專利名稱：含硅磁性中空微球及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)涉及磁性中空微球及其制備方法，特別涉及制備核/殼結構的聚苯乙烯-二氧化 硅-四氧化三鐵多層復合顆粒的方法以及制備具有中空結構的含Si磁性微球的方法和用 途。
背景技術：
磁性高分子微球因同時兼具高分子微球的眾多特性和磁響應性，不但能通過共聚及 表面改性等方法賦予其表面功能基(如-OH、 -NH2、 -COOH)，還能在外加磁場下方便迅 速地分離，因此磁性高分子微球從上世紀70年代逐步發(fā)展并被廣泛應用到生物、醫(yī)藥 等各個領域。
由于磁性微球對外磁場有響應，所以磁性微球可以在磁場中做定向移動，由于這一 特性使它成為一種高效的藥物載體，利用這一點可將它與藥物配制在一個穩(wěn)定系統(tǒng)中， 通過足夠強的外磁場引導使負載藥物在體內定向移動至靶區(qū)，藥物以受控的方式從載體 中釋放出來，提高靶區(qū)藥物濃度，同時可減少用藥量并使治療費用降低，減少藥物對全 身的毒副作用。磁性中空微球是利用一定的化學或物理方法處理磁性高分子微球，使其 內部產生孔洞，它具有較大的比表面積可以負載更多的藥物，使其可以作為一種高效的 磁靶向藥物載體材料。它是一種新穎的功能高分子材料，在醫(yī)學、生物學、工業(yè)應用等 眾多領域具有廣闊的應用前景。
但因磁性納米粒子間存在各項異性的偶極矩作用，從而很容易團聚,且磁性粒子往 往是由金屬或金屬氧化物組成，其密度較大，在人體內容易產生聚集和沉淀，不能形成 穩(wěn)定的分散體系，使其在生物醫(yī)學中的應用受到了很大的限制。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種含硅磁性中空微球及其制備方法和應用，以克服現(xiàn)有技術 存在的上述缺陷。
本發(fā)明的制備方法，包括如下步驟
(1)制備納米磁性Fe304:
將NH3'H20在氮氣保護下，滴加入濃度為0.1 0.5mol/LFeCl3*6H2O和FeS(V7H20 水溶液，至pH值=9~10，然后在85-90。C下陳化30 120min，收集反應體系中的磁性 Fe304，洗滌至溶液的pH為7~8，加水，獲得Fe304的重量固含量為5~10%的溶液；
FeCl3'6H20和FeS04'7H20的摩爾比為
FeCl3.6H20 : FeS04-7H20=l : 2~2.5;
(2) 制備活性聚苯乙烯乳液
在苯乙烯、引發(fā)劑、乳化劑、緩沖劑和水在氮氣保護，65 7(TC反應30 60min，加 入硅烷偶聯(lián)劑，反應7 9小時，得到活性聚苯乙烯乳液；
所述的引發(fā)劑選自過硫酸銨(APS)或過硫酸鉀(KPS);
所述的緩沖劑選自碳酸氫銨(NH4HC03)、碳酸氫鉀(KHC03)、碳酸氫鈉(NaHC03) 中的一種。
所述的硅烷偶聯(lián)劑為Y-(甲基丙烯酰氧)丙基三甲氧基硅烷，可采用南京曙光化工 集團有限公司牌號為KH-570的產品；
所述的乳化劑選自十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉或十二烷基苯磺酸鈉中任一
種；
單體苯乙烯引發(fā)劑乳化劑緩沖劑硅烷偶聯(lián)劑 =200 : 4~8 : o~i : o~io : 2~50;
(3) 制備聚苯乙烯/Si02復合微球(MPSi):
將步驟(2)的活性聚苯乙烯乳液，加入乙醇、水和穩(wěn)定劑后，超聲分散10~30min， 然后加入體積分數(shù)為25~28%的氨水，攪拌混合，加入正硅酸乙酯，攪拌3 6小時，然 后體系中收集聚苯乙烯/Si02復合微球；
所述的穩(wěn)定劑為聚乙烯基吡咯烷酮K-30;
活性聚苯乙烯乳液無水乙醇水穩(wěn)定劑正硅酸乙酯氨水 =i.8~2.i : 50 : 7~ii: o.7~i: 3 5: o.8~i.2，質量比；
(4) 制備聚苯乙烯/Si02/Fe304三層復合微球 將聚苯乙烯/Si02復合微球加入水中，超聲分散20~30min，加入NaCl，溶解后再加
