復雜體系反應通路計算系統(tǒng)及其實現(xiàn)方法
【專利摘要】一種化學與分子結構信息【技術領域】的復雜體系反應通路計算系統(tǒng)及其實現(xiàn)方法，該系統(tǒng)包括：分子模擬與量子化學計算模塊、分子構象搜索模塊和精確計算與應用模塊。通過構建分子結構簡化的模式反應體系與解析特征反應路徑；并搜尋目標反應體系的反應相關關鍵結構，含基態(tài)、過渡態(tài)。本發(fā)明由模式體系中低維度的特征勢能面出發(fā)，建立反應網絡通路，并記錄網絡中勢能面局部極小值點與鞍點的反應坐標，并基于反應坐標信息指導，實現(xiàn)由模式體系（簡單）還原為目標體系（復雜）的分子接枝。通過分子構象搜索技術在特征坐標束縛的條件下，搜尋目標體系反應物的構象集合，并對構象集中的分子進行結構優(yōu)化，并根據(jù)特征坐標在反應路徑上的反應特性收集有效的反應物基態(tài)與過渡態(tài)分子結構。
【專利說明】復雜體系反應通路計算系統(tǒng)及其實現(xiàn)方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及的是一種化學與分子結構信息【技術領域】的系統(tǒng)及方法，具體是一種快速定位及預測化學反應通路、反應物關鍵結構，并計算反應活化能的復雜體系反應通路計算系統(tǒng)及其實現(xiàn)方法。
【背景技術】
[0002]化學反應是分子結構從反應物狀態(tài)向產物狀態(tài)的化學鍵的重組，而化學反應勢壘是決定化學反應速率、化學化工生產效率的重要因素。在理論上，可以通過構建多維勢能面對一個化學反應動力學進行完整的描述。然而，多維反應勢能面的完全遍歷搜索需要消耗巨大的計算量，目前的計算機運算水平并不能滿足這一需求，因此多維反應勢能面掃描的實際計算尚難以實現(xiàn)。過渡態(tài)理論作為一個準確有效的理論模型被廣泛應用于反應動力學的理論計算中。在多維反應勢能面上精確、快速定位反應過渡態(tài)結構將有助于更好地理解化學反應發(fā)生過程，計算反應速率。目前，對于機理明確、化學結構簡單的反應體系，根據(jù)過渡態(tài)理論可以采取猜測一優(yōu)化的計算模式獲得可能的反應過渡態(tài)，并在有限的反應坐標下近似描述關鍵反應路徑，判斷反應速率決定步所指向的反應通路，計算反應活化能。在數(shù)學上，基于過渡態(tài)理論指導的過渡態(tài)搜尋計算方法已經得到了成熟與完善的發(fā)展，并通過基于從頭計算的量子化學計算方法得以在計算化學研究中廣泛應用。然而，化學反應在酶催化體系、固體表面、溶劑介質等特殊環(huán)境和介質下是相當復雜的，這種復雜度來自反應中間體的多樣性和分子結構復雜性。傳統(tǒng)方法雖然能夠快速有效地定位反應過渡態(tài)結構，但要實現(xiàn)對多條反應路徑上所有關鍵結構(包括反應中間體、反應過渡態(tài))的搜尋定位是十分困難且低效的。再者，對于反應物自身存在的結構復雜性，低維度的反應坐標已不適合近似描述一條完整反應路徑的反應勢能面。因此，目前的計算化學手段還難以從化學反應的角度出發(fā)，準確并在全空間上搜尋定位反應過渡態(tài)。同時，實驗手段難以捕捉相對能量較高的反應中間體，而在分子改造、分子篩選的層面上又依賴于理論研究的計算結果。

【發(fā)明內容】

[0003]本發(fā)明針對現(xiàn)有技術存在的上述不足，提出一種復雜體系反應通路計算系統(tǒng)及其實現(xiàn)方法，由模式體系中低維度的特征勢能面出發(fā)，建立反應網絡通路，并記錄網絡中勢能面局部極小值點與鞍點的反應坐標，并基于反應坐標信息指導，實現(xiàn)由模式體系(簡單)還原為目標體系(復雜)的分子接枝。通過分子構象搜索技術在特征坐標束縛的條件下，搜尋目標體系反應物的構象集合，并對構象集中的分子進行結構優(yōu)化，并根據(jù)特征坐標在反應路徑上的反應特性收集有效的反應物基態(tài)與過渡態(tài)分子結構。
