專利名稱：一種中藥毒性定性評價方法及其系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物毒性評價預(yù)測方法及其系統(tǒng)，特別涉及一種中藥毒性定性評價方法及其系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
藥物的安全性在藥物的臨床應(yīng)用中倍受關(guān)注，這也是中藥進入國際市場、特別是進入西方國家醫(yī)院處方藥市場的主要障礙之一。由于中藥源于天然，又常以復(fù)方形式出現(xiàn)，因而其化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)及藥物的體內(nèi)作用機理十分復(fù)雜，安全性預(yù)測或評估(簡稱“評價預(yù)測，，)的難度很大。中藥等天然藥物的毒性研究和評價預(yù)測在國內(nèi)外都一直是薄弱環(huán)節(jié)，對單味天然藥物的毒性評價，只能采用大量人工和實驗室手段，價格極其昂貴，而對復(fù)方中藥的毒性評價則更為耗時昂貴，成為阻礙中藥現(xiàn)代化和國際化的重要瓶頸。心血管毒性是藥物安全性評價的重要指標。人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào) (International Conference on Harmonization of Technical Requirements of
Pharmaceuticals for Human use, ICH)關(guān)于新藥心臟安全評估規(guī)定,新藥在進入臨床前必須進行動物的在體和離體心臟安全性評估。近年來，一些已投入臨床使用的藥物因為被發(fā)現(xiàn)具有心血管毒性陸續(xù)被召回。例如，各類非抗心律失常藥物包括抗生素類藥(如磺胺甲基異嚼唑)、抗精神病類藥(如氯丙嗪)、抗組胺藥(如特非那定)、胃動力藥(如西沙比利)、抗瘧藥(如氯氟苯醇)等引起促心律失常的不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致用藥者突然死亡。這一情況引起藥物研發(fā)人員、用藥安全部門和臨床醫(yī)患人員的廣泛關(guān)注。研究表明化學(xué)藥物的hERG(人類ether-0-go-go相關(guān)基因)鉀離子通道的阻斷作用與QT間期延長作用有密切的相關(guān)性，易引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室速和心律失常。因此，在藥物開發(fā)早期，一般通過觀察對hEGR鉀通道的影響來評估先導(dǎo)化合物致心律失常的潛在危險，以規(guī)避藥物心血管毒性的風(fēng)險?，F(xiàn)有的化合物hERG阻斷作用的非實驗性預(yù)測方法，如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機等，一般較復(fù)雜，且需要使用特定的商業(yè)軟件，推廣和應(yīng)用都比較困難，不能滿足藥物研發(fā)的需要。目前檢測藥物心血管毒性的手段主要是通過動物實驗，如鼠、兔、狗、猴、斑馬魚等，但價格昂貴，一般藥用量比較大，不能實現(xiàn)高通量化；細胞水平實驗也可用于藥物心血管毒性檢測，例如通過膜片鉗技術(shù)檢測藥物對hERG的影響，但細胞水平和臨床試驗結(jié)果差別較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對上述問題，提供一種快速、準確地對中藥的毒性進行評價的方法及其系統(tǒng)。并可根據(jù)對傳統(tǒng)藥物的毒性評價結(jié)果，給出對傳統(tǒng)藥物的組方給出改良指弓I。為了實現(xiàn)上述任務(wù)，本發(fā)明采取如下的技術(shù)解決方案
本發(fā)明的第一目的是提供一種中藥毒性的評價預(yù)測方法，該方法包括以下步驟獲得待評價預(yù)測中藥的化學(xué)成分；根據(jù)該中藥的化學(xué)成分評價預(yù)測其毒性；獲得評價預(yù)測結(jié)果O當(dāng)該中藥為復(fù)方形式時，如果出現(xiàn)毒性較大的化學(xué)成分，則在該復(fù)方中藥中尋找對應(yīng)該毒性較大的化學(xué)成分的組方，并采用治療作用類似的組份替換對應(yīng)該毒性較大的化學(xué)成分的組方。所述毒性為心臟毒性，所述根據(jù)該中藥的化學(xué)成分評價預(yù)測其毒性包括中藥中所含化合物心臟毒性評價預(yù)測，和/或，中藥中所含化合物hERG阻斷作用評價預(yù)測。所述評價預(yù)測采用化學(xué)信息學(xué)的方法。中藥中所含化合物心臟毒性評價預(yù)測采用化學(xué)分子結(jié)構(gòu)相似性算法，中藥中所含化合物hERG阻斷作用評價預(yù)測采用化學(xué)特征結(jié)構(gòu)辨識算法。