專利名稱：制備并靜脈麻醉滴注給藥的改進(jìn)方法與設(shè)備的制作方法
本申請是1994年4月25日提交的申請?zhí)枮?8/232,502美國專利的部分繼續(xù)申請，08/232,502是現(xiàn)已放棄的由Edward Teeple.M.D.申請的，名稱為制備并靜脈麻醉滴注給藥的改進(jìn)方法與設(shè)備的美國專利申請07/802,963的美國專利申請07/986,189的部分繼續(xù)申請。
本發(fā)明涉及一種連續(xù)輸注于病人的藥物溶液的制備方法和設(shè)備，特別涉及一種合格醫(yī)師和其他按照標(biāo)準(zhǔn)輸注速度決定所需藥物劑量的專業(yè)醫(yī)師使用的改進(jìn)的、成本-效益好和可靠的方法和設(shè)備。
許多種靜脈制劑可用于治療臨床患者，如全麻藥或吸入麻醉追加劑；神經(jīng)肌肉阻滯劑；危象救治應(yīng)用的心臟復(fù)蘇藥物；和許多其它制劑。麻醉師常使用一種或多種藥物用于連續(xù)輸注技術(shù)。然而，靜脈輸注各種藥物，特別是麻醉藥的現(xiàn)行方法和機(jī)制，卻因存在如下描述的各種缺陷而令人苦惱。
麻醉給藥的現(xiàn)行方法。由于涉及許多變量和記憶給予的一種藥物或聯(lián)合藥物的每項(xiàng)重要系數(shù)的困難，輸注各種各樣藥物的實(shí)踐可能是繁瑣和困難的。歷史上，在試圖決定各種各樣臨床狀況下麻醉藥的適宜劑量范圍時(shí)，麻醉師依賴于其記憶。許多操作者只選擇一種或兩種藥物來簡化別的方式所必須使用的復(fù)雜公式，并且記住與這一種或兩種特別藥物有關(guān)的給藥必要條件。不幸的是，在一個(gè)麻醉師全部技能中，麻醉師有限的藥物數(shù)量可能嚴(yán)重限制一個(gè)麻醉師適應(yīng)患者特殊麻醉需要的能力。
再者，麻醉師的記憶是基于經(jīng)驗(yàn)、閱讀內(nèi)科醫(yī)師手冊(“PDR”)推薦劑量范圍、閱讀文獻(xiàn)建議劑量范圍，和與配伍藥物代表性相互作用。不幸的是，這些來源的推薦藥物安全范圍是不一致的而且推薦的范圍中存在大量的不相符之處。見

圖1，概略表示由不同來源文獻(xiàn)推薦的藥物劑量。建議的范圍也沒有反映對需要顯著調(diào)整給藥劑量和速度的特殊應(yīng)用的考慮，如心臟病1。還有，麻醉藥的安全范圍依所施予麻醉的什么樣的用藥程式而不同。不僅如此，標(biāo)準(zhǔn)來源描述的麻醉藥的安全范圍也沒有反映對麻醉釋藥程式的考慮。例如，對于一定藥物，當(dāng)使用全身靜脈麻醉(“TIVA”)而不是使用非-TIVA時(shí)，PDR1例如，心臟病患者一般手術(shù)結(jié)束后數(shù)小時(shí)蘇醒和除管。相反，接受闌尾炎手術(shù)的患者幾乎在手術(shù)后立即醒來和除管。劑量不適于推薦范圍?，F(xiàn)有技術(shù)也未描述一種有效避免藥物蓄積和預(yù)防患者從麻醉中遲緩蘇醒的方法。由于多種藥物聯(lián)合的協(xié)同作用，現(xiàn)有技術(shù)建議的許多劑量范圍極具攻擊性并經(jīng)常導(dǎo)致患者配藥量過多?？傊墨I(xiàn)和來源在為麻醉師提供藥療法安全劑量范圍或靜脈給藥方法方面是粗略而不充分的。
在這方面已經(jīng)提出了旨在允許麻醉師為特定病例計(jì)算適當(dāng)劑量的方程式，那些方程式是復(fù)雜的以致于它們的使用受到局限和導(dǎo)致各種計(jì)算錯(cuò)誤。許多麻醉師懂得麻醉通過傳統(tǒng)的三-室模型的藥物代謝動力學(xué)規(guī)則。三室模型用于描述幾種麻醉給藥方法。根據(jù)三-室模型，置于房室1中的藥物以速率常數(shù)k12和k21在房室1和2之間進(jìn)行可逆轉(zhuǎn)運(yùn)，以速率常數(shù)k13和k31在房室1和3之間可逆轉(zhuǎn)運(yùn)，直至藥物以速率常數(shù)k10由房室1不可逆性消除。房室1、2和3房室的容積分別稱為V1、V2和V3。房室1和房室2、3之間的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)稱作“分布”，而藥物從房室1的不可逆轉(zhuǎn)運(yùn)即是“消除”。藥物消除反映藥物的代謝與排泄。在無限的連續(xù)不斷輸注時(shí)，藥物在每個(gè)房室的穩(wěn)態(tài)濃度被認(rèn)為是相同的，因此總分布容積是VT，而VT＝V1+V2+V3。藥物從中央室消除的速率與中央室的藥物容積直接成正比。于是，中央室清除率C1，即，藥物自中央室消除速率，由V1K10限定。根據(jù)此種模型已經(jīng)提出了許多試圖量化麻醉藥在患者體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的方程式。參見表1，其中Vc是等于藥物可測得血液水平藥物濃度的清除容積。Vc相反地與細(xì)胞內(nèi)藥物濃度成正比。Vdss是穩(wěn)態(tài)分布容積。不幸的是，此模型有幾個(gè)明顯的局限性。例如，血液中血漿濃度常致使此濃度在誘導(dǎo)時(shí)作用于末端器官和使蘇醒滯后。這里描述的Vdss值可采用White’s方法學(xué)與本發(fā)明進(jìn)行比較。
輸注不同藥物最常用方法需要麻醉師根據(jù)下面繁瑣的方程式1決定打算給予患者的劑量D×BW×60＝C×R方程式1中的變量定義如下D＝劑量速率，用μg/kg/min表示BW＝體重，用kg表示C＝輸注濃度，用μg/ml表示R＝輸注速率，用ml/hr表示(常數(shù)＝60min/hr)方程式1包括5個(gè)“未知數(shù)”(“C”包括兩個(gè)變量分子(重量以mg計(jì))和分母(容積以ml計(jì)))，每次配制和使用藥物混合物時(shí)需要進(jìn)行一系列計(jì)算。這些復(fù)雜的計(jì)算使得輸注技術(shù)的應(yīng)用費(fèi)勁和增加人為誤差的風(fēng)險(xiǎn)。提供危象救治的壓力，加上救治提供者長時(shí)間的工作使得需要任何減少潛在錯(cuò)誤的方法。
由于病人體重不同，所需的藥物流速就各不相同。于是，使用方程式1描述的方法學(xué)，在臨床過程中再三地重新-評價(jià)患者接受的藥物劑量就變得非常困難。解決此問題的一個(gè)方法是使藥物濃度標(biāo)準(zhǔn)化。然而，此方法仍然存在的明顯問題是釋放速率仍不相同。再者，方程式未考慮標(biāo)準(zhǔn)麻醉方法使用多種麻醉藥物時(shí)的協(xié)同作用，或特殊類型病例的需要，如心臟病。
所以，在現(xiàn)有方法條件下，當(dāng)麻醉師被召喚來給病人實(shí)施麻醉時(shí)，麻醉師被迫依賴于其對意欲使用的在多數(shù)情況下他意欲使用藥物的復(fù)雜和不精確的安全劑量范圍的記憶，或者麻醉師必須試圖處理包括太多變量的繁瑣方程式。
麻醉給藥的現(xiàn)行機(jī)理。已經(jīng)發(fā)展的包括麻醉藥物在內(nèi)的靜脈藥物的給藥機(jī)制一直使虛弱宿主受到折磨并由此損害麻醉師。例如，數(shù)種靜脈輸注方法依賴于泵和注射器機(jī)制釋放麻醉藥物。不幸的是，當(dāng)需要小體積藥物時(shí)，此機(jī)制所使用的注射器泵系統(tǒng)既不精確也不能有效釋放藥物。小體積時(shí)，被釋放藥物常常附著于此機(jī)制所使用的管道中。這種機(jī)制的多數(shù)情況下至少1毫升被釋放藥物殘留在該機(jī)制所用的管道中，其它情況時(shí)，殘留在管道中的多達(dá)5毫升。第二，使用泵和注射器機(jī)制的注射器容積因公司不同而有差異。這種差異造成即使選用相同的滴定速度時(shí)泵和注射器機(jī)制也釋放不同的藥物劑量。第三，已知注射器中使用的活塞受到注射器量筒的阻力。此阻力造成活塞在注射器腔內(nèi)不規(guī)則推進(jìn)。活塞在注射器腔內(nèi)不規(guī)則運(yùn)動引起不規(guī)律藥物釋放，即，阻力克服后以小藥物團(tuán)釋放，而不是連續(xù)穩(wěn)定量釋放。困擾依賴于注射器方法的另一問題是在操作過程中此類方法常需要重新灌注注射器。