[0004]本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的:
[0005]本發(fā)明涉及一種復雜體系反應通路計算系統(tǒng)，包括:分子模擬與量子化學計算模塊、分子構象搜索模塊和精確計算與應用模塊，其中:分子模擬與量子化學計算模塊根據(jù)反應物模式體系初始分子結構，采用分子動力學模擬與量子化學計算的方法獲得反應基態(tài)與過渡態(tài)結構的關鍵反應坐標；分子構象搜索模塊以關鍵反應坐標為有向的信息指導，對于反應物真實體系，即目標體系進行分子構象搜索，拓展得到反應物的構象空間；精確計算與應用模塊根據(jù)構象空間，在高階的量子化學計算水平下精確優(yōu)化反應物基態(tài)與過渡態(tài)結構，并計算得到能量與熱力學數(shù)據(jù)。
[0006]本發(fā)明涉及上述系統(tǒng)的實現(xiàn)方法，包括以下步驟:
[0007]步驟I)構建分子結構簡化的模式反應體系與解析特征反應路徑，具體包括下列步驟:
[0008]1.1)簡化反應物分子結構，建立保留反應相關特征結構的模式反應物結構體系；
[0009]1.2)分子動力學模擬方法構建模式體系反應勢能面；
[0010]1.3)提取反應通路及基態(tài)、過渡態(tài)結構在勢能面上的特征反應坐標。
[0011]步驟2)搜尋目標反應體系的反應相關關鍵結構，含基態(tài)、過渡態(tài)，具體包括以下步驟:
[0012]2.1)在保留反應特征結構的特征反應坐標的情況下，還原構建目標反應物的近似穩(wěn)態(tài)結構；
[0013]2.2)在特征反應坐標固定的模式下，進行反應物的分子構象搜索；
[0014]2.3)收集反應物的構象集，并根據(jù)反應物結構所屬的反應特征分別對反應物進行完全的結構優(yōu)化以及過渡態(tài)方向的結構優(yōu)化；
[0015]2.4)收集反應物基態(tài)、過渡態(tài)分子結構集合。
技術效果
[0016]與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明可以解決現(xiàn)有技術手段所難以實現(xiàn)的快速解析復雜分子體系在化學反應中的關鍵結構，計算反應活化能，并為生物酶體系的反應特性研究提供有力的理論依據(jù)。
[0017]通過本發(fā)明所述的復雜體系反應通路計算系統(tǒng)可以快速定位反應過渡態(tài)，并計算反應活化能。反應分子體系的反應活化能往往受體系的分子構成與外圍化學環(huán)境的影響而發(fā)生改變。因此，在分子工業(yè)設計以及化學制備等領域中，本發(fā)明可以預測哪種分子構成(如改變取代基)或配備何種化學試劑將有利于反應的發(fā)生，有效降低反應活化能，提高化學生產效率。同時，基于理論計算的準確預測可以有效替代成本高且過程繁雜的化學試驗，從而降低生產成本。
[0018]此外，在生物合成工業(yè)中本發(fā)明可以有效為生物酶提供合理的底物結構(基態(tài)、過渡態(tài))，并通過后續(xù)的分子模擬來預測不同生物酶對于酶催化反應過程及反應活化能的影響。以此為依據(jù)，為生物合成中酶分子改造提供準確的方向，以優(yōu)化反應過程，提高反應效率，并最終應用于酶制備與其相關的酶反應化學工藝。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0019]圖1為快速定位反應體系特征分子結構技術流程圖。
[0020]圖2為苯酚自由基-丙烯復合物氫轉移過程的反應模式圖，其中苯酚自由基-丙烯復合物為本發(fā)明所述的模式體系示意圖。
[0021 ] 圖3為丁香油酚自由基-丁香油酚體系氫轉移過程反應過渡態(tài)的特征反應坐標的二維散點圖；[0022]其中:丁香油酚自由基-丁香油酚體系為本發(fā)明所述的復雜體系。
