本發(fā)明涉及腫瘤標(biāo)志物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種基于多層復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)篩選腫瘤蛋白質(zhì)標(biāo)志物的方法。

背景技術(shù)：

癌癥是嚴(yán)重威脅人類生存和社會發(fā)展的重大疾病和嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一，癌癥控制已成為世界各國政府的衛(wèi)生戰(zhàn)略重點(diǎn)。近些年，對蛋白質(zhì)研究越來越多，蛋白質(zhì)的表達(dá)水平與癌癥的類型、分期及病人的其它臨床數(shù)據(jù)相關(guān)，在癌癥生物學(xué)的幾乎所有方面都扮演角色，如增殖、凋亡、入侵、轉(zhuǎn)移和血管生成。

在選擇腫瘤標(biāo)志物時(shí)，僅僅選擇一種血清蛋白質(zhì)作為腫瘤標(biāo)志物往往特異性較低，若測定多種蛋白質(zhì)組合或蛋白質(zhì)表達(dá)譜，可提高診斷的準(zhǔn)確性。但是目前遇到的問題是癌癥的復(fù)雜性。盡管系統(tǒng)分子生物學(xué)技術(shù)極大地提高了發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致腫瘤惡化的蛋白質(zhì)表達(dá)譜異常的可能性，但產(chǎn)生的海量分子生物學(xué)數(shù)據(jù)很少被系統(tǒng)分析和利用。

盡管現(xiàn)有技術(shù)中有研究對癌癥大數(shù)據(jù)和癌癥蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，找出數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含的信息，例如，胡躍等利用表面加強(qiáng)激光解吸電離-飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)及其配套蛋白質(zhì)芯片對49例乳腺癌患者和33例健康人的血清蛋白質(zhì)組圖譜進(jìn)行檢測，結(jié)合人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)軟件建立診斷模型并進(jìn)行驗(yàn)證，表面加強(qiáng)激光解吸電離-飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)及其配套蛋白質(zhì)芯片技術(shù)具有較高的靈敏度和特異度，可用于乳腺癌早期診斷與腫瘤標(biāo)志物篩選研究。另外，Wu等人綜合比較了線性判別方法、二次判別分析，k近鄰，bagging和boosting分類樹(裝袋和提高分類樹)，支持向量機(jī)和隨機(jī)森林方法在卵巢癌分類中的應(yīng)用，隨機(jī)森林方法優(yōu)于其他方法(Comparison ofstatistical methods for classification ofovarian cancer using mass spectrometry data.Baolin Wu,Bioinformatics,2003,19(13):1636–1643.)，但是該方法使用比較復(fù)雜。另外，人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)需要大量的參數(shù)，如網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、權(quán)值和閾值的初始值。由于不能觀察中間的學(xué)習(xí)過程，輸出結(jié)果難以解釋，會影響到結(jié)果的可信度和可接受程度，并且人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法學(xué)習(xí)時(shí)間長，有時(shí)甚至可能達(dá)不到學(xué)習(xí)的目的。此外，癌癥的 復(fù)雜性問題，系統(tǒng)分子生物學(xué)技術(shù)極大地提高了發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致腫瘤惡化的蛋白質(zhì)組異常的可能性，但產(chǎn)生的海量分子生物學(xué)數(shù)據(jù)又很少被系統(tǒng)分析和利用，分析癌癥數(shù)據(jù)也主要集中在臨床數(shù)據(jù)方面。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于通過對癌癥大數(shù)據(jù)和癌癥蛋白質(zhì)表達(dá)譜的數(shù)據(jù)挖掘，找出數(shù)據(jù)中蘊(yùn)含的隱藏信息，提供一種新的視角分析發(fā)現(xiàn)腫瘤診斷標(biāo)記物。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種基于多層復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)篩選腫瘤蛋白質(zhì)標(biāo)志物的方法，包括以下步驟：

1)提供腫瘤病人的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，所述蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)包括腫瘤病人正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)；

2)將所述步驟1)得到的正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)分別進(jìn)行過濾；

3)采用隨機(jī)森林模型對所述步驟2)中得到同一病人的正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)的表達(dá)量選擇最佳子集，計(jì)算最佳子集的蛋白質(zhì)的最大信息系數(shù)MIC；

4)基于所述步驟3)的最佳子集蛋白質(zhì)的最大信息系數(shù)值分別構(gòu)建正常組織和腫瘤組織的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)；

