一種dna序列比對(duì)中的打分方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物信息領(lǐng)域，具體設(shè)及一種DNA序列比對(duì)中的打分方法。
【背景技術(shù)】
[0002] DNA是由A，T，C，G四種堿基鏈接而成的長鏈聚合物，人的DNA序列總共包含30 億對(duì)堿基（3Gbp)。由于高通量測(cè)序平臺(tái)的誤差及個(gè)體和參考序列間存在差異，測(cè)量得到 的短序列與參考序列之間將會(huì)出現(xiàn)完全匹配（perfectmatch),錯(cuò)配（mismatch),插入 (insedion，read序列比參考序列多出部分堿基）和缺失（deletion,read序列中缺少部 分堿基）等各種情況。read序列比對(duì)是給定一段參考序列，read短序列跟參考序列進(jìn)行比 較，觀察參考序列上哪個(gè)片段跟read序列差異最小，給出該片段的位置（參見附圖1中的 示例）。
[0003] 序列比對(duì)在生物信息領(lǐng)域一直扮演著重要的角色，并且隨著新一代測(cè)序技術(shù)的深 入發(fā)展，在生物信息領(lǐng)域起到越來越關(guān)鍵的作用：
[0004] 1、在生物學(xué)方面，序列比對(duì)常常用于同源分析，就是將新序列跟與之同源但不同 物種的序列進(jìn)行比較，得到該序列與其他序列間同源性大小，從而確定新序列的生物屬性。
[0005] 2、在同一個(gè)物種中，序列比對(duì)可W用來將被測(cè)基因組read數(shù)據(jù)比對(duì)到參考基因 組上，從而找到基因組間個(gè)體上的差異，如單核巧酸多態(tài)性（SNP)、拷貝數(shù)變異（CNV)等與 疾病相關(guān)的基因位點(diǎn)。
[0006] 在序列比對(duì)中，為了找到最優(yōu)比對(duì)結(jié)果通常需要借助于得分矩陣，根據(jù)得分矩陣 計(jì)算得到得分最高的比對(duì)結(jié)果被認(rèn)為是最優(yōu)結(jié)果。但是目前得分矩陣的設(shè)計(jì)通常比較簡 單，往往只根據(jù)一個(gè)維度來設(shè)計(jì)，失去了對(duì)很多有用信息的利用，使得最后的擬合結(jié)果與真 實(shí)最優(yōu)結(jié)果相去甚遠(yuǎn)，或者在找到局部最優(yōu)結(jié)果時(shí)陷入"早熟"的僵局，使得與全局結(jié)果失 之交臂。因此，研究一套采用更多維度信息，使得結(jié)果更趨近于真實(shí)值的打分規(guī)則具有很大 的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明提供了一種DNA序列比對(duì)中的打分方法，引 入?yún)⒖夹蛄兄袎A基排列概率的統(tǒng)計(jì)，構(gòu)建權(quán)重矩陣，利用權(quán)重矩陣和傳統(tǒng)得分矩陣共同設(shè) 計(jì)得分規(guī)則，利用全局合理性來調(diào)控避免"早熟"現(xiàn)象。
[0008] 本發(fā)明具體通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[000引一種DNA序列比對(duì)中的打分方法，其包括W下步驟：
[0010] S101;引入?yún)⒖夹蛄兄袎A基排列概率的統(tǒng)計(jì)，構(gòu)建權(quán)重矩陣N'；
[0011] S102 ;構(gòu)建比對(duì)堿基得分矩陣M;
[001引 S103 ;設(shè)置打分規(guī)則：設(shè)S=SA. . .Sm和T=t山...tn是兩個(gè)待比對(duì)的序列，通 過在S和T中合適的位置插入空位得到s'和r，使得Is'I=IT'I，令位置i上字符比對(duì) 得分為0 (S' [i]，T' [i])，其中R為正數(shù)，表示空位，
[0013]
