本發(fā)明涉及生物信息學(xué)蛋白質(zhì)—配體相互作用領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是一種基于粒度支持向量機(jī)集成的蛋白質(zhì)配體綁定位點(diǎn)預(yù)測(cè)方法。

背景技術(shù)：

在細(xì)胞的生命活動(dòng)中，蛋白質(zhì)經(jīng)常需要與其他分子(配體)綁定來(lái)共同參與各種生物過(guò)程。準(zhǔn)確地識(shí)別蛋白質(zhì)配體綁定位點(diǎn)有助于理解蛋白質(zhì)的功能和設(shè)計(jì)新藥物。然而，傳統(tǒng)的生化識(shí)別方法耗時(shí)長(zhǎng)、代價(jià)高，已經(jīng)無(wú)法滿足相關(guān)研究的迫切需求。因此，近幾十年來(lái)，該領(lǐng)域的研究者提出了大量高效的計(jì)算方法來(lái)識(shí)別蛋白質(zhì)配體綁定位點(diǎn)，其中包括：基于模板的方法、基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法等。

基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法是近些年來(lái)最常用的蛋白質(zhì)配體綁定位點(diǎn)預(yù)測(cè)方法之一。大量的實(shí)驗(yàn)證明，基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法速度快、準(zhǔn)確率高。如：(1)n.shu,t.zhou,ands.“predictionofzinc-bindingsitesinproteinsfromsequence,”bioinformatics,vol.24,no.6,pp.775-782,2008；(2)k.chen,m.j.mizianty,andl.kurgan,“predictionandanalysisofnucleotide-bindingresiduesusingsequenceandsequence-derivedstructuraldescriptors,”bioinformatics,vol.28,no.3,pp.331-341,2012；(3)d.-j.yu,j.hu,j.yangetal.,“designingtemplate-freepredictorfortargetingprotein-ligandbindingsiteswithclassifierensembleandspatialclustering,”ieee/acmtransactionsoncomputationalbiologyandbioinformatics,vol.10,no.4,pp.994-1008,2013等等。

然而，在基于機(jī)器學(xué)習(xí)的方法中，數(shù)據(jù)集中類(lèi)的不平衡問(wèn)題是一個(gè)不可避免的問(wèn)題，即配體綁定殘基(正樣本)的數(shù)目遠(yuǎn)小于非配體綁定殘基(負(fù)樣本)的數(shù)目。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法在不平衡數(shù)據(jù)集上不能取得好的預(yù)測(cè)結(jié)果，這是因?yàn)轭A(yù)測(cè)結(jié)果經(jīng)常會(huì)偏向樣本數(shù)目多的一類(lèi)(負(fù)樣本)。以支持向量機(jī)(svm)為例，它是最常用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法之一。svm通常在平衡的數(shù)據(jù)集上能夠取得較好的效果。然而在不平衡數(shù)據(jù)集上，svm往往不能取得令人滿意的結(jié)果。其潛在的原因可以如下解釋：訓(xùn)練在不平衡數(shù)據(jù)集上svm的超平面會(huì)被推向正樣本的一側(cè)，因此該svm會(huì)更傾向于將正樣本預(yù)測(cè)為負(fù)樣本，從而導(dǎo)致不理想的預(yù)測(cè)結(jié)果。

為了減輕類(lèi)的不平衡帶來(lái)的消極影響，研究者提出了許多方法，包括：基于采樣的方法、基于主動(dòng)學(xué)習(xí)的方法、基于代價(jià)敏感學(xué)習(xí)的方法等。在這些方法中，基于采樣的方法是一種最簡(jiǎn)單直接的方法，該方法通過(guò)改變?cè)紨?shù)據(jù)集中各類(lèi)別樣本的數(shù)目和分布來(lái)生成一個(gè)新的平衡數(shù)據(jù)集。近些年來(lái)，為了有效地在不平衡數(shù)據(jù)集上訓(xùn)練機(jī)器學(xué)習(xí)模型，基于采樣的方法作為一種基本策略廣泛使用。