本發(fā)明的第二目的提供一種中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)，該中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)至少包括輸入模塊，用于輸入和分析中藥和中藥組方信息；輸出模塊，用于計算過程信息的顯示，以及評價預(yù)測結(jié)果匯總和輸出；存儲模塊，用于存儲、讀取和管理計算機程序文件、化合物結(jié)構(gòu)文件、活性數(shù)據(jù)文件、配置文件、臨時文件和歷史文件；中藥天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫，用于存儲和管理中藥天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)；心臟毒性化合物庫，用于存儲和管理已知的具有心臟毒性的化合物分子結(jié)構(gòu)；化合物心臟毒性評價預(yù)測模塊，用于基于分子結(jié)構(gòu)信息評價化合物具有心臟毒性的概率；化合物hERG阻斷作用評價預(yù)測模塊，用于基于分子結(jié)構(gòu)信息對化合物的hERG鉀離子通道阻斷作用進行評價預(yù)測；數(shù)據(jù)處理模塊，用于連接上述各個模塊，實時管理數(shù)據(jù)流向，是系統(tǒng)核心模塊。本發(fā)明的第三方面，提供一種利用中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)進行中藥心血管毒性評價預(yù)測的方法，所述方法的具體步驟包括(I)在本發(fā)明的中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)中，啟動輸入模塊，新建一個系統(tǒng)運行界面；(2)在輸入窗口中輸入一個中藥名，或者構(gòu)成一個組方的一系列中藥名；(3)系統(tǒng)根據(jù)后臺中藥名詞表判斷輸入的中藥名是否正確，如果正確則繼續(xù)，否則返回步驟(2)，修改所輸入的中藥名；(4)對分子進行中藥心血管毒性的評價預(yù)測；(5)返回評價預(yù)測結(jié)果。本發(fā)明的方法和系統(tǒng)可以用于中藥的研發(fā)前期，對在研中藥進行藥物毒性的評價和篩選，節(jié)省大量的資金和時間。例如，對于一種中藥產(chǎn)品，如果該產(chǎn)品的藥物毒性(例如心血管藥物毒性)風(fēng)險遠大于其治療效果，可以及時終止該中藥產(chǎn)品的研發(fā)。對于復(fù)方中藥，還可以及時調(diào)整復(fù)方中藥的配方，采用治療作用類似的組方替換導(dǎo)致藥物毒性過大的組方。該方法和系統(tǒng)也可用于現(xiàn)有中藥產(chǎn)品的不良反應(yīng)和禁忌的評價預(yù)測。由于復(fù)方中藥的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)及藥物的體內(nèi)作用機理的復(fù)雜性，現(xiàn)有中藥產(chǎn)品，特別是復(fù)方中藥產(chǎn)品的不良反應(yīng)和禁忌往往尚不明確。該系統(tǒng)和方法的評價預(yù)測結(jié)果可以作為不良反應(yīng)和禁忌的參考。研究表明，藥物心臟毒性產(chǎn)生的原因部分是由于藥物的化學(xué)成分阻斷hERG鉀離子通道，導(dǎo)致引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速和心律失常。本發(fā)明所述的方法和系統(tǒng)，可用于在新藥開發(fā)過程中幫助研發(fā)人員評價預(yù)測中藥對hERG鉀離子通道阻斷作用的強度，進而評價預(yù)測該藥物導(dǎo)致病人發(fā)生心律失常的風(fēng)險，從而評價預(yù)測中藥潛在心臟毒性危險。


圖1是中藥毒性評價預(yù)測方法流程圖 圖2是中藥心血管毒性評價預(yù)測方法流程圖
圖3是中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)的系統(tǒng)架構(gòu)示意圖 圖4是化合物hERG阻斷作用評價預(yù)測模塊的架構(gòu)和工作流程示意圖 圖5是本發(fā)明中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)的工作流程示意圖。圖6是利用本發(fā)明的評價預(yù)測系統(tǒng)及其工作流程建立的“中藥心血管毒性評估評價預(yù)測綜合信息系統(tǒng)”。附圖3標記說明 10計算機平臺
100中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)