[0014] 其中，m儀[i]r[i])為矩陣M的元素，P'（r[i-l]T' [i])為矩陣N'的元素，則序 列全局得分為：
[0015]
[0016] 進(jìn)一步地，所述方法還包括步驟S104;采用動(dòng)態(tài)規(guī)劃算法進(jìn)行序列比對(duì)得到最優(yōu) 比對(duì)。
[0017] 進(jìn)一步地，所述步驟S102需要考慮兩個(gè)原則，一是匹配得分比失配得分高，二是 轉(zhuǎn)換得分比顛換得分高。
[0018] 本發(fā)明的有益效果是；本發(fā)明提供的DNA序列比對(duì)中的打分方法，引入?yún)⒖夹蛄?中堿基排列概率的統(tǒng)計(jì)，構(gòu)建權(quán)重矩陣，利用權(quán)重矩陣和傳統(tǒng)得分矩陣共同設(shè)計(jì)得分規(guī)則， 根據(jù)打分規(guī)則計(jì)算序列全局得分，得到最優(yōu)比對(duì)。本發(fā)明的方法能夠利用全局合理性來調(diào) 控避免"早熟"現(xiàn)象。
【附圖說明】
[0019] 圖1是read序列比對(duì)示意圖；
[0020] 圖2是本發(fā)明的DNA序列比對(duì)中的打分方法流程圖；
[0021] 圖3是矩陣元素B[i，j]來源示意圖；
[0022] 圖4是采用回溯方法來構(gòu)造最優(yōu)比對(duì)的算法程序示意圖； 圖5是構(gòu)造S和T的得分矩陣示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 如附圖2所示，本發(fā)明的針對(duì)生物堿基圖像的降噪方法具體實(shí)現(xiàn)的過程如下：
[0024]S101;構(gòu)建權(quán)重矩陣N'。
[0025] 基因上堿基排列服從一定的規(guī)律，故引入?yún)⒖夹蛄兄袎A基排列概率的統(tǒng)計(jì)對(duì)于序 列比對(duì)具有一定的指導(dǎo)意義。表1為W2個(gè)堿基為例，對(duì)需要比對(duì)的參考序列統(tǒng)計(jì)的堿基 概率矩陣N，也可W根據(jù)需要自行定義需要統(tǒng)計(jì)的堿基排列的長度。
[0026] 表1;雙堿基排列概率矩陣N
[0027]
[0028] 當(dāng)堿基排列的概率越高時(shí)，可W認(rèn)為該樣的排列更具合理性，因此產(chǎn)生滿足高概 率堿基排列的替換對(duì)應(yīng)的扣分權(quán)重應(yīng)該越小。為何扣分；在比對(duì)過程中，鼓勵(lì)匹配，不鼓勵(lì) 失配，一般的失配是需要進(jìn)行扣分的，因此對(duì)于失配的得分設(shè)為負(fù)數(shù)。
[0029] 基于W上兩點(diǎn)，權(quán)重矩陣N'與概率矩陣N元素排序相反，其中排序相反舉例如 下：
[0030] 表2權(quán)重矩陣N'與概率矩陣N元素值對(duì)照表 [00311
[00礎(chǔ)表3;權(quán)重矩陣N'
[0033]
[0034] S102 ;構(gòu)建比對(duì)堿基得分矩陣M
[00巧]在構(gòu)建比對(duì)堿基得分矩陣時(shí)要考慮兩大原則：
[0036] 1、匹配得分比失配得分高
[0037] 在比對(duì)過程中，會(huì)遇到的無非兩個(gè)情況；1)匹配，2)失配。在鼓勵(lì)匹配的前提下， 在設(shè)置匹配得分時(shí)自然要比失配得分高。一般的，匹配得分設(shè)為正數(shù)，失配需要扣分，得分 設(shè)為負(fù)數(shù)。
[003引 2、轉(zhuǎn)換得分比顛換得分高
[0039] 在考量失配得分時(shí)，根據(jù)對(duì)生物序列進(jìn)化過程的研究，可W發(fā)現(xiàn)某些替換比其它 替換的發(fā)生概率更高，如在DNA序列中轉(zhuǎn)換發(fā)生的概率要比顛換發(fā)生的概率高，因此在設(shè) 置得分的時(shí)候轉(zhuǎn)換的得分應(yīng)該比顛換的得分高。
