重要藥理作用的靶標動力學行為與功能關系在泮托拉唑鈉的應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及重要藥理作用的靶標動力學行為與功能關系在泮托拉唑鈉的應用。
【背景技術】
[0002]泮托拉唑鈉適用于酸相關性疾病:包括十二指腸潰瘍、胃潰瘍、返流性食管炎和卓-艾綜合癥，特別是用于潰瘍伴出血、嘔吐或不能進食以及頑固性潰瘍和急性胰腺炎；還可用于預防大手術或嚴重外傷引起的應激性潰瘍；全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。其作用機理是不可逆質子栗抑制劑，減少胃酸分泌。在胃壁細胞的酸性環(huán)境下被激活為環(huán)次磺胺，再特異性地與質子栗上的巰基以共價鍵結合，使其喪失泌酸功能。
[0003]藥品再評價是藥品上市后對藥品研究的重要內(nèi)容，是根據(jù)醫(yī)藥學的最新學術水平，在藥理學、藥劑學、臨床醫(yī)學等方面，對已批準上市的藥品是否符合安全、有效、經(jīng)濟的合理用藥原則作出科學評價和估計。隨著計算生物學技術以及生物信息學，特別是系統(tǒng)生物學的發(fā)展，計算生物學已滲透至生物醫(yī)藥學的各個領域，包括上市藥物再評價。在這個方向上，綜合運用分子動力學模擬、分子生物學、基因/蛋白/代謝組學、化學信息學以及大數(shù)據(jù)分析等最新學術方法，開展藥物作用重要靶標的生物大分子動力學行為與功能關系，藥物蛋白相互作用的泛雜性，蛋白-蛋白相互作用的網(wǎng)絡藥理學等方面的研究，并在此基礎上在分子水平上對藥品，包括上市后藥品的評價提供基礎性的理論分析和預測，改善和提高臨床上藥品的合理化用藥水平，是近年來藥學研究領域的新趨勢和前沿技術，已成為生物醫(yī)藥領域不可或缺的重要研究方向。
[0004]因此，運用先進的計算生物學技術及生物信息學，在分子水平上對泮托拉唑進行再評價，對改善和提高該藥品在抗酸及抗?jié)兊呐R床用藥過程中的合理性和安全性有著重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

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[0005]為此，為了實現(xiàn)對泮托拉唑鈉產(chǎn)品的再評價，為患者提供安全、有效、經(jīng)濟的合理用藥規(guī)范以及提高療效，本發(fā)明提供了重要藥理作用的靶標動力學行為與功能關系在泮托拉唑鈉的應用，該應用包括基于化學信息、藥物泛雜性、網(wǎng)絡藥理性和相關數(shù)據(jù)庫模擬計算和研究質子栗與泮托拉唑鈉相互作用的動力學行為和機制。
[0006]本發(fā)明還提供了重要藥理作用的靶標動力學行為與功能關系在泮托拉唑鈉的另一應用，該應用包括基于化學信息及系統(tǒng)生物學研究了泮托拉唑藥學性和個體化用藥。
[0007]本發(fā)明提供的應用獲得了大量的相關數(shù)據(jù)，并與實驗數(shù)據(jù)進行了對比，為泮托拉唑的合理安全用藥提供了堅實的理論和數(shù)據(jù)支持。
[0008]本發(fā)明提供的應用獲得的結果顯明:N-端亞單元部分對氫離子的外排以及Ε2Ρ狀態(tài)的穩(wěn)定性具有關鍵作用，同時顯示了泮托拉唑與靶蛋白共價結合后導致蛋白功能喪失的分子動力學機制；泮托拉唑只與質子栗上有活性的5、6片斷發(fā)生高度特異性結合，進而抑制質子栗的功能，為泮托拉唑的藥效提供了靶標水平上的理論依據(jù)；并在靶標水平上證實了泮托拉唑的療效與其他質子栗抑制劑，如奧美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑等相當，為進一步研究泮托拉唑的藥物相關性質提供了基礎。