其它方法依賴于自動調(diào)整麻醉所需速度的電腦化釋放系統(tǒng)。然而，此類系統(tǒng)極其昂貴，對許多手術(shù)室來說它們不經(jīng)濟(jì)實(shí)用。還有，麻醉給藥不僅是科學(xué)也是一門藝術(shù)，一個(gè)完全電腦化系統(tǒng)并不能完全取代主管醫(yī)師進(jìn)行評價(jià)、理解和處理應(yīng)用的每一種藥物所涉及的因素以便于根據(jù)患者對所施予藥物的臨床反應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整的需要，即，甚至“閉合回路”系統(tǒng)也需要密切監(jiān)測。例如，徹底閉合回路模型未考慮手術(shù)中常有刺激所引起的變化。再者，由于不存在確保病人處于熟睡或無知覺狀態(tài)的方法，所以閉合環(huán)路系統(tǒng)是禁忌的。最終，當(dāng)使用多種麻醉藥時(shí)徹底閉合環(huán)路系統(tǒng)被證明沒有可操作性。
輸注泵也為大家所周知，然而這些設(shè)備的昂貴可能限制其在許多臨床安裝。見“輸注泵”，麻醉里程碑(Milestones in Anesthesia，)第2-3頁。也參見，Burtles，Richard；“藥物連續(xù)輸注一種簡單和合理系統(tǒng)”(“Continuous Infusion Of DrugsA Simple And RationalSystem，”)心胸和血管麻醉雜志(Journal of Cardiothoracic andVascular Anesthesia)，1991；5(4)362-364；Tilden，Samuel和Hopkins，Robert L.；“血管活性物質(zhì)輸注速度計(jì)算”(“CalculationOf Infusion Rates Of VasoactiVe Substances”)，急診醫(yī)學(xué)年鑒(Annals of Emergency Medicine)，1983；12697-99。最終，許多靜脈釋放機(jī)制和模型需要耗-時(shí)和昂貴的設(shè)施。例如，如果使用多種麻醉藥，就有必要使用多個(gè)輸注泵。
各種專利和其它文獻(xiàn)公開了用于制備和給予靜脈麻醉藥的方法與設(shè)備。
美國專利4,853,521公開了一種檢驗(yàn)和記錄施予病人藥物的系統(tǒng)，包括運(yùn)行釋放的電腦系統(tǒng)。
美國專利4,898,578公開了一個(gè)能夠處理通常使用的輸注方法中各種變量的藥物輸注系統(tǒng)。
美國專利4,058,120披露了一種麻醉機(jī)用的蒸發(fā)器圓盤傳送帶。
美國專利4,246,894和4,334,526公開了一種分離無意識型麻醉給藥的方法和系統(tǒng)。
美國專利5,015,781披露了一種麻醉化合物和制備方法。
美國專利4,917,670披露了一種連續(xù)脊髓麻醉給藥設(shè)備和方法。
美國專利4,873,076和類似文獻(xiàn)公開了一種安全地提供麻醉或知覺鎮(zhèn)定的方法。
美國專利4,825,860公開了一種供應(yīng)麻醉藥分散系統(tǒng)的裝置。
美國專利4,053,604披露了一種改進(jìn)麻醉混合物和組合物的方法。
Paul F.White，在他的文章“靜脈內(nèi)麻醉和鎮(zhèn)痛輸注的臨床應(yīng)用”(”Clinical Uses Of Intravenous And Analgesic Infusions”)，麻醉和鎮(zhèn)痛(Anesthesia and Analgesia，1989；68161-71)(此后稱之為“White Paper”)，描述了連續(xù)輸注麻醉的臨床應(yīng)用但未思考本發(fā)明的改進(jìn)方法。
因而，發(fā)展一種免受現(xiàn)有方法缺點(diǎn)苦惱的制備連續(xù)輸注藥物溶液的方法已成為眾望所歸。
總體講，本發(fā)明是一種制備連續(xù)輸注藥物溶液的方法，所述方法提供如下步驟建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)劑量范圍；建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)輸注速度范圍；和基于患者體重、標(biāo)準(zhǔn)劑量速度和標(biāo)準(zhǔn)輸注速度而決定所需藥物濃度。優(yōu)選地，以增量加權(quán)值方式為許多藥物重復(fù)這些步驟以建立一個(gè)所需濃度參照表。該濃度優(yōu)選地以每單位毫升為基礎(chǔ)從而很容易決定加入到輸液囊中進(jìn)行稀釋的藥物的量。進(jìn)一步，標(biāo)準(zhǔn)劑量速度優(yōu)選地依據(jù)為藥物建立的最大維持輸注速度。
根據(jù)本發(fā)明制備的麻醉劑使用適當(dāng)負(fù)載劑量按照標(biāo)準(zhǔn)麻醉技術(shù)而被誘導(dǎo)。維持麻醉使用的藥物也可以作為直接靜脈術(shù)前用藥法給予，即，作為基礎(chǔ)麻醉，或誘導(dǎo)麻醉。熟練的、富有經(jīng)驗(yàn)的麻醉師會留意“起動”麻醉病人可增加病人對麻醉的接受度并使麻醉師避免釋放大量起始大藥團(tuán)來啟動麻醉。釋放低量藥團(tuán)誘導(dǎo)麻醉使得麻醉師減少釋放中毒量麻醉藥的機(jī)會和降低誘導(dǎo)病人所用麻醉藥的總量。降低所需麻醉藥量可降低麻醉成本。因此，麻醉給藥方法必須提供施予滿足患者特殊需要的負(fù)荷劑量和考慮維持麻醉使用的方法。在大多數(shù)麻醉過程中，負(fù)荷劑量迅速升高血漿藥物濃度到所需水平且維持速率會代謝和排泄損失的藥物。
因此，誘導(dǎo)之后，開始和持續(xù)維持輸注。麻醉藥需要量依所進(jìn)行的手術(shù)過程、病人的健康和狀態(tài)、手術(shù)時(shí)間，和無數(shù)其它因素而不同。見表1所列這些因素的部分清單。在建立手術(shù)期間向病人釋放的藥物濃度范圍時(shí)考慮這些因素。
根據(jù)本發(fā)明，一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)輸注速度，優(yōu)選30ml·hr-1，作為釋放高(或“最大”)輸注劑量的標(biāo)準(zhǔn)。然而，如果打算連續(xù)輸注的藥物是追加的麻醉藥，則相應(yīng)地減低輸注速度。圖2顯示用于避免麻醉期間藥物蓄積的標(biāo)準(zhǔn)下行滴定曲線。它也描述手術(shù)結(jié)束時(shí)使病人盡快蘇醒的停止時(shí)間。還有，速度和釋放藥物量，經(jīng)常必須根據(jù)患者對藥物的臨床反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整。本發(fā)明允許麻醉師對這些因素進(jìn)行調(diào)整。圖3提供解釋10個(gè)相關(guān)麻醉藥由低到高速度范圍的參考。
表1血漿濃度范圍和用于決定負(fù)荷劑量和起始維持輸注速度的藥代動力學(xué)變量**Cp Vc Vdss CL藥物(商品名) (μg.ml-1)***(L.kg-1) (L.kg-1) (ml.kg-1.min-1)硫噴妥(Pentothal) 5-20 0.4 2.5 3美索比妥(Brevital) 1-4 0.3 2 11依托咪酯(Amidate) 0.1-0.5 0.3 4 17丙泊酚(Diprivan)1-10 0.3 2 30硫酸嗎啡 0.02-0.2 0.3 3 14哌替啶(Demerol) 0.3-2.0 0.7 4 11芬太尼(Sublimaze) 0.002-0.035 0.6 4 13舒芬太尼(Sufenta) 0.0002-0.002 0.1 2.5 11阿芬他尼(Alfenta) 0.05-2.5 0.15 0.7 6氯胺酮(Ketalar) 0.5-2.5 0.5 3 18咪達(dá)唑侖(Versed)0.05-1.0 0.4 1.5 7上述使用的Cp＝藥物血漿濃度，Vc＝中央室容積，Vdss＝穩(wěn)態(tài)分布和CL＝清除率**值取自麻醉和藥代動力學(xué)文獻(xiàn)獲得的平均數(shù)據(jù)。***決定臨床有效血漿藥物濃度的因素包括病人的年齡、用藥史、興奮水平、手術(shù)類型，和追加劑。