[0023]圖4為丁香油酚自由基-丁香油酚體系氫轉移過程反應過渡態(tài)的若干特征結構示意圖。
【具體實施方式】
[0024]下面對本發(fā)明的實施例作詳細說明，本實施例在以本發(fā)明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護范圍不限于下述的實施例。
實施例1
[0025]本實施例通過復雜體系反應通路計算系統(tǒng)得以實現(xiàn)，該系統(tǒng)包括:分子模擬與量子化學計算模塊、分子構象搜索模塊和精確計算與應用模塊，其中:分子模擬與量子化學計算模塊根據(jù)反應物模式體系初始分子結構，采用分子動力學模擬與量子化學計算的方法獲得反應基態(tài)與過渡態(tài)結構的關鍵反應坐標；分子構象搜索I旲塊以關鍵反應坐標為有向的信息指導，對于反應物真實體系，即目標體系進行分子構象搜索，拓展得到反應物的構象空間；精確計算與應用模塊根據(jù)構象空間，在高階的量子化學計算水平下精確優(yōu)化反應物基態(tài)與過渡態(tài)結構，并計算得到能量與熱力學數(shù)據(jù)。
[0026]所述的分子 模擬與量子化學計算模塊包括:預備單元、分子模擬單元和反應坐標與數(shù)據(jù)分析單元，其中:預備單元根據(jù)目標反應體系確定滿足反應成立條件的簡化模型；分子模擬單元通過三種技術手段分別實現(xiàn)反應路徑與反應坐標的構建:1) MetadynamiCS方法對于分子規(guī)模不大的反應體系能夠快速構建一維至多維的反應勢能面，2)傘型采樣方法適用于一維反應路徑，3)通過量子化學計算方法直接計算反應機理明確的反應過渡態(tài)；反應坐標與數(shù)據(jù)分析單元接收通過Metadynamics技術構建的多維反應勢能面,收集反應物基態(tài)與過渡態(tài)的反應坐標。
[0027]所述的分子構象搜索模塊包括:分子接枝單元、分子構象搜索單元和結構優(yōu)化單元，其中:分子接枝法單元以分子模擬與量子化學計算模塊中所獲得的反應坐標為依據(jù)，實現(xiàn)反應體系由模式體系還原為目標體系的過程，構建反應物基態(tài)與過渡態(tài)類似物結構；分子構象搜索單元以反應物基態(tài)與過渡態(tài)類似物結構作為初始結構，在分子反應坐標不變的條件下實現(xiàn)分子構象搜索，并產生分子構象集；結構優(yōu)化單元接收分子構象集，在量子化學計算的水平上完全優(yōu)化分子結構，收集反應物在反應路徑上有效去重的基態(tài)與過渡態(tài)結構
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[0028]所述的精確計算與應用模塊包括:精確優(yōu)化單元、反應活化能計算單元和結果分析與輸出單元，其中:精確優(yōu)化單元采取高階量子化學計算方法對已優(yōu)化的反應物基態(tài)與過渡態(tài)結構進行結構再優(yōu)化；反應活化能計算單元接收精確優(yōu)化單元對于反應物基態(tài)與過渡態(tài)的能量計算結果，還原反應體系的真實路徑與路徑選擇性，計算反應真實活化能；結果分析與輸出單元記錄計算過程，驗證結果的準確性與合理性，輸出計算結果。
[0029]丁香油酚自由基-丁香油酚分子間氫轉移過程過渡態(tài)搜尋。
[0030]本實施例具體實施步驟如下:
[0031]步驟I)確定構成氫轉移過程的模式體系為苯酚自由基-丙烯復合物中間體，并根據(jù)文獻定義構建模式體系的初始復合物結構，確定其獨立過渡態(tài)結構的反應坐標CVtl(dl，d2)；
[0032]步驟2)在坐標CVtl(屯，d2)固定的模式下，通過多分子構象搜索引擎遍歷搜尋模式體系復合物的分子構象空間；
[0033]步驟3)采用過渡態(tài)方向的結構優(yōu)化收集模式體系復合物關于氫轉移過程過渡態(tài)結構的構象集合；