110輸入模塊120輸出模塊130 —數(shù)據(jù)處理模塊140存儲模塊 150化合物hERG阻斷作用評價預(yù)測模塊160中藥天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫 170化合物心臟毒性評價預(yù)測模塊180心臟毒性化合物庫 20用戶操作
具體實施例方式以下將參考附圖并結(jié)合實施例來詳細說明本發(fā)明。需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的各個實施例及實施例中的特征可以相互組合。實施例一
實施例一提供一種中藥毒性的評價預(yù)測方法，包括
(一)獲得待評價預(yù)測中藥的化學(xué)成分
中藥的化學(xué)成分通常為多種，可以使用中藥化學(xué)成分列表記錄或存儲中藥的化學(xué)成分。(I)對于單味中藥，可以采用試驗的方法確定，也可以直接使用已經(jīng)報道的研究成果,例如鉤藤中已報道的化合物共有113種。( 2 )對于復(fù)方中藥，可以先獲得中藥的組方，再根據(jù)中藥的組方獲得中藥的化學(xué)成分。(二)根據(jù)該中藥的化學(xué)成分評價預(yù)測其毒性。以下以心臟毒性為例，對于中藥的心臟毒性評價預(yù)測的方法是化學(xué)信息學(xué)的方法對于其化學(xué)成分進行毒性評價預(yù)測，如圖2所示
(I)化合物心臟毒性評價預(yù)測
化合物心臟毒性評價預(yù)測采用化學(xué)分子結(jié)構(gòu)相似性算法。首先需要獲得中藥的化學(xué)成分，對中藥的化學(xué)成分，例如中藥化學(xué)成分列表中的成分，逐個基于分子結(jié)構(gòu)信息對中藥的化學(xué)成分中的化合物進行心臟毒性評價預(yù)測。所述心臟毒性評價預(yù)測結(jié)果可以包括(I)心臟毒性的概率和/或(2)化合物hERG阻斷作用評價預(yù)測?；衔飄EGR阻斷作用評價預(yù)測采用化學(xué)特征結(jié)構(gòu)辨識算法。對中藥的化學(xué)成分，例如中藥化學(xué)成分列表中的成分，逐個基于分子結(jié)構(gòu)信息對中藥的化學(xué)成分中的化合物的hERG鉀離子通道阻斷作用進行評價預(yù)測 當(dāng)該中藥為復(fù)方形式時，如果出現(xiàn)毒性較大的化學(xué)成分，則在該復(fù)方中藥中尋找對應(yīng)該毒性較大的化學(xué)成分的組份，并采用治療作用類似的組方替換對應(yīng)該毒性較大的化學(xué)成分的組份。實施例二
本實施例二提供一種中藥毒性評價預(yù)測系統(tǒng)的優(yōu)選實施例——中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)。圖3顯示本發(fā)明中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)100。如圖1所示，本發(fā)明中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)100，至少由以下部分構(gòu)成(I)一輸入模塊110 ;(2)—輸出模塊120 ; (3) —數(shù)據(jù)處理模塊130 ； (4) 一存儲模塊140 ; (5) —化合物hERG阻斷作用評價模塊150 ； (6) 一中藥天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫160 ；(7) 一化合物心臟毒性評價模塊170 ； (8) 一心臟毒性化合物庫180。各模塊協(xié)同作用，完成中藥名稱的輸入、存儲、和化合物心臟毒性評價預(yù)測和結(jié)果輸出。首先分別說明本發(fā)明中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)100中各模塊的屬性及功倉泛。本發(fā)明所述系統(tǒng)100中，輸入模塊110，用于完成待評價預(yù)測中藥和方劑的輸入和分析，所述輸入模塊包括中藥名詞表，用于存儲每種中藥的正名、別名和數(shù)據(jù)庫登錄號，系統(tǒng)對輸入的數(shù)據(jù)進行實時分析，將用戶輸入的中藥名轉(zhuǎn)化為登錄號序列，并將登錄號序列闡述給數(shù)據(jù)處理模塊130，用于后期的檢索；在本系統(tǒng)中還可以設(shè)置中藥名提示子模塊，系統(tǒng)根據(jù)上述中藥名詞表中的數(shù)據(jù)，在用戶輸入中藥名的過程中給出實時提示，以提高效率、減少錯誤，優(yōu)選的是以下拉列表的形式給出實時提示。本發(fā)明所述系統(tǒng)100中，輸出模塊120，用于1.原始的或者處理后的藥物分子結(jié)構(gòu)的可視化輸出，通過接收數(shù)據(jù)處理模塊130傳來的數(shù)據(jù)，將其轉(zhuǎn)化為顯示用位圖數(shù)據(jù)，最后在平臺10的顯示設(shè)備上顯示出來；2.