本發(fā)明也可使用決定和/或制備連續(xù)輸注藥物溶液的設(shè)備，它包括1.輸入數(shù)據(jù)裝置；2.儲存數(shù)據(jù)的記憶裝置，該記憶裝置已經(jīng)儲存了藥物預(yù)-定劑量速度和取決于所用藥物的標(biāo)準(zhǔn)輸注速度。
3.通過輸入裝置提供的基于預(yù)-定劑量速度、標(biāo)準(zhǔn)輸注速度和患者體重來決定所需藥物濃度的可操作方法；4.顯示所需濃度和/或制備所施予的藥物和稀釋劑終混合輸液囊的裝置；5.混合稀釋劑和藥物濃縮液裝入終混合輸液囊使給藥就緒的裝置；和6.將組分標(biāo)記在每一個(gè)終混合輸液囊外的裝置。
本方法對于廣泛多種類型藥物的給藥非常有用，所述藥物包括但不限于，麻醉藥、肌松藥、鎮(zhèn)靜劑、鎮(zhèn)痛藥和心臟復(fù)蘇藥。此輸注方法也可用于各種臨床設(shè)施如手術(shù)室、重病監(jiān)護(hù)室、藥房、門診醫(yī)療和牙科的設(shè)備。本發(fā)明的應(yīng)用在這里主要是以釋放麻醉藥的方法進(jìn)行描述但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解對上面所述的其它應(yīng)用是適宜的。
本發(fā)明一優(yōu)選的實(shí)施例提供由裝有預(yù)-定劑量小瓶制備施予特定體重范圍患者的麻醉藥和其它藥物，以免除其它給藥方式所必要的計(jì)算和混合步驟，因而進(jìn)一步降低了人為誤差的風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)而增加輸注的安全性。預(yù)-定量小瓶的藥物濃縮液可以用條形碼編碼或其它用數(shù)據(jù)讀取裝置器(如，藥物類型、最新數(shù)據(jù)、濃度、容積)編碼以確保達(dá)到合適的藥物混合，降低(如果未排除的)人為誤差的可能性。不象其它發(fā)明那樣描述不考慮與臨床狀況是否相關(guān)的特定藥物的釋放量，本發(fā)明為醫(yī)師提供藥物釋放量的滴定范圍并允許醫(yī)師根據(jù)患者反應(yīng)而在計(jì)算的所用麻醉藥安全范圍內(nèi)調(diào)整給藥速度。
本發(fā)明為醫(yī)師提供兩次調(diào)整所計(jì)算的給病人投藥量的機(jī)會。首先，計(jì)算病人需要和可耐受的最大藥量之后，醫(yī)師調(diào)整加入到輸液囊稀釋液中的藥物濃度。調(diào)整加入稀釋劑中的藥物濃度意味著調(diào)整將要輸入患者的藥物的默認(rèn)值。這樣，病人的臨床狀況和預(yù)測的麻醉藥需要量及預(yù)測的反應(yīng)在決定加入稀釋囊的藥物劑量方面起著重要作用。第二，決定了適當(dāng)維持劑量并加入稀釋囊之后，根據(jù)狀況進(jìn)展和患者對麻醉的急性反應(yīng)，醫(yī)師可通過調(diào)整所輸藥物的輸注速度在計(jì)算的決定輸入藥物的安全范圍內(nèi)調(diào)整所輸藥物的量。因?yàn)椴恍枰M(jìn)一步計(jì)算故而節(jié)省了時(shí)間。本發(fā)明提供的這種高低范圍在標(biāo)準(zhǔn)化的同時(shí)盡可能緊密地模擬了臨床實(shí)踐。****再者，這里描述的方法很容易適應(yīng)本領(lǐng)域操作者在下列麻醉應(yīng)用中遇到的獨(dú)一無二的問題(1)心臟病，(2)兒科病例，(3)使用丙泊酚病例，(4)使用不同麻醉藥混合物的病例，(5)當(dāng)心臟病患者使用TIVA時(shí)和(6)涉及重癥病人時(shí)。
****這種標(biāo)準(zhǔn)化使得為協(xié)同作用進(jìn)行劑量調(diào)整變得容易。例如，人們可把程序提供的默認(rèn)值減半。
許多麻醉師通過用霧化器/百分比輸入模型類推的方法可概念性地理解本發(fā)明。
總之，本發(fā)明方法提供較現(xiàn)有混合和給藥方法具有許多優(yōu)點(diǎn)的方法。本發(fā)明方法的劑量速度標(biāo)準(zhǔn)化使醫(yī)師解釋和應(yīng)用變得非常容易并且對患者更為安全。本發(fā)明方法也允許使用更為簡單的和臨床設(shè)施中已有的可方便利用的不十分昂貴的輸液泵。因?yàn)樵摲椒ㄌ峁┝诉m當(dāng)和大量藥物的混合，故該方法避免了困擾其它方法的重新灌注注射器帶來的問題。本方法同樣適用于手術(shù)室、特護(hù)室、或醫(yī)院其它環(huán)境。最后，本發(fā)明方法也允許在選擇一種用于連續(xù)輸注藥物溶液的藥物時(shí)具有更大的靈活性，所述藥物包括麻醉藥或鎮(zhèn)痛藥。擺脫了包括麻醉藥在內(nèi)的藥物溶液配制和給藥現(xiàn)有方法的困擾，醫(yī)師得到鼓勵(lì)去擴(kuò)大使用連續(xù)輸注藥物的數(shù)量和種類。因而醫(yī)師能夠使用降低了不適當(dāng)劑量風(fēng)險(xiǎn)的藥物最佳聯(lián)合。
本發(fā)明一個(gè)目的是提供一種在連續(xù)輸注系統(tǒng)中使用的簡單計(jì)算方法，即，一種不需要麻醉師記憶所用藥物多種變量的方法。
本發(fā)明還有一目的是避免輸注藥物的累積。因?yàn)槭褂煤唵斡?jì)算，故可容易地滴定所輸注的藥物從而避免累積。
本發(fā)明再一方面是提供一種建立將要輸注的藥物的準(zhǔn)確劑量范圍。所述劑量范圍考慮了大多數(shù)麻醉藥的釋放、多種藥物協(xié)同作用和諸如兒科和心臟病例提出的特殊麻醉需要。
本發(fā)明另一目的是提供一種成本-效益更好的輸注藥物方法，所述方法克服現(xiàn)有機(jī)制存在的一些缺陷，例如，缺乏一種根據(jù)臨床反應(yīng)進(jìn)行調(diào)整的機(jī)制、不規(guī)則藥物釋放、及使用多種藥物時(shí)所需的多種裝置和步驟。
附圖簡述通過下面優(yōu)選實(shí)施例的描述，僅是舉例，隨同附圖本發(fā)明將變得更為顯然。其中的附圖為圖1是各種文獻(xiàn)來源推薦的劑量范圍的圖式表示；圖2是顯示使用本發(fā)明釋放藥物的標(biāo)準(zhǔn)曲線和滴定曲線圖。
圖3是解釋10種相關(guān)麻醉藥由低到高速度范圍的參考。
圖4A是表示本發(fā)明釋放藥物的滴定曲線圖。
圖4B是顯示現(xiàn)有技術(shù)方法藥物釋放曲線圖。
圖5顯示樣本計(jì)算機(jī)屏幕輸出和/或終混合的輸液囊混合決定清單標(biāo)簽。
圖6顯示為配制藥物混合物的電腦化混合控制器的布局流程。
圖7顯示一種配制藥物混合物的裝置。
本發(fā)明方法這里描述的方法，提供(1)固定本發(fā)明描述的一定變量后生成的濃度數(shù)值；(2)建立輸注的標(biāo)準(zhǔn)滴定范圍的計(jì)算法；(3)根據(jù)患者體重、所述劑量速度、所述溶液量、和標(biāo)準(zhǔn)輸注速度范圍決定至少一種藥物的所需濃度；和(4)至少將一種藥物加進(jìn)稀釋液容器中進(jìn)行混合以便將藥物施予患者。
本發(fā)明一個(gè)特征包括使用一個(gè)預(yù)-定不同體重時(shí)的濃度值表，該表可省略配制輸液，包括麻醉藥，的過程中所需的許多步驟。表2是本發(fā)明描述的方法中使用的一個(gè)所得表的一個(gè)實(shí)例。每個(gè)變量定義和解釋如下。
1.劑量(D)White Paper提出將臨床決定的高和低值用于連續(xù)輸注技術(shù)?；貞洷疚那笆龅娜?房室模型，各種藥物的臨床范圍列于表1標(biāo)為Cp的列內(nèi)。這些臨床值得自于麻醉和藥代動力學(xué)文獻(xiàn)中記載的相一致的保守?cái)?shù)值。根據(jù)White Paper，維持輸注速度(MIR)是通過將患者的血漿藥物濃度(Cp)乘以清除率(CL)，即，消除或代謝速率而決定。表1Cp列給出每個(gè)藥物的高和低值范圍。