[0034]步驟4)聚類分析模式體系過渡態(tài)構象集合的反應坐標，歸納得出關鍵的特征反應坐標集合 ICV0(Clpd2) Ii=I, 2，...}；
[0035]步驟5)基于特征坐標集合構建復雜結構體系丁香油酚自由基-丁香油酚復合物中間體，并重復步驟2與步驟3，收集目標體系的過渡態(tài)結構；
[0036]步驟6)基于結果的構象分析。
[0037]丁香油酚是一種廣泛存在于植物中的丙烯基苯類化合物。作為一種天然抗氧化劑，丁香油酚可以抑制依賴于銅的低密度脂蛋白的氧化和活性氧的產生。其氧化過程通過二次氧化形成醌甲基中間體，通過構建酚氧自由基和丁香油酚反應模型，尋找關鍵反應路徑與過渡態(tài)結構，從而闡明二次氧化過程，如圖2所示。
[0038]模式體系苯酚自由基-丙烯復合物中間體的過渡態(tài)共有結構A與結構B兩種不同的結構及其各自的鏡像結構。這兩種不同的結構具有多處非常相似的結構特征:1)氫轉移的關鍵部分O-H-C近似為一直線；2)氫兩端的重原子以近似基態(tài)的電子結構與氫形成少弱于化學鍵的作用；3)苯酚部分與丙烯部分近似處在互為平行的平面上。同時這兩種結構具有相同的反應坐標，因此 酚氧自由基氫轉移體系的特征坐標集合為一個單元集合:
[0039]
{CV0{dud2)\ /=1,2,---1=((1-363 A,1.225 A)}。
[0040]丁香油酚自由基-丁香油酚是苯酚自由基-丙烯中間體的結構擴展，至少包含7個主要維度，其中間體結構超過100種，屬于本發(fā)明所描述的復雜體系。因此要了解這種體系的反應通路與反應過渡態(tài)，需要有可自動化的技術手段，從全局搜索體系的反應中間體。丁香油酚自由基-丁香油酚體系的反應機理與苯酚自由基-丙烯體系類似，而苯酚自由基-丙烯體系為該類型氫轉移過程的一個簡化模型，且具有中間體的模式結構相對固定而有限。因此，如實施步驟所述，苯酚自由基-丙烯體系可以作為丁香油酚自由基-丁香油酚體系的模式體系。
[0041]在本發(fā)明所述步驟下共獲得178個有效過渡態(tài)結構(以相對能閾值0-20.0KJ/mol為標準)。作為模式體系的苯酚自由基-丙烯體系，以及在其基礎上擴展得到丁香油酚自由基-丁香油酚體系，這兩種不同體系的反應坐標相近，但存在偏差。在丁香油酚自由基-丁香油酚體系的樣本中，實際的反應坐標點群具有三種特征:1)與特征反應坐標問爲)=(1.363 A,1.225 A)相比存在偏離，說明在丁香油酚自由基_ 丁香油酚體系中存在更強的排斥作用導致反應中間體中氫與兩端氫受體的作用距離更長；2)相比于具有固定結構的苯酚自由基-丙烯反應中間體，丁香油酚自由基-丁香油酚體系呈現(xiàn)出了過渡態(tài)結構的多樣性，具體也表現(xiàn)在了坐標點群的離散性分布，如圖3所示；3)點群的分布近似符合負線性相關(r=-0.967),也就是說氫會不同程度地偏向其中一方。
[0042]圖4列舉了部分代表性的反應中間體結構，相對能以ΛΗ表示:
[0〇43] ΔΗ = H 丁香油酸自由基-丁香油酸-H 丁香油酸自由基-H 丁香油酸。[0044]過渡態(tài)結構中的一些低能構象具有苯環(huán)相互平行疊加的特征，這可能由于雙分子間的J1-JI相互作用會幫助穩(wěn)定過渡態(tài)的結構。
【權利要求】
1.一種復雜體系反應通路計算系統(tǒng)，其特征在于，包括:分子模擬與量子化學計算模塊、分子構象搜索模塊和精確計算與應用模塊，其中:分子模擬與量子化學計算模塊根據(jù)反應物模式體系初始分子結構，采用分子動力學模擬與量子化學計算的方法獲得反應基態(tài)與過渡態(tài)結構的關鍵反應坐標；分子構象搜索模塊以關鍵反應坐標為有向的信息指導，對于反應物真實體系，即目標體系進行分子構象搜索，拓展得到反應物的構象空間；精確計算與應用模塊根據(jù)構象空間，在高階的量子化學計算水平下精確優(yōu)化反應物基態(tài)與過渡態(tài)結構，并計算得到能量與熱力學數(shù)據(jù)。