5)計(jì)算在正常組織和腫瘤組織的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中同一節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)介數(shù)，比較并統(tǒng)計(jì)正常組織和腫瘤組織的網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)介數(shù)發(fā)生較大變化的點(diǎn)，從而篩選出腫瘤蛋白質(zhì)標(biāo)志物的種類。

優(yōu)選的，所述步驟2)中過濾具體為從同一病人的正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)中挑選相同種類蛋白質(zhì)。

優(yōu)選的，所述步驟3)中選擇最佳子集后還包括：十折交叉驗(yàn)證對選擇的最佳子集的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

優(yōu)選的，所述十折交叉驗(yàn)證的準(zhǔn)確率為90％以上進(jìn)入計(jì)算最佳子集的蛋白質(zhì)的最大信息系數(shù)MIC。

優(yōu)選的，所述步驟3)中選擇最佳子集是采用隨機(jī)森林模型分類器對蛋白質(zhì)表達(dá)量進(jìn)行過濾和封裝，對正常組織和腫瘤組織的蛋白質(zhì)表達(dá)量進(jìn)行特征選擇。

優(yōu)選的，所述步驟3)中最佳子集蛋白質(zhì)的最大信息系數(shù)值采用如下計(jì)算方法得到：

首先定義兩個(gè)聯(lián)合隨機(jī)變量(X,Y)特征矩陣的分布規(guī)律的性質(zhì)，然后使用G(k,l)表示；k,l均為正整數(shù)；聯(lián)合隨機(jī)變量(X,Y)分布在[0,1]×[0,1]中，定義網(wǎng)格G，使得(X,Y)|G＝(col_G(X),row_G(Y)),所述col_G(X)表示網(wǎng)格G的X軸上的網(wǎng)格列數(shù)，row_G(Y)表示網(wǎng)格G的Y軸上的網(wǎng)格行數(shù)；

其中X,Y表示隨機(jī)變量，p(x,y)表示聯(lián)合概率分布，p(x)p(y)表示邊際概率分布；

最大信息系數(shù)思想：把散點(diǎn)圖中的數(shù)據(jù)用網(wǎng)格進(jìn)行分區(qū)，封存在網(wǎng)格里，計(jì)算變量間的MIC值轉(zhuǎn)化成網(wǎng)格的最佳分區(qū)；

用M(X,Y)表示(X,Y)的群體特征矩陣如式Ⅱ所示：

I^*((X,Y),s,t)＝maxI((X,Y)|G)

s·t＜B(n)＝n^0.6

其中：G∈G(k,l)，I(X,Y)，代表的交互信息；n表示數(shù)據(jù)的數(shù)量，s,t分別表示軸和軸分區(qū)的數(shù)量；

所述的MIC值計(jì)算公式為MIC＝max_s.t＜B(n)M(X,Y)_s,t，。

優(yōu)選的，所述計(jì)算節(jié)點(diǎn)介數(shù)的方法是采用Matlab程序運(yùn)算。

本發(fā)明提供的一種基于多層復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)對腫瘤蛋白質(zhì)標(biāo)志物的篩選方法，通過構(gòu)建正常組織和腫瘤組織的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，得到兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中差異較大的節(jié)點(diǎn)介數(shù)，從而篩選出腫瘤蛋白質(zhì)標(biāo)志物的種類。將隨機(jī)森林模型和復(fù)雜 網(wǎng)絡(luò)中結(jié)點(diǎn)重要性度量—節(jié)點(diǎn)介數(shù)結(jié)合在一起，提供一種新的視角分析發(fā)現(xiàn)致病因子或診斷標(biāo)記物。篩選蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫等系統(tǒng)生物組學(xué)數(shù)據(jù)，構(gòu)建了由多變量組成的癌癥分子信息數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)。通過生物信息學(xué)，數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)，建立多層分子網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)的相關(guān)性，從而提供了一種方法更加簡便，準(zhǔn)確度高的篩選方法，從而為癌癥診斷和藥物的發(fā)現(xiàn)提供有價(jià)值的參考。

說明書附圖

圖1-A為本發(fā)明實(shí)施例2中肺癌病人正常組織蛋白質(zhì)表達(dá)量的MIC網(wǎng)絡(luò)；

圖1-B為本發(fā)明實(shí)施例2中肺癌病人腫瘤組織蛋白質(zhì)表達(dá)量MIC網(wǎng)絡(luò)。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明提供了一種基于多層復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)篩選腫瘤蛋白質(zhì)標(biāo)志物的方法，包括以下步驟：