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根據(jù)本發(fā)明方法，生成劑量數(shù)值用于決定TIVA的濃度值，該濃度值反過來用于輸注藥物的標(biāo)準(zhǔn)化，例如，表2給出的值，高Cp列數(shù)值選自表1Cp列數(shù)值范圍。根據(jù)本發(fā)明描述方法，一般選擇高數(shù)值以便于輸注能提供滿足輸入藥物最高需要的濃度和體積。這樣，用于計(jì)算表2數(shù)值的劑量，D，是根據(jù)每個(gè)藥物的最大維持輸注速度(MaxIR)。以硫噴妥應(yīng)用為例，取表1的數(shù)值，Cp高值20μg.ml-1乘以清除率3ml.kg-1min-1等于60mg.kg-1.min-1。于是，用于計(jì)算表2的硫噴妥數(shù)值是60mg.kg-1.min-1。
關(guān)于也在表2中列出的非-TIVA劑量，取自White Paper描述的中度范圍數(shù)值并經(jīng)臨床觀察證實(shí)。相應(yīng)地，非-TIVA的C*值反映較低劑量。
2.體重(B.W.)每個(gè)患者個(gè)體的體重是一個(gè)固定值。表2中，列中數(shù)值按患者體重每增加10kg構(gòu)建。
3.常數(shù)常數(shù)0.06用于校準(zhǔn)劑量和輸注速度(ml/hr)之間測定差異單元。
4.輸注速度(R)名義上，輸注速度可是任何選擇數(shù)值。然而，為了簡化和標(biāo)準(zhǔn)化所有靜脈藥物的輸注速度，本發(fā)明在優(yōu)選的實(shí)施例中當(dāng)該方法用于計(jì)算成人的維持速度時(shí)將速度設(shè)定為30ml.hr-1。選擇該速度是因?yàn)樵谶M(jìn)行所需麻醉過程中大多數(shù)需要麻醉的患者需要這個(gè)流體體積。進(jìn)一步，該輸注速度克服了現(xiàn)有技術(shù)方法和機(jī)制存在的低體積釋放問題。按釋放速度MaxIR劑量標(biāo)準(zhǔn)化使得所有靜脈滴注麻醉的應(yīng)用相一致。該標(biāo)準(zhǔn)化輸注速度是本發(fā)明所描述方法區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)方法的一個(gè)關(guān)鍵特征。注意在本發(fā)明其它實(shí)施例中設(shè)定的輸注速度。例如，兒科病例MaxIR是10ml/hr，成人使用丙泊酚時(shí)是120ml/hr，兒科病例使用丙泊酚時(shí)是40ml/hr，心臟病例為45ml/hr，和當(dāng)藥物僅用作鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛時(shí)為9ml/hr。
5.輸注濃度(C)輸注混合物的濃度用mg/ml表示。
6.每小時(shí)釋放藥物體積(C*)每小時(shí)釋放藥物體積，C*，是C被市售藥物標(biāo)準(zhǔn)濃度相除并用ml/hr表示。表2中描述的該數(shù)值等于C*。濃度值的生成；表2決定為描述和與前述一致的目的，作了下述假定D＝MaxIR，用μg/min表示BW＝每一欄的固定體重，用kg表示R＝30ml/hrC＝輸注濃度，用μg/ml表示為決定以其可利用標(biāo)準(zhǔn)濃度釋放藥物的體積，C*，C簡單地被市售藥物的標(biāo)準(zhǔn)濃度相除。
使用公式1，即，D×BW×60＝C×R和求出C*(每種藥物以每kg體重)，得到一個(gè)表如表2。例如，使用上述計(jì)算(一般Cp乘以CL)得到D用于生成硫噴妥的值，并選擇BW＝50kg，C*是這樣計(jì)算的(60mg/kg/min)(50kg)(60min/hr/hr)/30ml/hr＝6000mg/hr，由于硫噴妥可利用濃度為200mg/ml，故C*在表2中50kg重量欄描寫為30ml/hr。選擇(1)行中所需靜脈藥物和(2)列中患者體重，允許操作者選擇C*。C*等于加入輸液囊的每小時(shí)釋放的相關(guān)藥物體積(用ml表示)。在優(yōu)選實(shí)施例中，如果輸注泵設(shè)定為釋放MazIR，即30ml每小時(shí)，則該混合物將按MaxIR釋放。
本發(fā)明方法中用于生成C*數(shù)值的MaxIR反映上面所描述的特殊病例。例如，由于丙泊酚的特性，為生成表2中丙泊酚的值，丙泊酚的MaxIR必須增至120ml.hr-1。類似地，由于患者相對沒有接觸過藥物，用于生成小兒病例表2中數(shù)值的MaxIR是10ml/hr。其它類似情況的MaxIR已在前面討論過。
生成C*數(shù)值后，本方法提供輸液囊的多-步驟配制。通過下面描述將明白盡管速度和劑量數(shù)值在上面描述生成C*值的目的時(shí)作了設(shè)定，但速度和劑量數(shù)值在本發(fā)明其它步驟時(shí)可以不相同以便進(jìn)行適應(yīng)各種臨床狀況的調(diào)整，如，患者體質(zhì)狀況不佳和非-TIVA釋放用藥方式時(shí)。步驟1負(fù)載劑量決定A)選擇BW-[]kgB)從表3選擇靜脈藥物的負(fù)載劑量負(fù)載劑量高劑量 [ ]·[ ]kg＝[ ]mg平均劑量 [ ]·[ ]kg＝[ ]mg低劑量 [ ]·[ ]kg＝[ ]mg表3給出藥物高和低劑量范圍。劑量范圍是藥物用作基礎(chǔ)麻醉使用的劑量范圍。如果藥物作為追加藥物，則應(yīng)當(dāng)使用低劑量。實(shí)際負(fù)載劑量將由醫(yī)師根據(jù)患者個(gè)體的臨床狀況，并優(yōu)選患者可耐受的最高負(fù)載劑量而決定。在選擇適宜負(fù)載劑量時(shí)要考慮的一些因素是患者的年齡、施予患者的其它藥物、主要器官系統(tǒng)疾病和將要對患者實(shí)施的操作類型，如，將進(jìn)行的手術(shù)類型。因此，如果患者體質(zhì)不佳或?qū)β樽硭幪貏e敏感，醫(yī)師將選擇低負(fù)載劑量。如果患者體質(zhì)好和對麻醉顯示典型反應(yīng)，則選擇高負(fù)載劑量。全身麻醉通過“團(tuán)劑量”給予適宜負(fù)載劑量而誘導(dǎo)。表3負(fù)載劑量*選擇的藥物 高 平均 低MG·KG-1MG·KG-1MG·KG-1硫噴妥 8 52甲氨喋呤 1.2 0.75 0.3依托咪酯 0.150.09 0.03丙泊酚 N-A N-A N-A嗎啡 0.060.0330.006度冷丁 1.4 0.8050.21芬太尼 0.021 0.0111 0.0012舒芬太尼 0.0002 0.00011 0.00002阿芬他尼 0.075 0.0412 0.0075氯銨酮 1.250.75 0.25咪噠唑侖 0.4 0.21 0.02*表3負(fù)載劑量值是基于White推薦的MIR劑量。對每個(gè)藥物而言，Cp血漿濃度高和低范圍乘以Vc(中央室容積)而得到負(fù)載劑量mg·kg-1。這里描述的范圍是臨床實(shí)踐使用的高和低劑量的極限并希望醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)作適當(dāng)調(diào)整。步驟2混合輸液囊按照如下步驟制備輸液囊A)患者體重＝ kg＝[ ]B)選擇靜脈藥物 藥物＝[ ]C)選擇表2中適宜列和行 C*＝[ ]從而為每一個(gè)藥物選擇C*D)所需的輸液囊體積預(yù)期的操作期間[]hrs×30ml/hr 需要的ml＝[]E)所需藥物體積 藥物的ml*[]操作期間×C*F)由輸液囊移除的量ml*G)加入輸液囊中的靜脈藥物量ml*H)標(biāo)記囊并混合稀釋液與藥物I)將輸液囊以鉤吊在釋放1-150ml/hr的裝置上。(注意如果使用多種藥物，臨床經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)表明為協(xié)同作用進(jìn)行調(diào)整有益于多種麻醉藥的釋放，麻醉師在任何時(shí)間應(yīng)用一種麻醉藥時(shí)，麻醉師實(shí)踐這里描述的本發(fā)明時(shí)在步驟C將計(jì)算的將要使用的第2種藥物的量減半。也應(yīng)注意大多數(shù)藥物是以標(biāo)準(zhǔn)濃度出售。