[0040] 轉(zhuǎn)換：同類型堿基之間發(fā)生的變換，如喀晚類內(nèi)變換；C(胞喀晚）一T(胸腺喀 晚），和嚷嶺類內(nèi)變換A(腺嚷嶺）一G(鳥嚷嶺）。
[0041] 顛換；和轉(zhuǎn)換相反，指的是不同類型間堿基發(fā)生的變換，如嚷嶺變換為喀晚；A(腺 嚷嶺）一C(胞喀晚），喀晚變換為嚷嶺；T(胸腺喀晚）一G(鳥嚷嶺）。
[0042] 根據(jù)W上兩大原則構(gòu)建比對(duì)堿基得分矩陣M，表示如下：
[0043] 表4;比對(duì)堿基得分矩陣M
[0044]
[0045]其中m(TA) =m(AT)，其他組合同理。
[0046] S103 ;設(shè)置打分規(guī)則
[0047] 基于權(quán)重矩陣N'和比對(duì)堿基得分矩陣M，比對(duì)堿基得分矩陣M保證在序列比對(duì)過 程中找到局部最優(yōu)比對(duì)，權(quán)重矩陣N'在考慮了全局合理性之下，在一定程度上避免了序列 比對(duì)過程中的"早熟"現(xiàn)象，使最終的比對(duì)結(jié)果更接近真實(shí)比對(duì)結(jié)果，設(shè)置如下打分規(guī)則： [004引設(shè)S=SA. . .Sm和T=tit2. . .t。是兩個(gè)待比對(duì)的序列，通過在S和T中合適的位 置插入空位得到s'和T'，使得Is'I=It'I，令位置i上字符比對(duì)得分為0(s' [i]，T' [i])， 其中R為正數(shù)，'-'表示空位（W下同理）。
[0052] 本具體實(shí)施例將采用動(dòng)態(tài)規(guī)劃算法進(jìn)行序列比對(duì)，在過程中運(yùn)用本發(fā)明所制定的 打分方法，來對(duì)本發(fā)明的使用方式做一個(gè)簡單的闡述。
[0053] 假設(shè)有一參考序列R= {AACGTGTCGATGCGTAGCGATGCGATCGG}
[0054] 則雙堿基概率矩陣N如下（為了計(jì)算方便，該里直接用頻數(shù)代替概率）：
[00巧]
[0056] 相應(yīng)的權(quán)重矩陣N'設(shè)為：
[0057]
[0058] 根據(jù)構(gòu)建比對(duì)堿基得分矩陣時(shí)要考慮的兩大原則，設(shè)置比對(duì)堿基得分矩陣M如 下：
[0059]
[0060] 因此根據(jù)公式（1)，令R=| 6,則有打分規(guī)則如下：I
[0061]
[006引假設(shè)有兩個(gè)帶比對(duì)序列S=SA. . .Sm和T=t山...t。，其中ISI=m，ITI=n;S[l. . .i]和T[l. . .j] (1《i《m，1《j《n)分別表示S和T的由前i個(gè)和前j個(gè)堿基組 成的前綴子序列。
[006引構(gòu)建（m+1)X(n+1)大小的得分矩陣，矩陣中的元素B[i，j] (0《i《m，0《j《n) 記錄了前綴子序列S[l...i]和T[l...j]的最優(yōu)比對(duì)得分。根據(jù)遞歸關(guān)系，B虹，n]是S= SA. . .Sm和T=t山...t。的最優(yōu)比對(duì)得分。設(shè)定計(jì)算得分矩陣元素的初始條件：
[0064] B[0, 0] = 0
[0067] 非空子序列S[l...i]和T[l...j]的最優(yōu)比對(duì)得分B[i，j]有S種來源；l)S[i] 與一個(gè)空位的比對(duì)得分加上子序列和T[l...j]的最優(yōu)比對(duì)得分B[i-1，j]; 2)T[j]與一個(gè)空位的比對(duì)得分加上子序列S[l...i]和T[l...j-1]的最優(yōu)比對(duì)得分 B[i，j-1] ;3)S山和T[j]的比對(duì)得分加上子序列和T[l...j-1]的最優(yōu)比對(duì) 得分j-1]。
[0068] 得到如下遞歸式：
[0069]
[0070] 比如給定S= "GATG"來自于參考序列R，T= "GAG",則根據(jù)權(quán)重矩陣N'、堿基比 對(duì)得分矩陣MW及公式（3) (4)巧），構(gòu)造S和T的得分矩陣如附圖5所示（實(shí)線箭頭代表 B[i，j]的產(chǎn)生方向）。