在眾多的基于采樣的方法中，隨機(jī)下采樣算法(ru)是一種最簡(jiǎn)單直接的算法。考慮到隨機(jī)下采樣算法的簡(jiǎn)單性以及上述提到的svm的高效性，研究者將二者相結(jié)合來(lái)解決數(shù)據(jù)集中類(lèi)的不平衡問(wèn)題，從而提出了大量的方法，如：(1)p.kang,ands.cho,"eussvms:ensembleofunder-sampledsvmsfordataimbalanceproblems,"internationalconferenceonneuralinformationprocessing,pp.837-846,2006；(2)d.-j.yu,j.hu,z.-m.tangetal.,“improvingprotein-atpbindingresiduespredictionbyboostingsvmswithrandomunder-sampling,”neurocomputing,vol.104,pp.180-190,2013等等。

然而，隨機(jī)下采樣算法并不總能取得最佳的效果。原因是隨機(jī)下采樣算法容易造成信息的丟失。在隨機(jī)下采樣與svm結(jié)合的特定背景下，樣本信息的丟失會(huì)造成svm的理想超平面的有關(guān)線索的丟失，從而導(dǎo)致不理想的預(yù)測(cè)結(jié)果。為了探索更有效的采樣算法，研究人員在該領(lǐng)域付出了巨大的努力。前幾年，tangetal.在這篇論文(“svmsmodelingforhighlyimbalancedclassification,”ieeetransactionsonsystems,man,andcybernetics,partb(cybernetics),vol.39,no.1,pp.281-288,2009)中提出一種基于粒度級(jí)svm的多次下采樣算法(gsvm-ru)。gsvm-ru是一種很有效的算法，它合理的將svm與下采樣相結(jié)合。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明：在不平衡數(shù)據(jù)集上，gsvm-ru的分類(lèi)性能優(yōu)于傳統(tǒng)的svm算法。然而，gsvm-ru仍然存在一些潛在的缺點(diǎn)，它還有一定的提升空間。gsvm-ru算法的具體步驟及潛在的缺點(diǎn)描述如下：

gsvm-ru是基于粒度計(jì)算的。在gsvm-ru算法中，粒度指的是原始訓(xùn)練集的子集。具體而言，gsvm-ru提取所有的正樣本來(lái)形成一個(gè)正信息粒度，用ps表示，同時(shí)按照如下采樣步驟生成多個(gè)負(fù)信息粒度：首先gsvm-ru在原始的訓(xùn)練集上訓(xùn)練一個(gè)svm模型，然后提取該svm的所有負(fù)支持向量樣本為一個(gè)負(fù)信息粒度，這些負(fù)樣本稱作“局部負(fù)支持向量集”，用nlsv表示；接下來(lái)從原始的訓(xùn)練集中移除nlsv來(lái)形成一個(gè)新的訓(xùn)練集；然后gsvm-ru在新的訓(xùn)練集上訓(xùn)練一個(gè)svm，并且提取該svm所有的負(fù)支持向量樣本作為一個(gè)新的負(fù)信息粒度；重復(fù)上述過(guò)程若干次得到多個(gè)負(fù)信息粒度。

當(dāng)?shù)玫蕉鄠€(gè)負(fù)信息粒度后，gsvm-ru的目標(biāo)是將一個(gè)正信息粒度(ps)和多個(gè)負(fù)信息粒度nlsvs聚合成一個(gè)最終的訓(xùn)練集(fd)，然后在聚合數(shù)據(jù)集fd上訓(xùn)練最終的svm模型。考慮到nlsvs的具體數(shù)目難以確定，gsvm-ru交替執(zhí)行采樣操作與聚合操作：初始時(shí)，fd僅包含ps；每當(dāng)一個(gè)新的nlsv生成時(shí)，gsvm-ru通過(guò)某種合理的聚合策略將該nlsv聚合到fd中，并且在新得到的聚合數(shù)據(jù)集fd上訓(xùn)練新的svm模型。該步驟將會(huì)一直執(zhí)行，直到新得到的nlsv不能進(jìn)一步的提升訓(xùn)練在fd上的svm的分類(lèi)性能。