不僅如此，在步驟F，這里提供的該方法允許操作者完成使用的各種藥物濃度的計(jì)算。)重要地，與現(xiàn)有技術(shù)提出的方法相反，本發(fā)明混合和釋放靜脈麻醉藥物僅使用一個(gè)囊。因此，除了此方法為輸注靜脈藥物提供的效率外，本發(fā)明使用的時(shí)間和硬件資源，如泵、注射器和囊，較現(xiàn)有方法更為有效。因?yàn)樵谙嗤抑锌墒褂枚喾N藥物，所以這里描述的方法(a)建立了包括計(jì)算、混合和配備定時(shí)而得以節(jié)省時(shí)間；(b)使用一個(gè)IV裝置；(c)使用一個(gè)泵裝置；和(d)使用較少設(shè)備而省錢。例如，由于注射泵不能釋放一種以上的藥物，如果需要多種藥物，要求一個(gè)注射泵的輸注方法就需要多個(gè)注射泵由此而很昂貴和累贅。再者，本發(fā)明方法較注射方法更為安全，因?yàn)橛醒芯空邎?bào)道當(dāng)麻醉師使用不同型號和不同生產(chǎn)廠家的注射器時(shí)因腔的大小和運(yùn)動阻力不同而致注射器泵釋放體積不精確和不規(guī)則。還有，同樣地，當(dāng)使用此類機(jī)制并需要低體積輸注時(shí)常常不能推動藥物通過機(jī)制所用的管道。當(dāng)釋放較大體積時(shí)，按照本發(fā)明提供的方法，此種不精確和不規(guī)則藥物釋放的可能性減少。除了使用一個(gè)裝置釋放多種藥物引發(fā)的優(yōu)點(diǎn)外，本發(fā)明方法克服了現(xiàn)有技術(shù)數(shù)個(gè)缺點(diǎn)本方法可使用簡單和不昂貴的泵、本方法可與各種泵配合、和極少再灌注注射器，再灌注注射器是包括注射泵的輸注方法的常見問題。進(jìn)一步，降低設(shè)備造價(jià)和不便輸注不需要計(jì)算機(jī)、IV不需要注入者，如下面將要更全面討論的，本方法使用可執(zhí)行計(jì)算的便攜式計(jì)算機(jī)，不需要輸注調(diào)節(jié)器計(jì)算機(jī)來完成滴定(由此本發(fā)明有益于手動滴定)，本方法與作為輸注知識庫的所有計(jì)算機(jī)輸注系統(tǒng)相匹配。所以，使用本發(fā)明描述的方法減少與現(xiàn)有方法有關(guān)的造價(jià)再計(jì)算、當(dāng)出現(xiàn)手術(shù)完成后患者沉睡的差錯(cuò)后的醫(yī)院服務(wù)、更大量和更多復(fù)雜設(shè)備、以及沒有用完的的大體積藥物標(biāo)準(zhǔn)混合物。麻醉誘導(dǎo)和維持/滴定按照標(biāo)準(zhǔn)麻醉技術(shù)誘導(dǎo)麻醉。給予依照上面的步驟計(jì)算的適宜負(fù)載劑量以誘導(dǎo)麻醉。誘導(dǎo)后，開始維持輸注?？捎糜谳斪⒍喾N藥物。加入稀釋液的藥物量按照步驟2準(zhǔn)備。藥物加入稀釋液后，可使用數(shù)種方法混合藥物。例如，(1)搖蕩盛有所有要給予藥物和稀釋液的容器；(2)可以按揉容器；或(3)可使用一個(gè)氣泡機(jī)。優(yōu)選地，在將容器懸掛于一個(gè)給患者輸液的“支架”之前時(shí)即時(shí)搖蕩容器。幾乎任何能夠釋放很好-控制的1-150mls/hr藥物的設(shè)備均可用于實(shí)際藥物釋放。也注意許多麻醉藥附著于藥物釋放系統(tǒng)使用的管道因此使用阻止吸附的管道。
通過使用本發(fā)明描述的方法，所有藥物可以相同的裝置和釋放機(jī)制釋放，因而節(jié)省了裝備時(shí)間、計(jì)算時(shí)間和設(shè)備造價(jià)。開始輸注時(shí)，輸注速度選擇釋放MaxIR。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施例，MaxIR是30ml·hr-1。然而，如果連續(xù)輸注藥物計(jì)劃是一個(gè)追加麻醉劑時(shí)，無論是因?yàn)檩斪⒍喾N藥物還是應(yīng)用非-TIVA，例如，靜脈藥物與一氧化氮或揮發(fā)性麻醉藥聯(lián)合，輸注速度應(yīng)當(dāng)相應(yīng)地減低。例如，如果使用芬太尼，可減少輸注的麻醉藥量。
所需的個(gè)體化麻醉藥給藥的必要條件相差很大。圖3表示反映White Paper表4中所列數(shù)值的高-低釋放速度。保持在方格區(qū)域內(nèi)的輸注速度可釋放推薦劑量水平的有關(guān)藥物。圖3允許操作者憑視力評價(jià)輸注是否落在選擇的高-低維持輸注速度范圍內(nèi)。
麻醉藥給藥期間，MIR應(yīng)當(dāng)連續(xù)地降低以保持能夠提供充足麻醉、鎮(zhèn)痛、及缺乏知覺的可容許的最低輸注速度。這使患者在手術(shù)結(jié)束后更快蘇醒。因此，如果患者生命體征保持不變和平穩(wěn)，可按這里的描述減低輸注量。相反，如果患者血壓或心率升高，則可增加藥物輸注量。
本發(fā)明的一個(gè)基本優(yōu)點(diǎn)是將所有麻醉藥滴定簡單化。所有聯(lián)合藥物可以相同速度釋放且它們的濃度已經(jīng)設(shè)定故允許以相同的用藥程式同時(shí)輸注。唯一例外是應(yīng)用丙泊酚時(shí)。記住當(dāng)使用丙泊酚時(shí)，MaxIR是120ml/hr而MinIR是40ml/hr。而在最初計(jì)算負(fù)載和維持劑量后，本發(fā)明使用所有藥物的固定濃度和不同釋放速度。開始輸注治療時(shí)，藥物濃度是按照需要的濃度以最大標(biāo)準(zhǔn)速度(在優(yōu)選實(shí)施例中，是30mls/hr)釋放默認(rèn)最大劑量。釋放劑量的變更通過改變滴定范圍內(nèi)的輸注速度(按每小時(shí)毫升數(shù))來完成。
滴定速度范圍曲線反映滴定速度在開始時(shí)快速下降和之后遞減，其中起始釋放的基準(zhǔn)藥量是x，MaxIR，而被釋放藥物的低范圍大約為x/3，MinIR。在優(yōu)選實(shí)施例中，速度x，MaxIR，是30ml/hr，因而建立一個(gè)藥物釋放范圍即是最大速度30ml/hr和最小速度MinIR是10ml/hr。盡管范圍30～10mls/hr最為常用，但本發(fā)明描述的方法很顯然可適應(yīng)其它應(yīng)用。例如，兒科病例，或其他患者體重在4kg～27kg并因而較成人平均體重需要顯著少的液體且沒有藥物接觸史的病例，滴定范圍是10mls～3mls每小時(shí)。兒科病例范圍是45ml/hr～15ml/hr，成人病例使用丙泊酚的范圍是120ml/hr～40ml/hr，兒科病例使用丙泊酚的范圍是40ml/hr～13ml/hr，如果藥物作為鎮(zhèn)靜藥使用的話，范圍是9ml/hr～3ml/hr。
至于雙曲線滴定曲線的斜率，經(jīng)驗(yàn)證明如果在手術(shù)結(jié)束前將速度x降至大約半小時(shí)，而在手術(shù)結(jié)束30分鐘內(nèi)停止藥物釋放的話，則患者在手術(shù)結(jié)束后短時(shí)間內(nèi)從手術(shù)中醒來，即，開始自主呼吸和返回清醒狀態(tài)，但不能醒來的太快因?yàn)槭中g(shù)尚未結(jié)束。從麻醉中快速復(fù)蘇避免了靜脈麻醉輸注的最常見并發(fā)癥；使呼吸抑制和蘇醒延長。于是，因?yàn)樵摲椒ū苊馓峁┐罅堪⑵?fù)載并更能預(yù)測蘇醒故該輸注技術(shù)較現(xiàn)有技術(shù)中的更好。
其它模型不使用雙曲線而是使用藥物的直線釋放來描述滴定過程。還有，其它模型提供藥物間斷釋放，即，藥物間歇地?cái)鄶嗬m(xù)續(xù)釋放。不幸的是，直線方法不能反映時(shí)間敏感的血漿半衰期的背景(即藥物累積)。本發(fā)明滴定曲線與患者對藥物的臨床反應(yīng)相匹配并通常模擬為雙曲線。不象其它方法，該滴定曲線不是根據(jù)釋放藥物的血漿水平，而是根據(jù)患者的臨床反應(yīng)。本發(fā)明表明沒有必要讓麻醉藥釋放基于藥物血濃度。