[0071] 采用回溯方法來構(gòu)造最優(yōu)比對(duì)，方法如附圖4所示?？蒞得到上表中虛線箭頭所 代表的的最優(yōu)比對(duì)路徑，序列S= "GATG"和T= "GAG"最優(yōu)比對(duì)為：
[0072]
[0073] S:GATG
[0074] T:GA-G
[00巧]W上內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說明，不能認(rèn)定 本發(fā)明的具體實(shí)施只局限于該些說明。對(duì)于本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在 不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可W做出若干簡單推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明的 保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種DNA序列比對(duì)中的打分方法，其特征在于：所述打分方法包括以下步驟： 5101 :引入?yún)⒖夹蛄兄袎A基排列概率的統(tǒng)計(jì)，構(gòu)造權(quán)重矩陣Ν' ； 5102 :構(gòu)造比對(duì)堿基得分矩陣M ; 5103 :設(shè)置打分規(guī)則：設(shè)S = S1S2. . . sj T = t山...tn是兩個(gè)待比對(duì)的序列，通過在 s和τ中合適的位置插入空位得到s'和τ'，使得|s' I = |τ' I，令位置i上字符比對(duì)得分為 σ (S' [i]，T' [i])，其中R為正數(shù)，表示空位，其中，m(S' [i]T' [i])為矩陣M的元素，Ρ'（Τ' [i-l]T' [i])為矩陣Ν'的元素，則序列全 局得分為：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的打分方法，其特征在于：所述方法還包括步驟S104 :采用動(dòng) 態(tài)規(guī)劃算法進(jìn)行序列比對(duì)得到最優(yōu)比對(duì)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的打分方法，其特征在于：所述步驟S102中構(gòu)造比對(duì)堿基得分 矩陣M需要考慮兩個(gè)原則，一是匹配得分比失配得分高，二是轉(zhuǎn)換得分比顛換得分高。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的打分方法，其特征在于：匹配得分一般設(shè)為正數(shù)，失配得分一 般設(shè)為負(fù)數(shù)。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種DNA序列比對(duì)中的打分方法，引入?yún)⒖夹蛄兄袎A基排列概率的統(tǒng)計(jì)，構(gòu)建權(quán)重矩陣，利用權(quán)重矩陣和傳統(tǒng)得分矩陣共同設(shè)計(jì)得分規(guī)則，根據(jù)打分規(guī)則計(jì)算序列全局得分，采用動(dòng)態(tài)規(guī)劃算法進(jìn)行序列比對(duì)得到最優(yōu)比對(duì)。本發(fā)明的方法能夠利用全局合理性來調(diào)控避免“早熟”現(xiàn)象。
【IPC分類】G06F19/22
【公開號(hào)】CN104881592
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510072511
【發(fā)明人】汪曉丹, 徐勇
【申請(qǐng)人】哈爾濱工業(yè)大學(xué)深圳研究生院
【公開日】2015年9月2日
【申請(qǐng)日】2015年2月11日