gsvm-ru提出了兩種聚合策略，分別是“丟棄法”和“合并法”。在“丟棄法”中，當(dāng)一個(gè)新的nlsv生成時(shí)，只有該負(fù)信息粒度中的所有負(fù)樣本增加到fd中，所有舊的負(fù)信息粒度中的負(fù)樣本都從fd中移除。通過(guò)不斷的從訓(xùn)練集中移除nlsv,“丟棄法”將svm的超平面不斷的推向負(fù)樣本來(lái)尋找理想的超平面。然而，從訓(xùn)練集中移除大量的負(fù)樣本可能會(huì)引起嚴(yán)重的信息丟失。為了減少信息的丟失，“合并法”被提出來(lái)了。在“合并法”中，當(dāng)一個(gè)新的nlsv生成時(shí)，gsvm-ru直接將它合并到fd中，并且fd中所有舊的負(fù)信息粒度都保留。然而，盲目地將當(dāng)前的負(fù)信息粒度與所有舊的負(fù)信息粒度合并很容易導(dǎo)致信息的冗余。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有的技術(shù)的缺陷與不足，本發(fā)明旨在提供一種基于粒度支持向量機(jī)集成的蛋白質(zhì)配體綁定位點(diǎn)預(yù)測(cè)方法，該預(yù)測(cè)方法繼承了gsvm-ru算法中基于粒度計(jì)算的采樣方法，同時(shí)新提出了基于自適應(yīng)提升算法(adaboost)的多粒度svm集成算法以及一種簡(jiǎn)單的后處理算法，從而更有效的預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)配體綁定位點(diǎn)。

實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案為：一種基于粒度支持向量機(jī)集成的蛋白質(zhì)配體綁定位點(diǎn)預(yù)測(cè)方法，包括以下步驟：

步驟1、根據(jù)已有蛋白質(zhì)序列的進(jìn)化信息和二級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行特征提取，將序列中的氨基酸殘基以特征向量形式表示，以殘基(位點(diǎn))為單位構(gòu)建訓(xùn)練樣本集；

步驟2、利用粒度計(jì)算的思想對(duì)訓(xùn)練樣本集進(jìn)行采樣，生成多個(gè)子訓(xùn)練樣本集；

步驟3、分別在每個(gè)子訓(xùn)練樣本集上訓(xùn)練支持向量機(jī)(svm)模型，多個(gè)svm組成一個(gè)svm的集合；

步驟4、采用自適應(yīng)提升算法(adaboost)對(duì)svm集合中的多個(gè)模型進(jìn)行集成，得到集成的svm模型；

步驟5、對(duì)于一條給定的查詢序列，使用同樣的特征提取方法生成序列中每個(gè)殘基對(duì)應(yīng)的特征向量。對(duì)于每個(gè)殘基樣本，用集成的svm模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，生成原始預(yù)測(cè)結(jié)果，再利用一種簡(jiǎn)單的后處理技術(shù)對(duì)原始的結(jié)果進(jìn)行處理，生成最終的預(yù)測(cè)結(jié)果。