所以，在本發(fā)明麻醉過程一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，藥物滴定表現(xiàn)為下面圖4A所示的圖解曲線。最大＝30ml/hr*手術(shù)結(jié)束前1小時(shí)**手術(shù)結(jié)束前1.5小時(shí)最?。?0小時(shí)小時(shí)圖4A圖4B本發(fā)明 現(xiàn)有技術(shù)使用一個(gè)默認(rèn)值沒有最大-最小值(此處插入原文第30頁2幅圖)
小時(shí) 小時(shí)當(dāng)本方法用于麻醉，和用本方法提供的麻醉是主要藥物時(shí)，適宜使用較高輸注范圍(20-30ml/hr)。對于追加或鎮(zhèn)靜劑應(yīng)用，使用速度10-20ml/hr更為適宜。對于輕度鎮(zhèn)痛效果的藥物，將應(yīng)用＜10ml/hr的速度。操作者可根據(jù)臨床需要簡單地調(diào)整劑量。例如，如果患者表現(xiàn)為過度鎮(zhèn)靜。操作者可按較規(guī)定的通常速度更快的速度下移曲線。相反，如果患者表現(xiàn)為麻醉太淺，操作者可簡單地將滴定曲線回移。再者，本方法允許針對特定患者對藥物的反應(yīng)和所用藥物的特性進(jìn)行調(diào)整。例如，盡管曲線提供麻醉藥滴定的一般指導(dǎo)，但根據(jù)麻醉藥是否具有快動力學(xué)或慢動力學(xué)性質(zhì)而存在差異?？靹恿W(xué)麻醉藥需要在第一小時(shí)內(nèi)2或3次滴定。相反，慢動力學(xué)麻醉藥在起始小時(shí)內(nèi)下降一個(gè)階梯僅滴定一次。當(dāng)快動力學(xué)藥物和慢動力學(xué)藥物混合時(shí)，混合物按照快動力學(xué)藥物所需進(jìn)行滴定。
通過建立標(biāo)準(zhǔn)滴定范圍，簡化了靜脈輸注的應(yīng)用。以相同滴定范圍給予使用的所有藥物。所有藥物以同樣方式遞減其劑量。見圖4A。例如，在開始時(shí)，如果藥物A是主要麻醉藥，藥物A就按團(tuán)給予并以30mls/hr開始輸注。30分鐘后速度下降了6mls/hr成為24mls/hr。再30分鐘后速度下降4mls/hr成為20mls/hr，如此進(jìn)行。繼續(xù)下降直至手術(shù)結(jié)束前1小時(shí)的時(shí)候速度降低1/2。手術(shù)結(jié)束前30分鐘，停止輸注然后患者醒來?，F(xiàn)有技術(shù)方法沒有提示本權(quán)利要求的方法。
所要求的方法將所有藥物的方法標(biāo)準(zhǔn)化。該方法簡化了所涉及的數(shù)學(xué)。當(dāng)?shù)味ǚ秶?0ml～10mls每小時(shí)時(shí)，圖4A的滴定曲線通常等于下面的公式y(tǒng)=12x.75+10]]>其中x＝手術(shù)的小時(shí)數(shù)
y＝每小時(shí)毫升數(shù)例1x＝1小時(shí)y=12(1)+10]]>y＝22例2x＝4小時(shí)y=12(4).75+10]]>y＝14.24注意前述雙曲線數(shù)學(xué)模型不意味著作為藥物釋放的確切模型，而是一個(gè)概念性減少和藥物釋放速度滴定的圖示表示。圖2更準(zhǔn)確反映藥物滴定速度。前述數(shù)學(xué)模型簡單表示一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例不必進(jìn)行其它調(diào)整時(shí)的曲線。
如果沒有所要求方法的標(biāo)準(zhǔn)曲線和標(biāo)準(zhǔn)滴定，在每次需要改變劑量時(shí)不得不使用原始公式獨(dú)立地計(jì)算每個(gè)速度。許多麻醉師聲稱每次需要改變劑量時(shí)重新計(jì)算輸注速度是十分困難和麻煩的，因而他們選擇圖4B的方法釋放藥物。圖4B顯示“全或無”的輸注方法。當(dāng)藥物輸注時(shí)，它以默認(rèn)值給予。如果因藥物過量發(fā)生副作用，則停止輸注。然后當(dāng)麻醉深度看來太淺時(shí)麻醉師再次進(jìn)行輸注。人們認(rèn)為圖4B描述的作為現(xiàn)有技術(shù)使用的此類釋放方法并非理想，部分因?yàn)橛捎谛枰S持間歇較高血漿藥物濃度，此種團(tuán)劑量需要較大的藥物總劑量。本方法所容許的滴定優(yōu)于圖4B描述的釋放方法，因?yàn)樗鼘?dǎo)致較低和較少的峰，較少低于治療水平的谷，并可使長-效藥物象短-效藥物那樣起作用。再者，本發(fā)明提供的多步驟滴定方法更密切地符合患者對藥物的精確需要，即，它接近藥物理想的藥代動力學(xué)釋放。
為所有藥物建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)滴定范圍的所要求方法提供了許多益處。在手術(shù)過程中沒有滴定速度藥物濃度的重新計(jì)算。麻醉給藥實(shí)施例現(xiàn)在給出使用表2和3的一個(gè)實(shí)例。對一個(gè)70kg女性進(jìn)行麻醉。計(jì)劃用硫噴妥-琥珀酰膽堿誘導(dǎo)。該誘導(dǎo)使用標(biāo)準(zhǔn)麻醉技術(shù)進(jìn)行。追加芬太尼輸注用于維持麻醉。預(yù)期手術(shù)期間為3小時(shí)。使用表3決定所選藥物(芬太尼)的負(fù)載劑量。
步驟1，負(fù)載劑量如下決定平均負(fù)載劑量0.0111mg/kg×70kg＝0.777mg＝777μg高負(fù)載劑量 0.021mg/kg×70kg＝1.47mg＝1470μg低負(fù)載劑量 0.0012mg/kg×70kg＝.08mg＝84μg步驟2，混合輸注用的囊A)BW＝70kgB)藥物＝芬太尼C)C*＝5.88ml/hrD)Hrs[3]·30ml/hr＝90ml-->將混合100ml的輸液囊E)所需藥物體積＝3小時(shí)×5.88＝17.64mlF)由盛有100ml稀釋液的輸液囊中去除17.64ml液體。G)將17.64ml 50μg/ml的芬太尼加入盛有稀釋液的輸液囊中。I)標(biāo)記輸液囊并混合。J)懸掛到以ml/hr釋放的輸液裝置上。設(shè)定裝置以30ml/hr開始。
為得到精確麻醉藥釋放的誘導(dǎo)相，選擇的芬太尼負(fù)載劑量按照直接靜脈前驅(qū)給藥法或部分麻醉誘導(dǎo)給予。誘導(dǎo)相后，開始以30ml/hr連續(xù)輸注芬太尼(見圖3)。使用White的圖4中建議的指導(dǎo)實(shí)施輸注速度滴定。
達(dá)到麻醉水平后，可連續(xù)地降低芬太尼的持續(xù)輸注速度，按照圖4A描述的雙曲線在減少藥物累積的同時(shí)維持有效麻醉。如果能耐受的話，此輸注應(yīng)當(dāng)在手術(shù)結(jié)束前1小時(shí)時(shí)減半，在手術(shù)結(jié)束前30分鐘時(shí)停止，以便于快速蘇醒。本連續(xù)輸注麻醉方法的更詳細(xì)描述，請讀者參照White Paper。測定藥物混合的計(jì)算機(jī)程序圖5顯示樣本計(jì)算機(jī)屏幕輸出和/或列有混合測定的終混合輸液囊的標(biāo)簽。計(jì)算機(jī)按照上面描述的方法編程，由此根據(jù)本方法使用者輸入的必要數(shù)據(jù)，程序?yàn)椴僮髡邎?zhí)行劑量決定步驟。利用本發(fā)明描述方法的計(jì)算機(jī)程序優(yōu)于使用閉合控制系統(tǒng)輸注單個(gè)藥物的復(fù)雜多元計(jì)算機(jī)驅(qū)動系統(tǒng)。閉合系統(tǒng)意味著靜脈輸注系統(tǒng)的手工滴定非常困難。然而，使用本方法的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)是簡單、成本-效益好和有益于手工滴定，因而使操作者更容易控制。上面描述的本方法發(fā)明者的計(jì)算機(jī)程序得到FDA-批準(zhǔn)。
劑量決定結(jié)果(包括圖1所示的信息)可優(yōu)選地打印到背面-涂有粘性物質(zhì)的標(biāo)簽上并可人工或自動貼到終混合輸液囊上。
