并需皮下或肌肉注射給 藥。目前，我國(guó)及美國(guó)、亞太以及歐洲等國(guó)家和地區(qū)新近制定的指南均推薦干擾素和核苷 (酸)類(lèi)似物為CHB抗病毒治療的主要用藥(6、Guideline on prevention and treatment of chronic hepatitis B in China(2005).Chinese medical journal. 2007 ； 120 2159-2173 ;7、European Association For The Study Of The L. EASL Clinical Practice Guidelines :Management of chronic hepatitis B. Journal of hepatology. 2008 ；8>Liaw YF, Leung N, Guan R,et al. Asian-Pacific consensus statement on the managementof chronic hepatitis B:a 2005 update. Liver Int. 2005；25 472-489 ；9>Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology(Baltimore, Md. 2007 ；45 507-539)。罾 口向㈱ _ 毒治療結(jié)局的因素較多，已發(fā)現(xiàn)的有性別、年齡、治療前丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT) /K平、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)、 HBV DNA定量、HBV基因型、肝內(nèi)炎癥活動(dòng)度分級(jí)、肝纖維化分級(jí)、療程等(5、賈繼東，鄭歡 偉.干擾素在治療慢性乙型肝炎中的應(yīng)用.中華肝臟病雜志.2007;15:849-850 ;10、何清，陳守春，王松，et al.干擾素治療慢性乙型肝炎臨床反應(yīng)及療效預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究.中華肝 臟病雜志· 2003 ；11 215-218)。正因?yàn)榭共《局委熡欣斜祝熜щy以預(yù)測(cè)，醫(yī)生及患者均難以決定是否應(yīng)該進(jìn) 行干擾素抗病毒治療。所以建立一個(gè)客觀(guān)的、量化的評(píng)估方法無(wú)疑具有很高的現(xiàn)實(shí)意義和 應(yīng)用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對(duì)干擾素療效影響因素多，難以客觀(guān)、量化評(píng)估干擾素療效 等問(wèn)題，提供一種操作簡(jiǎn)單、使用方便、結(jié)果準(zhǔn)確的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)方 法。本發(fā)明雖然不是與疾病的診斷和治療為目的，但是可以為廣大臨床醫(yī)師及患者作 為正確的臨床決策提供高精度的參考依據(jù)，可以顯著提高CHB患者接受IFN治療后獲得CR 的比例。本發(fā)明包括以下步驟1)收集慢性乙型肝炎患者相關(guān)信息；2)輸入每個(gè)患者的各個(gè)治療結(jié)局影響因素；3)療效的評(píng)價(jià)分為三類(lèi)，即完全應(yīng)答(CR)、部分應(yīng)答(PR)和無(wú)應(yīng)答(NR)；4)以各個(gè)治療結(jié)局影響因素作為自變量，療效作為應(yīng)變量，確定每個(gè)治療結(jié)局影 響因素各水平的具體分值，建立評(píng)分量表，采用支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)建立精確模型；5)將收集的病例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集兩個(gè)部分，以訓(xùn)練集為樣本建立評(píng)分量 表和精確模型，以測(cè)試集為樣本檢驗(yàn)評(píng)分量表和精確模型的準(zhǔn)確性；6)以約登指數(shù)(Youden Index)，用公式表示為敏感度+特異度_1，作為評(píng)分量 表及精確模型性能的評(píng)價(jià)指標(biāo)，當(dāng)約登指數(shù)取最大值時(shí)，提示預(yù)測(cè)性能為最佳，其中敏感度 和特異度的取值范圍均為0 1 ；7)通過(guò)對(duì)遺傳算法的變異率、交配率、產(chǎn)生子代數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)，以及對(duì)支持向量 機(jī)(support vector machine, SVM)的核訓(xùn)練參數(shù)、異常值懲罰系數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)，使預(yù)測(cè) 性能達(dá)到最佳。在步驟2)中，所述治療結(jié)局影響因素包括性別、年齡(歲)、ALT(以正常值上限 倍數(shù)(Upper Limit of Normal, ULN)為單位)、AST(以正常值上限倍數(shù)(Upper Limit of Normal, ULN)為單位)、基因型、HBV DNA定量(取常用對(duì)數(shù)值，表示為log copies/mL)、肝 纖維化分級(jí)、肝內(nèi)炎癥活動(dòng)度分級(jí)和預(yù)定療程(周)等；所述性別包括男性和女性；所述年 齡(歲)包括若干水平，所述若干水平可選自0 14歲、15 24歲、25 44歲、>45歲； 所述ALT可選自1 2、2 3、3 5、5 10、彡10 ；所述AST可選自0 1、1 2、2 3、 3 5、5 10、彡10 ；所述基因型包括B和C ；所述HBV DNA定量可選自5 5. 99、6 6. 99、 7 7. 99、8 8. 99、彡9 ；所述肝纖維化分級(jí)可選自0、1、2、3、4 ；所述肝內(nèi)炎癥活動(dòng)度分級(jí) 可選自1、2、3、4 ；所述預(yù)定療程(周)可選自24 35、36 47、48 59、60 71、彡72。在步驟3)中，所述療效的評(píng)價(jià)可參照中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南；所述療效的評(píng) 價(jià)時(shí)間點(diǎn)可選擇在治療終止6個(gè)月時(shí)。