由以上本發(fā)明的技術(shù)方案可知，本發(fā)明提供的預(yù)測(cè)方法與現(xiàn)有基于機(jī)器學(xué)習(xí)理論的蛋白質(zhì)-配體綁定位點(diǎn)預(yù)測(cè)技術(shù)相比，更有效的解決了類(lèi)的不平衡問(wèn)題，其具體的優(yōu)點(diǎn)在于：(1)利用粒度計(jì)算的思想進(jìn)行多次采樣，有效的減少信息丟失，還能增強(qiáng)模型的可解釋性(2)集成多個(gè)svm能夠有效地減輕信息的丟失和冗余，提高預(yù)測(cè)精度，同時(shí)還能夠增強(qiáng)模型的泛化能力，防止模型過(guò)擬合。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明基于粒度支持向量機(jī)集成的蛋白質(zhì)配體綁定位點(diǎn)預(yù)測(cè)方法的算法流程圖。

圖2為第k個(gè)殘基的pssm特征向量的示意圖。

圖3為第k個(gè)殘基的pss特征向量的示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。

如圖1所示，根據(jù)本發(fā)明的較優(yōu)實(shí)施例，基于粒度支持向量機(jī)集成的蛋白質(zhì)配體綁定位點(diǎn)預(yù)測(cè)方法，用于對(duì)一待預(yù)測(cè)/待查詢的蛋白質(zhì)序列(以下稱為給定的查詢輸入q)進(jìn)行預(yù)測(cè)，其分五個(gè)步驟，前四個(gè)步驟為模型訓(xùn)練階段，第五個(gè)步驟為預(yù)測(cè)階段，下面結(jié)合圖1所示，詳細(xì)說(shuō)明上述五個(gè)步驟的實(shí)現(xiàn)。

第一步、根據(jù)已有蛋白質(zhì)序列的進(jìn)化信息和二級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行特征提取，將序列中的氨基酸殘基以特征向量形式表示，以殘基(位點(diǎn))為單位構(gòu)建訓(xùn)練樣本集。對(duì)于蛋白質(zhì)序列集pd中任意一條給定的蛋白質(zhì)序列p，特征提取的具體步驟如下：

1)根據(jù)進(jìn)化信息提取蛋白質(zhì)序列p的特征

首先，使用psi-blast工具軟件獲取該序列的位置特異性得分矩陣pssm，表示為表達(dá)如下：

然后，對(duì)進(jìn)行歸一化處理，用uk和σk分別表示第k行中的20個(gè)得分的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，表達(dá)如下：

歸一化后pssm為ppssm＝(pk,j)l×20，其中pk,j通過(guò)下式獲得：

則，長(zhǎng)度為l的蛋白質(zhì)序列p經(jīng)規(guī)范化后的位置特異性得分矩陣pssm表示為：

其次，對(duì)于蛋白質(zhì)序列p中的第k個(gè)殘基，以pssm中的第k行為中心，使用一個(gè)寬度為w的窗口，如圖2所示。該窗口內(nèi)的所有元素構(gòu)成一個(gè)維數(shù)為20·w的向量fpssm，fpssm稱為第k個(gè)殘基的pssm特征向量；

2)根據(jù)二級(jí)結(jié)構(gòu)提取蛋白質(zhì)序列p的特征

首先，使用psipred工具軟件，生成蛋白質(zhì)序列p的二級(jí)結(jié)構(gòu)矩陣，該矩陣大小為l×3，表示的是蛋白質(zhì)序列p的二級(jí)結(jié)構(gòu)信息；

其次，使用上述同樣的寬度為w的窗口，如圖3所示。該窗口內(nèi)的所有元素構(gòu)成一個(gè)維數(shù)為3·w的向量fpss，fpss稱為第k個(gè)殘基的pss特征向量；

3)再將向量fpssm和向量fpss組合起來(lái)，至此可得到第k個(gè)殘基的最終的特征向量f，其維數(shù)為3·w+20·w；

重復(fù)上述1)、2)、3)操作，蛋白質(zhì)序列集pd中所有殘基的特征向量，組成訓(xùn)練樣本集td，表示為：

td←featureextraction(pd)。

第二步、利用粒度計(jì)算的思想對(duì)訓(xùn)練樣本td集進(jìn)行采樣，生成多個(gè)子訓(xùn)練樣本集?；诹６扔?jì)算的采樣方法具體步驟描述如下：