計(jì)算機(jī)程序使用者可根據(jù)最期望應(yīng)用的藥物很容易地適應(yīng)稀釋劑和藥物濃度混合物而選擇任何標(biāo)準(zhǔn)或非標(biāo)準(zhǔn)流速。該慣用混合致使在許多特殊狀態(tài)如新生兒麻醉或其它情況中有益于重要患者的安全。配制藥物混合物的電腦化混合控制器圖6顯示配制藥物混合物的電腦化混合控制器20布局流程。電腦化混合控制器能夠進(jìn)行混合決定，并將經(jīng)供應(yīng)管21(由多端口藥物濃度閥22控制)的來自藥物基質(zhì)24的混合藥物與來自管25(由稀釋劑閥26控制)的稀釋劑混合至輸液囊27中供使用。計(jì)算機(jī)23根據(jù)本發(fā)明方法預(yù)編程，以便根據(jù)使用者輸入的必要變量和執(zhí)行適宜指令，使該裝置為操作者完成劑量決定、輸液囊混合和標(biāo)記步驟(由自動標(biāo)簽制作器28輸出)。計(jì)算機(jī)也可安裝能夠報(bào)警操作者系統(tǒng)故障、稀釋劑量或藥物濃度不足、程序錯(cuò)誤和/或不適當(dāng)數(shù)據(jù)輸入的警鈴。打印出來的劑量測定結(jié)果(包括如圖1所示所有顯示在屏幕上的信息)由標(biāo)簽制造單據(jù)28粘貼到終混合囊。
電腦化混合控制器安裝了流量計(jì)-閥系統(tǒng)從而根據(jù)輸入的適當(dāng)指令，將必要的稀釋劑分散到輸液供應(yīng)囊中。然后也使用閥、流量計(jì)或轉(zhuǎn)盤或閥裝置將必要的藥物濃縮液從各自管道分散進(jìn)入輸液供應(yīng)囊。在電腦化混合控制器將最后的藥物和稀釋劑分散進(jìn)入輸液供應(yīng)囊之后，輸液囊可人工或自動地密封，并將標(biāo)有終混合物信息的背面-涂有粘性物質(zhì)的標(biāo)簽人工或自動地粘貼到輸液囊上。
與先有技術(shù)相比，不必使用在每一個(gè)患者手術(shù)期間需要使用一個(gè)復(fù)雜電子的、壓力或其它輸液泵的系統(tǒng)，本發(fā)明設(shè)備允許單一裝置為整個(gè)醫(yī)學(xué)多元或多設(shè)施快速配制輸液囊。操作者可在每個(gè)患者輸液處或在集中場所使用手提、膝上型或桌面計(jì)算機(jī)。
由于麻醉藥在一段時(shí)間后可能會分解，最期望將盛有麻醉藥濃縮液的小瓶在使用前儲存于溫-控環(huán)境；同樣地輸液囊在混合后保存于控溫環(huán)境。也希望計(jì)算機(jī)程序配備儲藏期限監(jiān)測功能；當(dāng)藥物儲藏期期滿時(shí)，操作者可以注意得到，或新鮮的藥物濃縮液小瓶可以自動地移動到位，而期滿的小瓶被自動處理掉。條形碼閱讀器系統(tǒng)可用于監(jiān)測期滿日期，和監(jiān)測已經(jīng)裝載于自動混合控制器中的合適的藥物濃度。
圖7表示配制藥物混合物的設(shè)備30。藥物濃度小瓶31、32和33插入到插座35、36和37中。計(jì)算機(jī)終端38是根據(jù)本發(fā)明方法編程的，所以根據(jù)使用者輸入的必要變量、和執(zhí)行適當(dāng)?shù)闹噶?，該裝置為操作者完成劑量決定和輸液囊混合步驟。
在每個(gè)藥物濃縮液管中的液體連通管40使來自每個(gè)小瓶的藥物被閥或流量計(jì)測量并進(jìn)而通過供應(yīng)管線46泵入或排入輸液囊47。條形碼閱讀器41監(jiān)測期藥物類型和每個(gè)藥物濃縮液小瓶的藥物期滿日期，如每個(gè)小瓶條形碼42所指示的那樣。如果不正確的藥物濃度已經(jīng)裝載于自動混合控制器48，或藥物不再新鮮，警鈴會發(fā)聲，和/或裝置可自動失靈以防止不正確或失效的藥物分散。稀釋劑供料45提供終輸液囊47所需的稀釋劑。標(biāo)簽制作器49可人工或自動地將背面-涂有粘性物質(zhì)的數(shù)據(jù)標(biāo)簽貼到終混合囊上。計(jì)算機(jī)按照本發(fā)明方法編程因此根據(jù)使用者輸入的必要變量，并執(zhí)行適當(dāng)指令，該裝置為操作者完成劑量決定和輸液囊混合步驟。劑量決定結(jié)果(包括圖5所示的顯示于屏幕上的所有信息)可再次打印出來用于粘貼到終混合輸液囊上?？偨Y(jié)本發(fā)明方法和設(shè)備使包括麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥在內(nèi)的連續(xù)靜脈輸注藥物的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化和單一化。精確地使用建議的混合物的設(shè)施將為所有列出的藥物的所有輸注速度標(biāo)準(zhǔn)化。
通過單一化的劑量決定和使用計(jì)算機(jī)和/或電腦化混合控制器，操作者得到鼓勵(lì)去使用所有可利用的藥物。該程序使得一種輸注藥物的任何所需體積得到迅速混合。這允許特殊持續(xù)時(shí)間手術(shù)所需藥物體積的混合物。此結(jié)果減少了藥物的浪費(fèi)。本方法對初始或追加麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜劑尤為有效。White文章中陳述的連續(xù)輸注麻醉臨床應(yīng)用的描述在這里不再重述。
大多數(shù)操作者估計(jì)藥物用量時(shí)喜歡使用“總劑量”這一概念。使用這一概念，選擇的C*(見表2)(ml/hr)乘以總小時(shí)數(shù)即等于總劑量。這最好設(shè)想成相似的汽化器/百分比釋放概念。
包括在本發(fā)明中的藥物釋放工業(yè)期望的方法和重要進(jìn)展是使用麻醉藥的預(yù)-計(jì)量(和標(biāo)準(zhǔn)化)小瓶，和條形碼數(shù)據(jù)標(biāo)簽。這些小瓶應(yīng)當(dāng)最好與表1所列的參數(shù)相符。這使得操作者混合藥物標(biāo)準(zhǔn)化和更為容易。也將進(jìn)一步增加安全性，因?yàn)閷?shí)際上藥量由操作者決定。
當(dāng)設(shè)備(如計(jì)算機(jī)，或此類)用于完成本發(fā)明方法使用的所需各種藥物的混合物的決定時(shí)，設(shè)備可配備一個(gè)打印機(jī)以便將結(jié)果輸出到可粘貼到輸液囊的標(biāo)簽上。使用預(yù)-混合小瓶或類似校準(zhǔn)所需藥物和輸液囊所用稀釋劑體積/重量的方法配制藥物溶液自動混合系統(tǒng)也是可能的。
本發(fā)明方法可根據(jù)描述的公式修飾以滿足廣泛各種靜脈藥物應(yīng)用特性需要的操作特性。盡管作為例證的目的已經(jīng)在前面詳細(xì)描述了本發(fā)明提供的麻醉給藥方法，但應(yīng)當(dāng)理解此細(xì)節(jié)只是為了例證目的并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行不背離下述本發(fā)明權(quán)利要求精神和范圍的變更。
權(quán)利要求
1.一種連續(xù)輸注于患者的至少一種藥物的溶液配制方法，包括下列步驟a.為至少一種所述藥物在以標(biāo)準(zhǔn)的最大維持輸注速度時(shí)決定最大劑量的劑量速度；b.建立所述溶液的標(biāo)準(zhǔn)滴定速度范圍；c.根據(jù)患者體重、所述劑量速度、輸注的所述溶液量、和所述標(biāo)準(zhǔn)最大維持滴定速度決定至少一種所述藥物所需的濃度；和d.將盛在容器中的在步驟c決定的所述濃度的含有至少一種所述藥物的溶液混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中步驟d包括將稀釋劑和根據(jù)步驟c所述所需濃度的所述藥物混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述輸注溶液的量是在步驟c根據(jù)預(yù)測的將要輸注所述溶液的期間長度來決定。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中至少一種所述藥物的所述最大劑量速度根據(jù)所述大約為x的最大維持輸注速度和大約為x/3的最小輸注速度來決定。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中步驟a、b和c可對許多所述藥物重復(fù)，所述藥物通常按患者體重遞增使用，并建立一個(gè)表指示每一種所述藥物在每個(gè)所述患者體重遞增時(shí)的所述所需濃度。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中按患者體重遞增建立的多種藥物的濃度編入軟件程序以用于控制每種所述輸注藥物在每個(gè)所述遞增患者體重時(shí)的混合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中步驟d包括根據(jù)步驟c所需濃度混合所述藥物和稀釋劑并且通過按揉所述容器、搖蕩所述容器或插入所述容器中產(chǎn)泡裝置來完成所述稀釋劑和所述藥物的混合。