入聚二烯丙基二甲基氯化銨水溶液，攪拌吸附30~60min，洗滌，離心，以除去未吸附 的聚二烯丙基二甲基氯化銨，將收集的產物加入蒸水中，超聲分散20 30min，加入步 驟(1)的Fe304溶液，攪拌吸30 60min，得到表面為Fe304的PS/Si02/Fe304具有核殼
結構的復合微球；
聚苯乙烯/Si02復合微球NaCl :聚二烯丙基二甲基氯化銨水溶液Fe304溶液
=1 : 1~3 : 2~2.5: i ii，質量比；
所述的離心機轉速為3000 4000卬m。
(5)制備含硅磁性中空微球 將步驟(4)的具有核殼結構的復合微球在氮氣保護下，350 60(TC燒結2 5小時， 冷卻，得到含硅磁性中空微球；
其中主要成分包括二氧化硅(Si02)和四氧化三鐵(Fe304);
由于Si02具有良好的生物相容性、親水性以及穩(wěn)定性，且密度遠小于磁性金屬及 其氧化物，所以本發(fā)明是在Si02周圍包覆磁性Fe304以降低粒子的密度，提高其生物相 容性以利于在醫(yī)學領域中的應用。本發(fā)明的用聚苯乙烯/二氧化硅復合微球為核，通過 層層自組裝法在其外圍包覆Fe304，形成一種PS/Si02/Fe304磁性高分子復合粒子并通過 高溫燒結法除去聚苯乙烯，形成一種具有中空結構的磁性材料，這種中空磁性材料內層 為Si02，其穩(wěn)定性好因此在高溫下不易坍塌，可提高材料的比表面積，是一種單分散 型的磁性中空微球材料。該方法成本較低，重復性好。得到的產品除可用于磁耙向藥物 載體材料外還可用于生物傳感器、免疫診斷、藥物傳輸及腫瘤靶向治療及DNA分離等 生物和醫(yī)藥領域。


圖1為實施例1中固含量為6y。Fe304顆粒的透射電鏡照片。 圖2為實施例1的MPSiFe復合微球透射電鏡照片。 圖3為實施例2的MPSiFe復合微球透射電鏡照片。 圖4為實施例1的含Si磁性中空微球透射電鏡照片。 圖5為實施例2的含Si磁性中空微球透射電鏡照片。 圖6為實施例1的含Si磁性中空微球的磁性能曲線。 圖7為實施例2的含Si磁性中空微球的磁性能曲線。
具體實施例方式
實施例1
分別取0.07mol FeCl3 6H20和0.04mol FeS04 7H20加水配成0.5mol/L溶液，混
和均勻后倒入四口燒瓶中在氮氣保護的條件下進行攪拌，然后以0.8ml/min的速度向燒
瓶中滴加24ml NH3 H20，滴加完畢后在9(TC下陳化30min。反應結束后用強磁鐵吸 住燒瓶底部，待體系中的磁性Fe304沉下后，倒去上層廢液，用去離子水反復洗滌，使 溶液的pH=7，加入適量體積的水調節(jié)Fe304的固含量至6%。
采用透射電子顯微鏡(JEM-1200EX II型，日本JEOL公司)對Fe304粒子的形貌 進行觀察，其結果如圖l所示。
在裝有機械攪拌、回流冷凝管、氮氣保護的四口瓶中加入0.4gAPS與0.1gSDS及 120ml雙蒸水，攪拌10min，再加入20ml St，氮氣保護，至7(TC后加熱一小時，緩慢 加入2g硅烷偶聯(lián)劑KH-570，繼續(xù)反應9小時，待反應完成后冷卻、靜止，得到白色 乳液，待用。
取2.1g用上述白色乳液至三角燒瓶，加入50ml無水乙醇，9ml水和0.7gPVP，超 聲10min后加入1.2ml氨水，磁力攪拌，緩慢加入TEOS，滴加完畢后繼續(xù)攪拌3小時， 得到PS/Si02有機無機復合微球(MPSi)。
將上述MPSi微球置于離心機中(V=4000rpm)離心，倒去上層液體，加雙蒸水繼 續(xù)離心，如此重復操作4次，對樣品進行洗滌以除去多余的聚苯乙烯、氨水等。把離心 后的樣品分散到50ml雙蒸水中超聲20min，加入L46g NaCl，待其完全溶解后再加入 2.5ml PDADMAC電解質溶液，攪拌吸附30min，離心洗滌4次以除去未吸附的電解質。 最后將洗條后的樣品分散到50ml的雙蒸水中，超聲分散20min，加入固含量為6%的 Fe304溶液，攪拌吸附30min。將反應后的樣品放入8(TC的真空烘箱中干燥24小時得 到表面為Fe304的PS/Si(VFe304具有核殼結構的復合微球(MPSiFe)。
采用透射電子顯微鏡(JEM-1200EX II型，日本JEOL公司)對MPSiFe的形貌進 行觀察，其結果如圖2所示。