1)在訓(xùn)練樣本集中，將所有的綁定殘基提取為正樣本集，所有的非綁定殘基提取為負(fù)樣本集，將所有的正樣本構(gòu)成一個(gè)正信息粒度，表示為ps；

2)在原始的樣本訓(xùn)練集上訓(xùn)練svm，提取該svm中的所有負(fù)支持向量樣本為一個(gè)負(fù)信息粒度，這些負(fù)樣本稱作“局部負(fù)支持向量集”，表示為nlsv1；從當(dāng)前的訓(xùn)練集中移除nlsv1，得到一個(gè)新的訓(xùn)練集；在新的訓(xùn)練集上訓(xùn)練svm，提取該svm中的所有負(fù)支持向量樣本為nlsv2；從該新的訓(xùn)練集中移除nlsv2,得到下一個(gè)新的訓(xùn)練集；重復(fù)上述步驟若干次，直到最新的訓(xùn)練集中負(fù)樣本與正樣本的數(shù)目比ratio小于1。所有的nlsv構(gòu)成一個(gè)負(fù)信息粒度集合，表示為nlsv_set＝{nslv1,nlsv2,…,nlsvi,…,nlsvn}，n是負(fù)信息粒度的數(shù)目。

3)分別將nlsv_set中的每個(gè)nlsv與ps結(jié)合，生成一個(gè)新的訓(xùn)練子集，所有生成的訓(xùn)練子集構(gòu)成的集合，表示為n_tr_set＝{n_tr1,n_tr2,...,n_trn}，n是子集的數(shù)目。

第三步、在每個(gè)n_tr上訓(xùn)練一個(gè)svm，該svm稱作基粒度svm。n個(gè)基粒度svm構(gòu)成了一個(gè)svm集合，表示為svm_team＝{svm1,svm2,…,svmi,…,svmn}。

第四步、利用adaboost算法對(duì)svm_team中的svm進(jìn)行集成。具體而言，adaboost算法從svm_team中選擇m個(gè)svm模型，m≤n,并計(jì)算選擇的每個(gè)svm模型對(duì)應(yīng)的權(quán)重。根據(jù)選擇的svm模型，集成svm的模型表示為其對(duì)應(yīng)的權(quán)重集合表示其中ei∈[1,n]，是svm_team中的第ei個(gè)svm，e1<e2<…<ei<…<em，

第五步、對(duì)于一條給定的查詢序列，使用同樣的特征提取方法生成序列中每個(gè)殘基對(duì)應(yīng)的特征向量。用集成的svm模型svm_ensemble對(duì)該查詢序列上的每個(gè)殘基樣本進(jìn)行預(yù)測(cè)并進(jìn)行后處理，具體步驟描述如下：

(1)對(duì)于一個(gè)測(cè)試殘基樣本x,分別用svm_ensemble中的每個(gè)svm預(yù)測(cè)其屬于正樣本的概率，得到一個(gè)概率集合其中表示樣本x經(jīng)svm_ensemble中的預(yù)測(cè)屬于正樣本的概率。

(2)將集合p中的元素按升序排序，得到一個(gè)新的概率集合其中

(3)根據(jù)前面得到的權(quán)重集合svm_weight，最終的預(yù)測(cè)概率表示為：

(4)使用閾值t作為判斷基準(zhǔn)，當(dāng)h(x)>t，殘基x被預(yù)測(cè)為綁定殘基；否則，殘基x被預(yù)測(cè)為非綁定殘基。

本實(shí)施例中的驗(yàn)證數(shù)據(jù)集用train-nuc表示，它來(lái)源于k.chen,m.j.mizianty,andl.kurgan,“predictionandanalysisofnucleotide-bindingresiduesusingsequenceandsequence-derivedstructuraldescriptors,”bioinformatics,vol.28,no.3,pp.331-341,2012。train-nuc包含5種配體蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)集(atp227，adp321，amp140,gdp105,gtp56)，表1顯示了train-nuc的具體構(gòu)成。