8.權(quán)利要求1所述藥物輸注混合物的給藥方法，其中步驟d包括根據(jù)步驟c所需濃度混合所述藥物和稀釋劑并且包括e.于步驟d在步驟b所述滴定速度范圍內(nèi)施予所述藥物和稀釋劑的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求5和6所述方法，其中每種藥的小瓶依照為每個(gè)遞增患者體重所建立的濃度配制。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述溶液用于靜脈輸注麻醉。
11.一種連續(xù)輸注麻醉患者的方法，包括下列步驟a.根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)麻醉文獻(xiàn)的所述藥物高血漿濃度和所述患者單位體重清除率的乘積，為要輸注的至少一種藥物決定劑量速度，其中所述清除率得自標(biāo)準(zhǔn)麻醉藥來源；b.根據(jù)施予麻醉的手術(shù)類型、患者疾病狀態(tài)、所述正在使用的藥物、患者體重，和所輸注的藥物是用于初期麻醉還是其它麻醉的追加劑決定大約x的最大輸注速度；c.通過所述劑量速度乘以患者體重乘以.06再除以所述最大輸注速度以決定所述藥物的濃度乘積放大倍數(shù)；d.計(jì)算輸注于患者的所述藥物的量，其中所述藥物的所述量是所述濃度乘積放大倍數(shù)乘以預(yù)期輸注期間乘以所述最大輸注速度再除以所述藥物可采用的標(biāo)準(zhǔn)濃度；e.通過向已經(jīng)從容器中去除了等于所述藥物所述量的稀釋劑的量的容器中加入所述量所述藥物并混合所述藥物與所述稀釋劑來配制輸注混合物；f.決定輸注標(biāo)準(zhǔn)速度范圍，其中所述最大輸注速度是大約x和最小輸注速度是大約x/3；g.將所述輸注混合物與為施予患者所述麻醉的輸注裝置連接；和h.在所述輸注范圍內(nèi)施予患者所述輸注混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述方法，其中所述輸注混合物在施予麻醉的操作結(jié)束前大約30分鐘停止向患者輸注。
13.根據(jù)權(quán)利要求1和11所述方法，其中所述最大維持輸注速度是大約30ml/hr。
14.根據(jù)權(quán)利要求1和11所述方法，其中所述藥物是丙泊酚，所述最大維持輸注速度是大約120ml/hr和所述滴定速度范圍大約為120～40ml/hr。
15.根據(jù)權(quán)利要求1和11所述方法，其中患者體重為4～27 kg且所述最大維持輸注速度為10ml/hr。
16.連續(xù)輸注于患者的至少一種藥物溶液的配制方法，包括下列步驟a.為至少一種所述藥物在以標(biāo)準(zhǔn)最大維持輸注速度時(shí)決定最大劑量的劑量速度；b.建立所述溶液的標(biāo)準(zhǔn)滴定速度范圍；c.根據(jù)患者體重、所述劑量速度、輸注的所述溶液量，和所述標(biāo)準(zhǔn)最大維持輸注速度決定至少一種所述藥物的所需濃度；d.在容器中混合含有在步驟c決定的所述濃度的至少一種所述藥物的所述溶液；和e.使用一種配制所述溶液的機(jī)制，其機(jī)制是(1)準(zhǔn)備所述輸液容器的藥物混合站；(2)至少一個(gè)稀釋劑管和至少一個(gè)稀釋劑閥，所述稀釋劑閥連接所述稀釋劑管以將一定量的稀釋劑分散進(jìn)入所述輸液容器；(3)至少一種藥物濃縮液小瓶和至少一種藥物濃縮液閥，連接所述藥物濃縮液管將一定量的藥物濃縮液分散進(jìn)入輸液容器；和(4)一種配制藥物溶液的混合控制器，所述混合控制器可操作性地連接每種稀釋液閥和濃縮液閥以控制所述稀釋液閥和濃縮液閥從而為決定最大劑量的劑量速度建立標(biāo)準(zhǔn)輸注速度和根據(jù)在所述輸液容器中的任何溶液決定所需終藥物混合物濃度。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述方法，其中所述藥物濃縮液管填充標(biāo)準(zhǔn)定位的靜脈輸注麻醉藥。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述方法，其中所述混合控制器根據(jù)每組遞增患者體重分散每種所述藥物濃縮液。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述方法，其中所述機(jī)制進(jìn)一步具有(5)能夠打印列有終定位混合物數(shù)據(jù)的用于粘貼到所述輸液囊的標(biāo)簽的打印機(jī)。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述方法，其中所述混合控制器能夠從每種所述藥物濃縮液管外表面的編碼測知至少一種數(shù)據(jù)定位，所述數(shù)據(jù)選自新鮮日期、藥物類型和濃度水平。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述方法，其中所述混合控制器也包括一個(gè)能夠報(bào)警操作者至少一種選自稀釋劑不足、藥物濃縮液不足、閥失靈、程序錯(cuò)誤和不正確數(shù)據(jù)輸入的故障的警鈴。
22.根據(jù)權(quán)利要求1和11所述方法，其中所述滴定在所述輸注速度范圍內(nèi)近似一條雙曲線，輸注開始時(shí)以所述最大維持輸注速度起始和于操作結(jié)束前大約30分鐘終止。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所述患者的體重選自標(biāo)準(zhǔn)遞增患者體重和90ml單位所述溶液預(yù)-包裝于囊中以按所述濃度向選自標(biāo)準(zhǔn)遞增患者體重范圍內(nèi)體重的患者釋放所述藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及配制和施予一種或多種連續(xù)輸注藥物溶液的方法。根據(jù)一整套預(yù)－建立的表通過改變藥物濃度將流速標(biāo)準(zhǔn)化。本發(fā)明方法大大地簡化了連續(xù)靜脈滴注麻醉的臨床應(yīng)用并允許容易地配制不同體積由此減少了藥物浪費(fèi)。本方法講授的速度標(biāo)準(zhǔn)化方法容易解釋和混合,導(dǎo)致藥物應(yīng)用更為簡便并增加患者的安全性。一種裝置期望用于協(xié)助達(dá)到本發(fā)明目的。該裝置使得在如新生兒麻醉等特殊應(yīng)用時(shí)很容易精確和有效地轉(zhuǎn)換為非標(biāo)準(zhǔn)流速。配有根據(jù)必要算符能夠執(zhí)行混合決定的計(jì)算機(jī)的電腦化混合控制器可以將終藥物溶液混合和分散進(jìn)入隨時(shí)可以應(yīng)用的輸液囊中。本方法使用者和計(jì)算機(jī)可很容易地切換至選擇如可能需要低流速的新生兒麻醉等特殊情況下的非標(biāo)準(zhǔn)流速。預(yù)－測量的麻醉藥量可人工或使用電腦化混合器分散,結(jié)果由于操作者配制標(biāo)準(zhǔn)的藥物量從而增加患者的安全性。
文檔編號G06Q50/00GK1250366SQ98803276
公開日2000年4月12日 申請日期1998年1月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月15日
發(fā)明者愛德華·小蒂普 申請人:愛德華·小蒂普