在步驟4)中，所述確定每個(gè)治療結(jié)局影響因素各水平的具體分值，可采用遺傳算 法確定每個(gè)影響因素各水平的具體分值。在步驟5)中，所述將收集的病例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集兩個(gè)部分，可將收集的 病例按10 1的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集兩個(gè)部分。為方便使用，構(gòu)建完成的評(píng)分量表及精確模型包裝為一個(gè)預(yù)測(cè)軟件包，借助所需 的Matlab運(yùn)行環(huán)境，加載于硬件載體上。所述硬件載體可選用上網(wǎng)本、筆記本電腦或臺(tái)式 電腦等。本發(fā)明提出的干擾素治療慢性乙型肝炎療效預(yù)測(cè)方法借助支持向量機(jī)(support vectormachine, SVM)等原理，綜合利用上述各個(gè)治療結(jié)局影響因素，為各個(gè)特定患者預(yù)測(cè) 可能產(chǎn)生的治療結(jié)局，醫(yī)師可據(jù)此準(zhǔn)確甄選出最有可能發(fā)生應(yīng)答的患者，使得臨床決策不 再“盲目”，不再“主觀(guān)”。借助本發(fā)明，臨床醫(yī)師可以迅速實(shí)現(xiàn)對(duì)干擾素療效的預(yù)測(cè)。整個(gè) 過(guò)程簡(jiǎn)易快捷，通常兩分鐘內(nèi)即可完成。本發(fā)明使用十分方便，結(jié)果準(zhǔn)確，特別適合廣大臨 床醫(yī)師和慢性乙型肝炎患者進(jìn)行治療前療效預(yù)測(cè)。
具體實(shí)施例方式由本發(fā)明構(gòu)成的軟件包，借助Matlab運(yùn)行環(huán)境與硬件載體進(jìn)行信息交互，進(jìn)行信 息處理并得出預(yù)測(cè)結(jié)果。軟件包及Matlab運(yùn)行環(huán)境為軟件部分。軟件包含有評(píng)分量表及 精確模型兩種預(yù)測(cè)方法。采用VBA語(yǔ)言編寫(xiě)預(yù)測(cè)軟件，其構(gòu)建過(guò)程如下1、收集較大數(shù)量的接受干擾素治療并完成6個(gè)月以上療程的e抗原陽(yáng)性CHB患 者，每次隨機(jī)抽取90%的樣本作為訓(xùn)練樣本，其余10%樣本作為測(cè)試樣本，重復(fù)300次；2、輸入每個(gè)患者的各個(gè)治療結(jié)局影響因素(包括性別、年齡、治療前ALT、AST水 平、HBV DNA定量、HBV基因型、肝內(nèi)炎癥活動(dòng)度分級(jí)、肝纖維化分級(jí)、療程等)，每個(gè)影響因 素根據(jù)臨床實(shí)際分為若干個(gè)水平(參見(jiàn)表1)；表1治療結(jié)局影響因素的分層表
3、療效的評(píng)價(jià)參照中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南，分為三類(lèi)，即完全應(yīng)答(CR)；部 分應(yīng)答(PR)；無(wú)應(yīng)答(NR)。療效評(píng)價(jià)的時(shí)間點(diǎn)選擇在治療終止6個(gè)月時(shí)；4、以各個(gè)影響因素作為自變量，療效作為應(yīng)變量，采用遺傳算法確定每個(gè)影響因 素各水平的具體分值，建立評(píng)分量表；采用SVM建立精確模型；
5、以測(cè)試樣本測(cè)試評(píng)分量表及精確模型的性能；6、以約登指數(shù)(Youden Index)作為評(píng)分量表及精確模型性能的評(píng)價(jià)指標(biāo)。在敏 感性與特異性相對(duì)平衡的情況下，當(dāng)約登指數(shù)取最大值時(shí)，預(yù)測(cè)性能判斷為最佳。其中，敏 感性與特異性為300次隨機(jī)測(cè)試的平均值；7、通過(guò)對(duì)遺傳算法及SVM主要參數(shù)的調(diào)節(jié)，使預(yù)測(cè)性能達(dá)到最佳。經(jīng)過(guò)測(cè)算，評(píng)分 師表對(duì)CR預(yù)測(cè)的敏感性與特異性分別為78. 8%及80. 6%，精確模型對(duì)CR預(yù)測(cè)的敏感性與 特異性分別為81. 5%及91.0%。從本申請(qǐng)人收集的474例訓(xùn)練集CHB患者看，雖然所有入選患者均符合我國(guó)慢性 乙型肝炎防治指南推薦的接受抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)，但獲得CR的比例僅為34. 4%。而應(yīng)用本發(fā) 明后，則可以將CR比例提高至81.5%。因此，本發(fā)明雖然不是與疾病的診斷和治療為目的， 但是可以為廣大臨床醫(yī)師及患者作為正確的臨床決策提供高精度的參考依據(jù)，可以顯著提 高CHB患者接受IFN治療后獲得CR的比例。
權(quán)利要求
干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)方法，其特征在于包括以下步驟1)收集慢性乙型肝炎患者相關(guān)信息；2)輸入每個(gè)患者的各個(gè)治療結(jié)局影響因素；3)療效的評(píng)價(jià)分為三類(lèi)，即完全應(yīng)答、部分應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答；4)以各個(gè)治療結(jié)局影響因素作為自變量，療效作為應(yīng)變量，確定每個(gè)治療結(jié)局影響因素各水平的具體分值，建立評(píng)分量表，采用支持向量機(jī)建立精確模型；5)將收集的病例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集兩個(gè)部分，以訓(xùn)練集為樣本建立評(píng)分量表和精確模型，以測(cè)試集為樣本檢驗(yàn)評(píng)分量表和精確模型的準(zhǔn)確性；6)以約登指數(shù)，用公式表示為敏感度+特異度 1，作為評(píng)分量表及精確模型性能的評(píng)價(jià)指標(biāo)，當(dāng)約登指數(shù)取最大值時(shí)，提示預(yù)測(cè)性能為最佳，其中敏感度和特異度的取值范圍均為0～1；7)通過(guò)對(duì)遺傳算法的變異率、交配率、產(chǎn)生子代數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)，以及對(duì)支持向量機(jī)的核訓(xùn)練參數(shù)、異常值懲罰系數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)，使預(yù)測(cè)性能達(dá)到最佳。