最終評價結(jié)果的輸出，可在平臺10的顯示設(shè)備上顯示出來。輸出模塊120還包括化合物分子結(jié)構(gòu)顯示子模塊，用于結(jié)果輸出的過程中提供化合物的分子結(jié)構(gòu)瀏覽功能。本發(fā)明所述系統(tǒng)100中，數(shù)據(jù)處理模塊130，是本發(fā)明中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)100的核心模塊，用于實時分析輸入的中藥名，并轉(zhuǎn)化為登錄號序列，用以尋找此中藥活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)，進行數(shù)據(jù)格式處理及顯示格式處理，在輸入模塊110、輸出模塊120、存儲模塊140、hERG阻斷作用評價模塊150、中藥天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫160、化合物心臟毒性評價模塊170、心臟毒性化合物庫180之間建立有效的數(shù)據(jù)連接。本發(fā)明所述系統(tǒng)100中，中藥天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫160用于存儲已知的天然產(chǎn)物的化合物分子結(jié)構(gòu)和生物活性信息，心臟毒性化合物庫180，用于存儲已知的心臟毒性化合物的分子結(jié)構(gòu)和心臟毒性生物活性信息。每個分子結(jié)構(gòu)信息以化學(xué)編碼格式進行存儲，編碼格式包括但不限于以下幾種mol文件、mol2文件、sdf文件、smiles碼、inchi碼。分子結(jié)構(gòu)信息在庫中的存儲方式邏輯存儲方式包括但不限于以下幾種每個分子結(jié)構(gòu)特征單獨存儲為一個文件、多個分子結(jié)構(gòu)特征存儲為一個文件、通過數(shù)據(jù)庫存儲管理。此外，在本發(fā)明所述系統(tǒng)100中，還可以配置存儲模塊140，用于存儲、讀取和管理計算機程序文件、化學(xué)藥物分子結(jié)構(gòu)文件、數(shù)據(jù)文件、配置文件、臨時文件和歷史文件。分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)經(jīng)數(shù)據(jù)處理模塊130分析計算后，可傳輸給存儲模塊140，數(shù)據(jù)被轉(zhuǎn)換成文本數(shù)據(jù)輸出到計算機平臺的存儲設(shè)備中。該模塊還可以將分子結(jié)構(gòu)及其相關(guān)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成SDF文件格式，以便用于操作大量的分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，保存數(shù)據(jù)過程中，同時保存與藥物分子結(jié)構(gòu)相關(guān)的附屬信息，例如分子的編輯日期、數(shù)據(jù)版權(quán)等。本發(fā)明所述系統(tǒng)100中的化合物心臟毒性評價模塊170，通過將待測的評化合物與心臟毒性化合物庫180中的化合物進行結(jié)構(gòu)相似性比較，用于實現(xiàn)中藥包含的化合物心臟毒性評價預(yù)測。結(jié)構(gòu)相似性比較可采用化學(xué)分子結(jié)構(gòu)相似性算法。本發(fā)明所述系統(tǒng)100中的化合物hERG阻斷作用評價模塊150，通過對待評價預(yù)測的化合物進行hERG鉀離子通道阻斷作用的特征結(jié)構(gòu)進行辨識，判斷(中藥包含的)化合物是否具有hERG阻斷作用，從而實現(xiàn)化合物hERG鉀離子通道阻斷作用評價預(yù)測。辨識可采用化學(xué)特征結(jié)構(gòu)辨識算法。所述化合物hERG阻斷作用評價模塊150包括
待評價預(yù)測化合物的分子結(jié)構(gòu)獲取單元(未示出)，用于獲得待評價預(yù)測的化合物的分子結(jié)構(gòu)，并發(fā)送給分子結(jié)構(gòu)特征識別子模塊155。分子結(jié)構(gòu)特征庫，用于存儲與hERG鉀離子通道阻斷作用有關(guān)的分子結(jié)構(gòu)片段。所述分子結(jié)構(gòu)特征庫包括