1)提供腫瘤病人的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，所述蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)包括腫瘤病人正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)；

2)將所述步驟1)得到的正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)分別進(jìn)行過濾；

3)采用隨機(jī)森林模型對所述步驟2)中得到同一病人的正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)的表達(dá)量選擇最佳子集，計(jì)算最佳子集的蛋白質(zhì)的MIC值；

4)基于所述步驟3)的最佳子集蛋白質(zhì)的MIC值分別構(gòu)建正常組織和腫瘤組織的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)；

5)計(jì)算在正常組織和腫瘤組織的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中的同一節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)介數(shù)，比較并統(tǒng)計(jì)正常組織和腫瘤組織的網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)介數(shù)發(fā)生較大變化的點(diǎn)，從而篩選出腫瘤蛋白質(zhì)標(biāo)志物的種類。

本發(fā)明提供的一種基于多層復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)篩選腫瘤蛋白質(zhì)標(biāo)志物的方法，將隨機(jī)森林模型和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中結(jié)點(diǎn)重要性度量—節(jié)點(diǎn)介數(shù)結(jié)合在一起，提供一種新的視角分析發(fā)現(xiàn)致病因子或診斷標(biāo)記物。

首先，提供腫瘤病人的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，所述蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)包括腫瘤病人正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)。

本發(fā)明中，所述腫瘤病人的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)的來源為癌癥基因信息數(shù)據(jù)庫The Cancer Genome Atlas/TCG(https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/dataAccessMatrix.h tm)。

得到的同一病人的正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)后，本發(fā)明對得到的正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)分別進(jìn)行過濾。

本發(fā)明中，所述過濾具體優(yōu)選為從相同病人的正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)中挑選所有相同種類蛋白質(zhì)。

本發(fā)明采用隨機(jī)森林模型對所述過濾后的正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)的表達(dá)量選擇最佳子集，計(jì)算正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)的最佳子集的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)間的MIC值。

本發(fā)明中，所述隨機(jī)森林模型具體優(yōu)選為采用隨機(jī)森林模型分類器進(jìn)行選擇。所述選擇最佳子集是采用隨機(jī)森林模型分類器對蛋白質(zhì)表達(dá)量進(jìn)行過濾和封裝，對正常組織和腫瘤組織的蛋白質(zhì)表達(dá)量進(jìn)行特征選擇，以獲得一套相同病人的腫瘤組織和正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)。所述過濾和封裝具體優(yōu)選采用R語言caret包中sbf和rfe方法進(jìn)行特征選擇，以降低維度。

本發(fā)明中，所述選擇最佳子集后優(yōu)選還包括采用十折交叉對選擇的最佳子集的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，以檢測最佳子集的選擇的準(zhǔn)確率。所述最佳子集的選擇經(jīng)十折交叉驗(yàn)證準(zhǔn)確率≥98.10％時(shí)才能進(jìn)入計(jì)算最佳子集的蛋白質(zhì)的最大信息系數(shù)MIC的后續(xù)分析。

所述十折交叉的具體方法沒有特殊限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的十折交叉的技術(shù)方法即可。

本發(fā)明中，所述計(jì)算最佳子集蛋白質(zhì)的最大信息系數(shù)MIC具體是最佳子集中每兩個(gè)蛋白質(zhì)之間的MIC值。

本發(fā)明中，所述最佳子集蛋白質(zhì)的MIC值優(yōu)選采用如下計(jì)算方法得到：

首先定義兩個(gè)聯(lián)合隨機(jī)變量(X,Y)特征矩陣的分布規(guī)律的性質(zhì)，然后使用G(k,l)表示；k,l均為正整數(shù)；聯(lián)合隨機(jī)變量(X,Y)分布在[0,1]×[0,1]中，定義網(wǎng)格G，使得(X,Y)|G＝(col_G(X),row_G(Y)),這里的col_G(X)表示網(wǎng)格G的X軸上的網(wǎng)格列數(shù)，row_G(Y)表示網(wǎng)格G的Y軸上的網(wǎng)格行數(shù)；

其中X,Y表示隨機(jī)變量，p(x,y)表示聯(lián)合概率分布，p(x)p(y)表示邊際概 率分布；

最大信息系數(shù)思想：把散點(diǎn)圖中的數(shù)據(jù)用網(wǎng)格進(jìn)行分區(qū)，封存在網(wǎng)格里，計(jì)算變量間的MIC值轉(zhuǎn)化成網(wǎng)格的最佳分區(qū)；