2.根據(jù)權利要求1所述的系統(tǒng)，其特征是，所述的分子模擬與量子化學計算模塊包括:預備單元、分子模擬單元和反應坐標與數(shù)據(jù)分析單元，其中: 預備單元根據(jù)目標反應體系確定滿足反應成立條件的簡化模型； 分子模擬單元通過三種技術手段分別實現(xiàn)反應路徑與反應坐標的構建:1)Metadynamics方法對于分子規(guī)模不大的反應體系能夠快速構建一維至多維的反應勢能面，2 )傘型采樣方法適用于一維反應路徑，3 )通過量子化學計算方法直接計算反應機理明確的反應過渡態(tài)； 反應坐標與數(shù)據(jù)分析單元接收通過Metadynamics技術構建的多維反應勢能面,收集反應物基態(tài)與過渡態(tài)的反應坐標。
3.根據(jù)權利要求1所述的系統(tǒng)，其特征是，所述的分子構象搜索模塊包括:分子接枝單元、分子構象搜索單元和結構優(yōu)化單元，其中:分子接枝法單元以分子模擬與量子化學計算模塊中所獲得的反應坐標為依據(jù)，實現(xiàn)反應體系由模式體系還原為目標體系的過程，構建反應物基態(tài)與過渡態(tài)類似物結構；分子構象搜索單元以反應物基態(tài)與過渡態(tài)類似物結構作為初始結構，在分子反 應坐標不變的條件下實現(xiàn)分子構象搜索，并產生分子構象集；結構優(yōu)化單元接收分子構象集，在量子化學計算的水平上完全優(yōu)化分子結構，收集反應物在反應路徑上有效去重的基態(tài)與過渡態(tài)結構集合。
4.根據(jù)權利要求1所述的系統(tǒng)，其特征是，所述的精確計算與應用模塊包括:精確優(yōu)化單元、反應活化能計算單元和結果分析與輸出單元，其中:精確優(yōu)化單元采取高階量子化學計算方法對已優(yōu)化的反應物基態(tài)與過渡態(tài)結構進行結構再優(yōu)化；反應活化能計算單元接收精確優(yōu)化單元對于反應物基態(tài)與過渡態(tài)的能量計算結果，還原反應體系的真實路徑與路徑選擇性，計算反應真實活化能；結果分析與輸出單元記錄計算過程，驗證結果的準確性與合理性，輸出計算結果。
5.一種根據(jù)上述任一權利要求所述系統(tǒng)的實現(xiàn)方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟I)構建分子結構簡化的模式反應體系與解析特征反應路徑； 步驟2)搜尋目標反應體系的反應相關關鍵結構，含基態(tài)、過渡態(tài)。
6.根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征是，所述的步驟I)具體包括以下操作: . 1.0簡化反應物分子結構，建立保留反應相關特征結構的模式反應物結構體系； .1.2)分子動力學模擬方法構建模式體系反應勢能面； .1.3)提取反應通路及基態(tài)、過渡態(tài)結構在勢能面上的特征反應坐標。
7.根據(jù)權利要求5所述的方法，其特征是，所述的步驟2)具體包括以下操作: . 2.1)在保留反應特征結構的特征反應坐標的情況下，還原構建目標反應物的近似穩(wěn)態(tài)結構；。 2.2)在特征反應坐標固定的模式下，進行反應物的分子構象搜索； 。2.3)收集反應物的構象集，并根據(jù)反應物結構所屬的反應特征分別對反應物進行完全的結構優(yōu)化以及過渡態(tài)方向的結構優(yōu)化； 。 2.4)收集反應物基態(tài)、過渡態(tài)分子結構集合。
【文檔編號】G06F19/00GK104021265SQ201310066685
【公開日】2014年9月3日 申請日期:2013年3月1日 優(yōu)先權日:2013年3月1日
【發(fā)明者】趙一雷, 徐真昊, 齊艷兵 申請人:上海交通大學