可評價預(yù)測性特征庫(151)，用于存儲與可評價預(yù)測性有關(guān)的分子信息。由于一些特定類型的化合物，在應(yīng)用本發(fā)明的系統(tǒng)進行評價預(yù)測是，會出現(xiàn)高的錯誤率，為了保障評價預(yù)測結(jié)果的準確性，應(yīng)將一些特定類型的、不適于本評價系統(tǒng)的化合物篩選并排除，如果待評價預(yù)測化合物的分子結(jié)構(gòu)包含此庫中的特征結(jié)構(gòu)，則判斷該分子不適合使用本系統(tǒng)進行評價預(yù)測，系統(tǒng)將終止后續(xù)評價預(yù)測工作?？稍u價預(yù)測性分子結(jié)構(gòu)特征包括但不限于以下幾種大環(huán)抗生素、多肽、橋環(huán)類小分子、無機化合物和分子量大于800化合物的分子信息。低活性特征庫(152)，用于存儲目前已知的具有降低hERG阻斷作用的特征結(jié)構(gòu)官能團，即與低活性有關(guān)的分子特征結(jié)構(gòu)，如果待評價預(yù)測化合物的分子結(jié)構(gòu)包含該庫中的一種或幾種特征結(jié)構(gòu)，則判斷該分子具有降低hERG阻斷的活性，系統(tǒng)將終止后續(xù)評價預(yù)測工作，給出評價結(jié)果。低活性特征結(jié)構(gòu)包括但不限于以下幾種羧基、疊氮基、炔基。高活性特征庫(153)，用于存儲目前已知的具有hERG阻斷作用的特征結(jié)構(gòu)官能團，即與高活性有關(guān)的分子特征結(jié)構(gòu)，如果待評價預(yù)測化合物的分子結(jié)構(gòu)包含該庫中的一種或幾種特征結(jié)構(gòu)，則判斷該分子具有高hERG阻斷活性，系統(tǒng)給出評價預(yù)測結(jié)果。目前已知的具有hERG阻斷作用的特征結(jié)構(gòu)官能團，包括苯乙胺、苯丙胺等，所述hERG阻斷劑的特征結(jié)構(gòu)還包括下述特征結(jié)構(gòu)
構(gòu)是一個子結(jié)構(gòu)，存在于一個有機分子中；苯環(huán)與末端N原子之間通過5個化學(xué)鍵相連，其中化學(xué)鍵可以為單鍵、雙鍵、三鍵、芳香鍵；其中所述特征結(jié)構(gòu)不能通過其他原子或化學(xué)鍵連接而形成一個閉合環(huán)結(jié)構(gòu)。由可評價預(yù)測性特征庫、低活性特征庫和高活性特征庫組成的分子結(jié)構(gòu)特征庫，用于存儲具有特定意義的分子結(jié)構(gòu)片段，尤其是具有特定生物學(xué)意義的特征結(jié)構(gòu)。所述分子結(jié)構(gòu)特征庫的物理存儲形式包括數(shù)據(jù)文件、數(shù)據(jù)庫；分子結(jié)構(gòu)特征在庫中的邏輯存儲方式包括但不限于以下幾種每個分子結(jié)構(gòu)特征單獨存儲為一個文件、多個分子結(jié)構(gòu)特征存儲為一個文件、通過數(shù)據(jù)庫存儲管理；每個分子結(jié)構(gòu)特征以化學(xué)編碼格式進行存儲，編碼格式包括但不限于以下幾種mol文件、mol2文件、sdf文件、smiles碼、inchi碼。分子結(jié)構(gòu)特征庫所存儲的分子特征結(jié)構(gòu)可以是確定的分子結(jié)構(gòu)片段，也可以是簡單族性結(jié)構(gòu)。分子結(jié)構(gòu)特征識別子模塊(155)，接收待評價預(yù)測化合物的分子結(jié)構(gòu)獲取單元發(fā)來的待評價預(yù)測的化合物的分子結(jié)構(gòu)，將接收到的待評價預(yù)測的化合物的分子結(jié)構(gòu)與分子結(jié)構(gòu)特征庫中的分子結(jié)構(gòu)片段比較，獲得評價結(jié)果。所述將接收到的待評價預(yù)測的化合物的分子結(jié)構(gòu)與分子結(jié)構(gòu)特征庫中的分子結(jié)構(gòu)片段比較獲得評價預(yù)測結(jié)果包括
(1)將接收到的待評價預(yù)測的化合物的分子結(jié)構(gòu)與可評價預(yù)測性特征庫存儲的與可評價預(yù)測性有關(guān)的分子結(jié)構(gòu)特征比較；
(2)如果待評價預(yù)測化合物的分子結(jié)構(gòu)包含此庫中的特征結(jié)構(gòu)，則判斷該分子不適合使用本系統(tǒng)/方法進行評價預(yù)測，系統(tǒng)終止后續(xù)評價預(yù)測工作，給出評價結(jié)果；否則轉(zhuǎn)步驟(3)；
(3)將接收到的待評價預(yù)測的化合物的分子結(jié)構(gòu)與低活性特征庫存儲的與低活性有關(guān)的分子特征結(jié)構(gòu)比較；
(4)如果待評價預(yù)測的化合物的分子結(jié)構(gòu)包含該庫中的一種或幾種特征結(jié)構(gòu)，則判斷該分子具有低hERG阻斷活性，系統(tǒng)終止后續(xù)評價預(yù)測工作，給出評價結(jié)果；否則轉(zhuǎn)步驟
(5)；