用M(X,Y)表示(X,Y)的群體特征矩陣如式Ⅱ所示：

I^*((X,Y),s,t)＝maxI((X,Y)|G)

s·t＜B(n)＝n^0.6

其中：G∈G(k,l)，I(X,Y)代表的交互信息；n表示數(shù)據(jù)的數(shù)量，s,t分別表示軸和軸分區(qū)的數(shù)量；

所述的MIC值計(jì)算公式為MIC＝max_s.t＜B(n)M(X,Y)_s,t，可知：0≤MIC≤1。對于B(n)＝n^α中的α＝0.6，n表示數(shù)據(jù)的數(shù)量，涉及探索最大上限網(wǎng)格B(n)的劃分。B(n)設(shè)置太大將導(dǎo)致隨機(jī)數(shù)據(jù)的MIC值非零，每個(gè)點(diǎn)將落到自身的小空格里；B(n)設(shè)置過小將導(dǎo)致MIC只能檢測出明顯和簡單的函數(shù)關(guān)系。所述B(n)的大小依賴n的大小。MIC-P²:反映非線性關(guān)系的程度。其中P為pearson相關(guān)系數(shù)，由于MIC代表一般性的相關(guān)關(guān)系，MIC-P²值越大，非線性程度越高。

基于所述正常組織蛋白質(zhì)的最佳子集的MIC值和腫瘤組織蛋白質(zhì)的最佳子集的MIC值分別構(gòu)建正常組織蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。

本發(fā)明中，所述構(gòu)建正常組織蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的具體方法優(yōu)選為每兩個(gè)蛋白質(zhì)之間的MIC作為網(wǎng)絡(luò)中兩個(gè)結(jié)點(diǎn)邊的權(quán)重，正常組織的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)閾值設(shè)為0.45，腫瘤組織的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)閾值為0.26，此時(shí)兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)是全連通的。兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)中最大信息系數(shù)分別大于0.45和0.26，兩個(gè)節(jié)點(diǎn)之間才有連邊。計(jì)算正常組織和腫瘤組織的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中同一節(jié)點(diǎn)的節(jié)點(diǎn)介數(shù)，比較并統(tǒng)計(jì)正常組織和腫瘤組織的網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)介數(shù)發(fā)生較大變化的點(diǎn)，從而篩選出腫瘤蛋白質(zhì)標(biāo)志物的種類。所述發(fā)生較大變化的點(diǎn)是根據(jù)節(jié)點(diǎn)介數(shù)數(shù)值的大小進(jìn)行判斷。

本發(fā)明中，所述計(jì)算節(jié)點(diǎn)介數(shù)的方法優(yōu)選采用Matlab程序運(yùn)算。

下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明提供的一種基于多層復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)篩選腫瘤蛋白質(zhì)標(biāo)志物的方法進(jìn)行詳細(xì)的說明，但是不能把它們理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。

實(shí)施例1

研究數(shù)據(jù)的來源為癌癥基因信息數(shù)據(jù)庫(The Cancer Genome Atlas/TCGA)(https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/dataAccessMatrix.htm)。選取浸潤性乳腺癌病人蛋白質(zhì)Experssion-Protein數(shù)據(jù)水平為3的數(shù)據(jù)進(jìn)行下載。其中，蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)為285個(gè)，來自937個(gè)病人。其中在蛋白質(zhì)表達(dá)數(shù)據(jù)中有45個(gè)為乳腺癌病人的正常組織蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，其余為乳腺癌病人腫瘤組織蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)。在正常組織和腫瘤組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)中，有很多蛋白質(zhì)不表達(dá)或表達(dá)率低，去除蛋白質(zhì)不表達(dá)的個(gè)體，得到大小為137×45正常組織和乳腺腫瘤組織蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，即45個(gè)病人中挑選137個(gè)不同種類的正常組織蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和與正常組織中137個(gè)相同種類的腫瘤組織蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)。

采用隨機(jī)森林模型對乳腺癌病人正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)進(jìn)行封裝和過濾選擇篩選擇最佳子集。為了選擇具有最小基因數(shù)量的并保持最高分類準(zhǔn)確率的蛋白質(zhì)子集，采用十折交叉驗(yàn)證進(jìn)行試驗(yàn)以評估分類器模型，得到蛋白質(zhì)分類結(jié)果如表1所示。對于乳腺癌數(shù)據(jù)集，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)子集數(shù)量為10時(shí)，得到交叉驗(yàn)證準(zhǔn)確率為94.76％(表2)。篩選出這10個(gè)蛋白質(zhì)，E.Cadherin、PI3K、Caveolin.、Collagen、GSK3、XBP1、Bax、syk已證實(shí)與乳腺癌相關(guān)(表3)。