2.如權(quán)利要求1所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)方法，其特征在于在步驟2)中，所述治療結(jié)局影響因素包括性別、年齡、ALT、AST、基因型、HBVDNA定量、肝纖維化分 級(jí)、肝內(nèi)炎癥活動(dòng)度分級(jí)和預(yù)定療程。
3.如權(quán)利要求2所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)方法，其特征在于所述年 齡包括若干水平，所述若干水平選自0 14歲、15 24歲、25 44歲、> 45歲。
4.如權(quán)利要求2所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)方法，其特征在于所述 ALT選自1 2、2 3、3 5、5 10、彡10，所述ALT以正常值上限倍數(shù)為單位，記為ULN。
5.如權(quán)利要求2所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)方法，其特征在于所述 AST選自0 1、1 2、2 3、3 5、5 10、彡10，所述AST以正常值上限倍數(shù)為單位，記 為 ULN。
6.如權(quán)利要求2所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)方法，其特征在于所述基 因型包括B和C ；所述HBV DNA定量選自5 5. 99、6 6. 99、7 7. 99、8 8. 99、彡9，所 述HBV DNA定量取常用對(duì)數(shù)值，表示為log copies/mL。
7.如權(quán)利要求2所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)方法，其特征在于所述 肝纖維化分級(jí)選自0、1、2、3、4 ；所述肝內(nèi)炎癥活動(dòng)度分級(jí)選自1、2、3、4 ；所述預(yù)定療程選自 24 35、36 47、48 59、60 71、彡72，所述預(yù)定療程的單位為周。
8.如權(quán)利要求1所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)方法，其特征在于在步驟3)中，所述療效的評(píng)價(jià)是參照中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南；所述療效的評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)選擇在 治療終止6個(gè)月時(shí)。
9.如權(quán)利要求1所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)方法，其特征在于在步驟4)中，所述確定每個(gè)治療結(jié)局影響因素各水平的具體分值，是采用遺傳算法確定每個(gè)影響 因素各水平的具體分值。
10.如權(quán)利要求1所述的干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)方法，其特征在于在步 驟5)中，所述將收集的病例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集兩個(gè)部分，是將收集的病例按10 1 的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集兩個(gè)部分。
全文摘要
干擾素治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測(cè)方法，涉及一種干擾素。收集慢性乙型肝炎患者相關(guān)信息；輸入患者的治療結(jié)局影響因素；療效評(píng)價(jià)分為三類(lèi)；以影響因素為自變量，療效為應(yīng)變量，確定影響因素各水平的具體分值，建立評(píng)分量表，建立模型；將收集的病例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集兩個(gè)部分，以訓(xùn)練集為樣本建立評(píng)分量表和模型，以測(cè)試集為樣本檢驗(yàn)評(píng)分量表和模型的準(zhǔn)確性；以約登指數(shù)，用公式表示為敏感度+特異度-1，作為評(píng)分量表及精確模型性能的評(píng)價(jià)指標(biāo)，當(dāng)約登指數(shù)取最大值時(shí)，提示預(yù)測(cè)性能為最佳；通過(guò)對(duì)遺傳算法的變異率、交配率、產(chǎn)生子代數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)，以及對(duì)支持向量機(jī)的核訓(xùn)練參數(shù)、異常值懲罰系數(shù)等參數(shù)的調(diào)節(jié)，使預(yù)測(cè)性能達(dá)到最佳。
文檔編號(hào)G06F19/00GK101908096SQ201010218058
公開(kāi)日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2010年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者方匡南, 毛乾國(guó), 洪美珠, 潘金水 申請(qǐng)人:廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院