[0009]首次從系統(tǒng)生物學角度建立了從基因到個體水平的泮托拉唑藥效、藥代與毒理學三位一體相互關系網(wǎng)絡，該網(wǎng)絡可以對泮托拉唑的個體代謝差異以及與該酶代謝相關的藥物之間相互作用情況的預測，為泮托拉唑的個體化用藥、聯(lián)合用藥和長期安全用藥提供數(shù)據(jù)支持。
【具體實施方式】
[0010]本發(fā)明提供了重要藥理作用的靶標動力學行為與功能關系在泮托拉唑鈉的應用，該應用包括基于化學信息、藥物泛雜性、網(wǎng)絡藥理性和相關數(shù)據(jù)庫模擬計算和研究質子栗與泮托拉唑鈉相互作用的動力學行為和機制。
[0011]分子動力學(Molecular Dynamics, MD)模擬是進行分子藥理學研究的重要計算生物學方法，在研究生物大分子的動態(tài)過程、配體與受體相互作用的動力學行為以及蛋白質折疊等方面能發(fā)揮實驗研究不可替代的作用。由于計算量大、不易并行化，長期以來，MD方法難以應用于復雜生物體系(如膜蛋白)的模擬。因此發(fā)展并行化的MD方法用于研究復雜生物大分子的動力學行為，是分子生物學和生物醫(yī)藥的重要研究方向。
[0012]分子動力學并行算法能用于含有20多萬個原子的膜蛋白及其環(huán)境(磷脂雙層和水溶劑)的模擬，模擬時間可達幾十至幾百納秒。MD所能模擬體系的復雜程度、時間尺度和計算精度，為研究受體生物大分子(特別是跨膜蛋白受體)的構象變化、藥物與受體相互作用的機理提供了較好的工具。
[0013]在一種優(yōu)選的實施方式中，采用分子動力學并行算法模擬計算和研究質子栗與泮托拉唑鈉相互作用的動力學行為和機制。
[0014]所述模擬計算通常在超級計算機上大規(guī)模地進行。
[0015]藥物分子的結構和物化性質決定了藥物的藥代行為，因此，根據(jù)泮托拉唑鈉的化學信息、藥物泛雜性、網(wǎng)絡藥理性和相關數(shù)據(jù)庫模擬計算和研究質子栗與泮托拉唑鈉相互作用動力學行為和機制，獲得的結果比較全面和客觀。
[0016]質子栗(H+/K+-ATP酶)是存在于胃壁細胞膜上的糖蛋白酶，依賴ATP水解釋放的能量不斷栗出氫離子以維持胃液酸性狀態(tài)，消化食物。H+/K+-ATP酶在發(fā)揮功能作用時蛋白發(fā)生磷酸化，并產(chǎn)生構象變化:E1P — E2P。
[0017]在一種優(yōu)選的實施方式中，根據(jù)H+/K+-ATP酶與Na+/K+_ATP酶的高度蛋白序列相似性(相似性64% )，采用同源建模方法構建了 H+/K+-ATP酶的三維結構模型，并通過拉伸分子動力學方法模擬了 H+/K+-ATP酶ns級的分子動力學行為，并在此基礎上分析了泮托拉唑在酸性條件下轉變成活性的環(huán)次磺胺結構與H+/K+-ATP酶共價結合行為。
[0018]在一種優(yōu)選的實施方式中，進一步構建了苯并咪唑類質子栗抑制劑與靶標蛋白的作用機制，并在此基礎上研究了胃酸分泌過度病理情況下泮托拉唑的藥物作用機制。
[0019]在一種優(yōu)選的實施方式中，研究了 N-端亞單元部分對氫離子的外排以及E2P狀態(tài)的穩(wěn)定性，結果顯示Ν-端β -亞單元部分對氫離子的外排以及Ε2Ρ狀態(tài)的穩(wěn)定性具有關鍵作用。
[0020]在一種優(yōu)選的實施方式中，研究了泮托拉唑與靶蛋白共價結合后導致蛋白功能喪失的分子動力學機制。
[0021]在一種優(yōu)選的實施方式中，研究了泮托拉唑與質子栗上