表1乳腺癌病人提取的蛋白質(zhì)子集

表2采用隨機(jī)森林分類器所獲得的蛋白質(zhì)10-折交叉驗(yàn)證準(zhǔn)確率

表3篩選得到的各種蛋白質(zhì)在乳腺癌中的作用

實(shí)施例2

采用實(shí)施例1的方法下載得到肺癌病人蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，其中，蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)為276個(gè)，來自166個(gè)病人。同樣刪除刪失數(shù)據(jù)后，得到137×166肺癌腫瘤組織蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，由于肺癌病人缺乏正常組織數(shù)據(jù)，這里我們選取乳癌病人正常組織數(shù)據(jù)為對照，即166個(gè)病人中挑選131個(gè)相同種類的腫瘤組織蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和45個(gè)病人中131個(gè)正常組織蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)。

采用隨機(jī)森林模型對肺癌病人正常組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)和腫瘤組織的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)進(jìn)行封裝和過濾選擇篩選擇最佳子集。為了選擇具有最小基因數(shù)量的并保持最高分類準(zhǔn)確率的蛋白質(zhì)子集，采用十折交叉驗(yàn)證進(jìn)行試驗(yàn)以評估分類器模型，得到蛋白質(zhì)分類結(jié)果如表4所示。對于乳腺癌數(shù)據(jù)集，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)子集數(shù)量為30時(shí)，得到交叉驗(yàn)證準(zhǔn)確率為98.1％，詳細(xì)信息見表5。

篩選出這30個(gè)蛋白質(zhì)，計(jì)算病人正常組織30個(gè)蛋白質(zhì)之間的MIC值和病人腫瘤組織30個(gè)蛋白質(zhì)之間的MIC值，根據(jù)所得到的值構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)(圖1A-B)。每兩個(gè)蛋白質(zhì)之間的MIC值作為網(wǎng)絡(luò)中兩個(gè)結(jié)點(diǎn)邊的權(quán)重，正常組織網(wǎng)絡(luò)的閾值為0.45，此時(shí)網(wǎng)絡(luò)全連通。腫瘤組織網(wǎng)絡(luò)的閾值為0.26，此時(shí) 網(wǎng)絡(luò)全連通。

表4提取的蛋白質(zhì)子集

表5采用隨機(jī)森林分類器所獲得的蛋白質(zhì)十折交叉驗(yàn)證準(zhǔn)確率

由網(wǎng)絡(luò)圖可知，正常組織和腫瘤組織的蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)存在較大差異，而肺癌關(guān)鍵蛋白質(zhì)應(yīng)該在正常組和腫瘤組兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中發(fā)生較大變化，通過比較兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)差異發(fā)現(xiàn)乳腺癌的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。節(jié)點(diǎn)介數(shù)是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中常用判別節(jié)點(diǎn)重要性的一個(gè)指標(biāo)，一個(gè)蛋白質(zhì)在兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)介數(shù)差別大，說明此蛋白質(zhì)在正常組織和腫瘤組織間發(fā)生了較大變化，也許在癌癥發(fā)生發(fā)展中起重要作用。提取10個(gè)節(jié)點(diǎn)介數(shù)差異較大的蛋白質(zhì)，ARHI-M-E，Bax-R-V，Bim-R-V，Chk1_pS345-R-C，E-Cadherin-R-V，GSK3-alpha-beta-M-V，Ku80-R-C，mTOR-R-V，Smad1-R-V，CDK1-R-V。查閱文獻(xiàn)可知，其中9個(gè)與肺癌相關(guān)，具體篩選的各蛋白質(zhì)見表6。

表6肺癌病人篩選得到的蛋白質(zhì)在肺癌中的作用

由以上實(shí)施例可知，本發(fā)明提供的一種基于多層復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)對腫瘤蛋白質(zhì)標(biāo)志物的篩選方法，采用隨機(jī)森林模型和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法選取癌癥的重要生物分子方法是可靠的，可為癌癥的預(yù)測、治療和藥物的選擇與研發(fā)提供有價(jià)值的參考。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。