表1—train-nuc的具體構(gòu)成

對(duì)于train-nuc中的每種配體蛋白數(shù)據(jù)集，采用5重交叉驗(yàn)證的方式將本發(fā)明方法與其他現(xiàn)有的蛋白質(zhì)配體綁定位點(diǎn)預(yù)測(cè)方法(targets、nsitepred、svmpred和rate4site)進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)。

targets來(lái)源于d.-j.yu,j.hu,j.yangetal.,“designingtemplate-freepredictorfortargetingprotein-ligandbindingsiteswithclassifierensembleandspatialclustering,”ieee/acmtransactionsoncomputationalbiologyandbioinformatics,vol.10,no.4,pp.994-1008,2013；

nsitepred和svmpred來(lái)源于k.chen,m.j.mizianty,andl.kurgan,“predictionandanalysisofnucleotide-bindingresiduesusingsequenceandsequence-derivedstructuraldescriptors,”bioinformatics,vol.28,no.3,pp.331-341,2012；

rate4site來(lái)源于t.pupko,r.e.bell,i.mayroseetal.,“rate4site:analgorithmictoolfortheidentificationoffunctionalregionsinproteinsbysurfacemappingofevolutionarydeterminantswithintheirhomologues,”bioinformatics,vol.18,no.suppl1,pp.s71-s77,2002。

為了便于描述，本發(fā)明方法用bgsvm-nuc表示。表2顯示了bgsvm-nuc、targets、nsitepred、svmpred和rate4site的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

表2—bgsvm-nuc、targets、nsitepred、svmpred和rate4site在train-nuc上5重交叉驗(yàn)證的結(jié)果

其中：

敏感性(sensitivity，sn)，特異性(specificity，sp)，準(zhǔn)確性(accuracy，acc)，馬修斯相關(guān)系數(shù)(matthewscorrelationcoefficient，mcc)的定義如下：

tp是正樣本被預(yù)測(cè)為正樣本的數(shù)目，fp是負(fù)樣本被預(yù)測(cè)為正樣本的數(shù)目，tn是負(fù)樣本被預(yù)測(cè)為負(fù)樣本的數(shù)目，fn是正樣本被預(yù)測(cè)為負(fù)樣本的數(shù)目。上述評(píng)價(jià)指標(biāo)都是以閾值為基礎(chǔ)的，隨閾值的改變而改變，本實(shí)施例選取的是使mcc值最大化的閾值。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)分類(lèi)器的性能，本實(shí)施例采用了一個(gè)與閾值無(wú)關(guān)的評(píng)價(jià)指標(biāo)auc，即在受試者工作特征曲線(receiveroperatingcharacteristiccurve，roc)下方的區(qū)域面積。

表2表明：本發(fā)明方法(bgsvm-nuc)在5種數(shù)據(jù)集上的性能優(yōu)于其他4種預(yù)測(cè)方法，這是因?yàn)樗膍cc值和auc值最高。就auc而言，在5種配體蛋白數(shù)據(jù)集上，bgsvm-nuc遠(yuǎn)超過(guò)rate4site、svmpred和nsitepred(bgsvm-nuc的auc分別比rate4site、svmpred和nsitepred的auc平均高了大約15.4％、4.1％和3.3％)。與auc排名第二的targets相比，bgsvm-nuc的auc平均增加了大約1.0％。從mcc的角度來(lái)看，bgsvm-nuc仍然顯著地優(yōu)于rate4site、svmpred和nsitepred。例如，bgsvm-nuc的mcc相比svmpred和nsitepred的mcc分別平均增長(zhǎng)了大約9.7％和7.9％。與targets相比，bgsvm-nuc的mcc平均增長(zhǎng)了大約2.5％。