(5)將接收到的待評價預(yù)測的化合物的分子結(jié)構(gòu)與高活性特征庫存儲的與高活性有關(guān)的分子特征結(jié)構(gòu)比較(a)如果待評價預(yù)測化合物的分子結(jié)構(gòu)包含該庫中的一種或幾種特征結(jié)構(gòu)，則判斷該分子具有高hERG阻斷活性，系統(tǒng)給出評價結(jié)果；(b)如果待評價預(yù)測化合物的分子結(jié)構(gòu)不包含該庫中的特征結(jié)構(gòu)，則判斷該分子不具有高hERG阻斷活性，系統(tǒng)給出評價結(jié)果。預(yù)測結(jié)果匯總子模塊(154)，用于匯總中藥包含的多種化合物的判斷結(jié)果，形成評價預(yù)測結(jié)果。優(yōu)選的是，利用下述方法之一在判斷待預(yù)測化合物是否具hERG鉀離子通道阻斷作用(I)使用Markush檢索方法，以特征結(jié)構(gòu)為提問結(jié)構(gòu)對待預(yù)測化學(xué)藥物分子進行分子比對；(2)將特征結(jié)構(gòu)枚舉為一個子結(jié)構(gòu)集合，使用集合中的每個子結(jié)構(gòu)作為提問結(jié)構(gòu)對預(yù)測化學(xué)藥物分子進行分子比對，只要有一個子結(jié)構(gòu)存在于待預(yù)測分子中，即認為該藥物分子具有該特征結(jié)構(gòu)。實施例三
本實施例三是利用本發(fā)明中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)及其方法的實施例。如圖5所示，是本發(fā)明中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)的工作流程圖，具體流程如下
(O啟動中藥心血管毒性的評價預(yù)測系統(tǒng)，新建一個系統(tǒng)運行界面；
(2)在輸入窗口中輸入一個中藥名，或者構(gòu)成一個組方的一系列中藥名；
(3)系統(tǒng)根據(jù)后臺中藥名詞表判斷輸入的中藥名是否正確，如果正確則繼續(xù)，否則返回步驟(2)，修改所輸入的中藥名；
(4)正確的中藥名被轉(zhuǎn)換為系統(tǒng)內(nèi)部的登錄號，根據(jù)該登錄號，從系統(tǒng)后臺中藥成分數(shù)據(jù)庫中檢索對應(yīng)的中藥化學(xué)成分，形成中藥化學(xué)成分列表；
(5 )將中藥化學(xué)成分列表中的化合物逐一提出，分別進行中藥中所含化合物心臟毒性評價預(yù)測和/或中藥中所含化合物hERG阻斷作用評價預(yù)測； (6)匯總兩種方法的判斷結(jié)果，形成評價報告；
(7)返回評價預(yù)測報告，可選的輸出途徑有兩種1、通過計算機平臺10的顯示設(shè)備輸出；2、形成報告文件，存儲在計算機平臺10的存儲設(shè)備上。實施例四
如圖6所示是利用本發(fā)明的評價預(yù)測系統(tǒng)及其工作流程建立的“中藥心血管毒性評估評價預(yù)測綜合信息系統(tǒng)”，本實施例四，是使用該系統(tǒng)對一種中藥“鉤藤”的心血管毒性進行評價的實施例。首先，打開系統(tǒng)界面，在中文名稱欄中輸入“鉤藤”，點擊“提交”。系統(tǒng)對中藥鉤藤進行心血管毒性評估。結(jié)果顯示
鉤藤中已報道的化合物共有113種，在結(jié)構(gòu)相似度閾值設(shè)為70%的條件下，化合物結(jié)構(gòu)相似性模塊評價結(jié)果為鉤藤中所含23個化合物與已知具有心血管毒性的藥物分子具有相似性。具體包括以下幾種情況檢索結(jié)果顯示鉤藤中含的鄰苯二酚有多重危險升高血壓、導(dǎo)致心動過速、溶血；鉤藤中的一些化合物，可能具有復(fù)雜的心血管系統(tǒng)作用；鉤藤中的一個化合物可能具有致癌致畸毒性；鉤藤含有多種類似強心苷結(jié)構(gòu)化合物；鉤藤中的一個化合物可能導(dǎo)致低血壓、心動過緩；鉤藤中的一種化合物可能導(dǎo)致心臟QT間隔延長。化合物hERG阻斷作用評價模塊評價結(jié)果顯示鉤藤中32個化合物有hERG鉀離子通道阻斷特征結(jié)構(gòu)，因此具有心臟QT延長作用的風(fēng)險非常高。系統(tǒng)最終評價報告為鉤藤中含有的多種化合物與具有心血管活性的藥物具有相似結(jié)構(gòu)。因此，鉤藤具有降低血壓、致心律失常等心血管作用的可能性非常高，甚至不排除具有致癌致畸等方面的作用。鉤藤中含有32個具有hERG鉀離子通道阻斷特征結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，因此，具有QT延長作用的可能性非常高，心臟毒性的風(fēng)險也相應(yīng)比較高。同理，本發(fā)明可用于腎毒性、肝毒性等具體領(lǐng)域，也可以方便的應(yīng)用于對化學(xué)藥物其他生物活性的評價預(yù)測中。上述的實施方式僅僅是說明性的描述，并非旨在是窮舉的或者限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進行許多修改、變化或替換是顯而易見的。進行實施方式進行詳細描述僅僅是為了更好地解釋本發(fā)明的原理。
權(quán)利要求
1.一種中藥毒性的評價預(yù)測方法，其特征在于，該方法包括以下步驟獲得待評價中藥的化學(xué)成分；根據(jù)該中藥的化學(xué)成分評價預(yù)測其毒性；獲得評價預(yù)測結(jié)果。
2.如權(quán)利要求1所述的評價預(yù)測方法，其特征在于當(dāng)該中藥為復(fù)方形式時，如果出現(xiàn)毒性較大的化學(xué)成分，則在該復(fù)方中藥中尋找對應(yīng)該毒性較大的化學(xué)成分的組份，并采用治療作用類似的組份替換對應(yīng)該毒性較大的化學(xué)成分的組份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的評價預(yù)測方法，其特征在于所述毒性為心臟毒性，所述根據(jù)該中藥的化學(xué)成分評價預(yù)測其毒性包括中藥中所含化合物心臟毒性評價預(yù)測和/或，中藥中所含化合物hERG阻斷作用評價預(yù)測。
4.一種中藥心血管毒性的定性評價預(yù)測系統(tǒng)，其特征在于，所述定性評價預(yù)測系統(tǒng)至少包括輸入模塊，用于輸入和分析中藥和中藥組方信息，并響應(yīng)用戶的操作；輸出模塊，用于計算過程信息的顯示，以及預(yù)測結(jié)果匯總和輸出；存儲模塊，用于存儲、讀取和管理計算機程序文件、化合物結(jié)構(gòu)文件、活性數(shù)據(jù)文件、配置文件、臨時文件和歷史文件；中藥天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫，用于存儲和管理中藥天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)；心臟毒性化合物庫，用于存儲和管理已知的具有心臟毒性的化合物分子結(jié)構(gòu)信息； 化合物心臟毒性評價模塊，用于基于分子結(jié)構(gòu)信息評價預(yù)測化合物具有心臟毒性的概率；化合物hERG阻斷作用評價模塊，用于基于分子結(jié)構(gòu)信息對化合物的hERG鉀離子通道阻斷作用進行定性評價預(yù)測；數(shù)據(jù)處理模塊，用于連接上述各個模塊及數(shù)據(jù)庫，作為系統(tǒng)核心模塊實時管理數(shù)據(jù)流向。
5.如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述輸入模塊還包括中藥名詞表，用于存儲每種中藥的正名、別名和數(shù)據(jù)庫登錄號，對輸入的數(shù)據(jù)進行實時分析，將用戶輸入的中藥名轉(zhuǎn)化為登錄號序列，用于后期的檢索；中藥名提示子模塊，用于根據(jù)上述中藥名詞表中的數(shù)據(jù)，在用戶輸入中藥名的過程中給出實時提示。
6.如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述中藥天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫和心臟毒性化合物庫用于存儲已知的心臟毒性化合物的分子結(jié)構(gòu)和生物活性信息；所述分子結(jié)構(gòu)信息以化學(xué)編碼格式進行存儲，編碼格式包括以下幾種mol文件、mol2 文件、sdf文件、smiles碼、inchi碼；所述分子結(jié)構(gòu)信息在庫中的存儲方式包括以下幾種每個分子結(jié)構(gòu)特征單獨存儲為一個文件、多個分子結(jié)構(gòu)特征存儲為一個文件、通過數(shù)據(jù)庫存儲管理。
7.如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述化合物心臟毒性評價模塊包括分子結(jié)構(gòu)比較子模塊，用于計算兩個有機小分子之間的結(jié)構(gòu)相似性；分子特征結(jié)構(gòu)識別模塊，用于識別待測藥物的分子是否具有hERG阻斷作用特征結(jié)構(gòu)；預(yù)測結(jié)果匯總子模塊，用于匯總計算結(jié)果，形成預(yù)測結(jié)論。
8.如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述化合物hERG阻斷作用評價模塊包括 結(jié)構(gòu)特征識別子模塊和分子結(jié)構(gòu)特征庫。
9.如權(quán)利要求8所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述分子結(jié)構(gòu)特征庫包括可評價預(yù)測性特征庫，用于存儲與可評價預(yù)測性有關(guān)的分子特征結(jié)構(gòu)信息，包括大環(huán)抗生素、多肽、橋環(huán)類小分子、無機化合物、分子量大于800的化合物的分子特征結(jié)構(gòu)信息；低活性特征庫，用于存儲已知的與低活性有關(guān)的分子特征結(jié)構(gòu)信息，低活性特征結(jié)構(gòu)包括羧基、疊氮基、炔基分子特征結(jié)構(gòu)；高活性特征庫，用于存儲已知的與高活性有關(guān)的分子特征結(jié)構(gòu)信息，高活性特征結(jié)構(gòu)包括苯乙胺、苯丙胺分子特征結(jié)構(gòu)。
10.如權(quán)利要求9所述的系統(tǒng)，其特征在于所述的高活性分子特征結(jié)構(gòu)還包括下述特征結(jié)構(gòu)其中A1可以各自獨立地為C、N或O原子，和其中A2可以各自獨立地為C、N或O原子；所述特征結(jié)構(gòu)是一個子結(jié)構(gòu)，存在于一個有機分子中；苯環(huán)與末端N原子之間通過5個化學(xué)鍵相連，其中化學(xué)鍵可以為單鍵、雙鍵、三鍵、芳香鍵；其中所述特征結(jié)構(gòu)不能通過其他原子或化學(xué)鍵連接而形成一個閉合環(huán)結(jié)構(gòu)。
11.如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述數(shù)據(jù)處理模塊將所述輸入模塊、輸出模塊、化合物心臟毒性評價模塊、hERG阻斷作用評價模塊、中藥天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫連接在一起，并通過所述存儲模塊與計算機平臺相關(guān)聯(lián)。
12.如權(quán)利要求4所述的系統(tǒng),其特征在于，啟動輸入模塊，輸入一種中藥或者一個中藥復(fù)方，輸入模塊分析輸入的中藥信息，將其轉(zhuǎn)化為一個或多個標準中藥名稱登錄號，通過數(shù)據(jù)處理模塊檢索到中藥所對應(yīng)的活性成分化學(xué)結(jié)構(gòu)，之后啟動化合物心臟毒性評價模塊和hERG阻斷作用評價模塊進行預(yù)測，預(yù)測結(jié)果通過輸出模塊在計算機平臺的顯示設(shè)備或者存儲設(shè)備上輸出。
13.—種利用中藥心血管毒性的定性評價預(yù)測系統(tǒng)進行中藥心血管毒性評價預(yù)測的方法，其特征在于，所述方法的具體步驟包括(O啟動中藥心血管毒性的定性評價預(yù)測系統(tǒng)，新建一個系統(tǒng)運行界面；(2)在輸入窗口中輸入一個中藥名，或者構(gòu)成一個組方的一系列中藥名；(3)系統(tǒng)根據(jù)后臺中藥名詞表判斷輸入的中藥名是否正確，如果正確則繼續(xù)，否則返回步驟(2)，修改所輸入的中藥名；(4)進行中藥心血管毒性的評價預(yù)測；(5)返回預(yù)測結(jié)果。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于所述步驟(4)中，利用下述方法之一在判斷待預(yù)測化學(xué)藥物是否具hERG鉀離子通道阻斷作用(1)使用Markush檢索方法，以特征結(jié)構(gòu)為提問結(jié)構(gòu)對待預(yù)測化學(xué)藥物分子進行分子比對；(2)將特征結(jié)構(gòu)枚舉為一個子結(jié)構(gòu)集合，使用集合中的每個子結(jié)構(gòu)作為提問結(jié)構(gòu)對預(yù)測化學(xué)藥物分子進行分子比對，只要有一個子結(jié)構(gòu)存在于待預(yù)測分子中，即認為該藥物分子具有該特征結(jié)構(gòu)。
15.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其特征在于所述步驟(5)中，以下述方法之一輸出預(yù)測結(jié)果(1)通過計算機平臺的顯示設(shè)備輸出；(2)形成結(jié)果文件，存儲在計算機平臺的存儲設(shè)備上。
全文摘要
本發(fā)明提供一種中藥毒性的評價預(yù)測方法及其系統(tǒng)。所述該方法包括獲得待評價預(yù)測中藥的化學(xué)成分；根據(jù)該中藥的化學(xué)成分評價預(yù)測其毒性；獲得評價預(yù)測結(jié)果。所述系統(tǒng)包括輸入模塊；輸出模塊；存儲模塊；中藥天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫；心臟毒性化合物庫；化合物心臟毒性評價模塊；化合物hERG阻斷作用評價模塊；數(shù)據(jù)處理模塊；所述數(shù)據(jù)處理模塊連接上述各個模塊及數(shù)據(jù)庫。本發(fā)明的方法和系統(tǒng)能夠在藥物開發(fā)的前期，及時、準確地預(yù)測在研藥物的心臟毒性風(fēng)險，節(jié)省大量的資金和時間。本發(fā)明所述系統(tǒng)的架構(gòu)具有良好的靈活性和可擴展性，可以方便的應(yīng)用于對化學(xué)藥物其他生物活性的預(yù)測中。
文檔編號G06F19/00GK103049673SQ20131002996
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月26日
發(fā)明者劉延淮, 劉海波, 徐峻, 劉志強 申請人:北京東方靈盾科技有限公司