取烘干后的MPSiFe樣品1克放入瓷方舟中，并將瓷方舟置于兩端密閉的管式爐中 通氮氣l小時以除去管中的氧氣，然后將管內溫度升溫至40(TC，在此溫度下燒結樣品 3小時；然后緩慢冷卻到室溫以得到含Si磁性中空微球。
采用比表面積孔隙分析儀(Tristar 3000型，美國麥克公司)對核殼復合微球和中 空磁性微球樣品進行比表面積測試，其結果為BET達到224.1271m2/g。
采用透射電子顯微鏡(JEM-1200EXII型，日本JEOL公司)對含Si磁性中空微球 的形貌進行觀察，其結果如圖4所示。
采用振動樣品磁強計(HH-15型，南京大學儀器廠)測試含Si磁性中空微球的磁性，其結果如圖6所示。
實施例2
在裝有機械攪拌、回流冷凝管、氮氣保護的四口瓶中加入0.4g APS與0.8gNH4HCO3 及120ml雙蒸水，攪拌10min，再加入20ml St，氮氣保護，至70'C后加熱一小時，緩 慢加入4g硅烷偶聯(lián)劑KH-570，繼續(xù)反應9小時，待反應完成后冷卻、靜止，得到白 色乳液，待用。
取1.8g用上述白色乳液至三角燒瓶，加入50ml無水乙醇，7ml水和0.7g PVP，超 聲30min后加入lml氨水，磁力攪拌，緩慢加入TEOS，滴加完畢后繼續(xù)攪拌3小時， 得到PS/Si02有機無機復合微球(MPSi)。
將上述MPSi微球置于離心機中(V=3000rpm)離心，倒去上層液體，加雙蒸水繼 續(xù)離心，如此重復操作4次，對樣品進行洗滌以除去多余的聚苯乙烯、氨水等。把離心 后的樣品分散到50ml雙蒸水中超聲20min，加入1.5g NaCl，待其完全溶解后再加入 2.4mlPDADMAC電解質溶液，攪拌吸附30min，離心洗滌4次以除去未吸附的電解質。 最后將洗滌后的樣品分散到50ml的雙蒸水中，超聲分散30min，加入實施例1中固含 量為6M的Fe304溶液，攪拌吸附30min。將反應后的樣品放入80'C的真空烘箱中干燥 24小時得到表面為Fe304的PS/Si(VFe304具有核殼結構的復合微球(MPSiFe)。
采用透射電子顯微鏡(JEM-1200EX II型，日本JEOL公司)對MPSiFe的形貌進 行觀察，其結果如圖3所示。
取烘干后的MPSiFe樣品1克放入瓷方舟中，并將瓷方舟置于兩端密閉的管式爐中 通氮氣l小時以除去管中的氧氣，然后將管內溫度升溫至50(TC，在此溫度下燒結樣品 3小時；然后緩慢冷卻到室溫以得到含Si磁性中空微球。
采用比表面積孔隙分析儀(Tristar 3000型，美國麥克公司)對核殼復合微球和中 空磁性微球樣品進行比表面積測試，其結果為BET達到226.9009m2/g。
采用透射電子顯微鏡(JEM-1200EXII型，日本JEOL公司)對含Si磁性中空微球 的形貌進行觀察，其結果如圖5所示。
采用振動樣品磁強計(HH-15型，南京大學儀器廠)測試含Si磁性中空微球的磁 性，其結果如圖7所示。
權利要求
1.含硅磁性中空微球的制備方法，其特征在于，包括如下步驟(1)制備納米磁性Fe3O4將NH3·H2O在氮氣保護下，滴加入濃度為0.1～0.5mol/LFeCl3·6H2O和FeSO4·7H2O水溶液，至pH值＝9～10，然后在85～90℃下陳化30～120min，收集反應體系中的磁性Fe3O4，洗滌至溶液的pH為7～8，加水，獲得Fe3O4的重量固含量為5～10％的溶液；(2)制備活性聚苯乙烯乳液在苯乙烯、引發(fā)劑、乳化劑、緩沖劑和水在氮氣保護，65～70℃反應30～60min，加入硅烷偶聯(lián)劑，反應7～9小時，得到活性聚苯乙烯乳液；(3)制備聚苯乙烯/SiO2復合微球(MPSi)將步驟(2)的活性聚苯乙烯乳液，加入乙醇、水和穩(wěn)定劑后，超聲分散10～30min，然后加入體積分數(shù)為25～28％氨水，攪拌混合，加入正硅酸乙酯，攪拌3～6小時，然后體系中收集聚苯乙烯/SiO2復合微球；所述的穩(wěn)定劑為聚乙烯基吡咯烷酮K-30；(4)制備聚苯乙烯/SiO2/Fe3O4三層復合微球將聚苯乙烯/SiO2復合微球加入水中，超聲分散20～30min，加入NaCl，溶解后再加入聚二烯丙基二甲基氯化銨水溶液，攪拌吸附30～60min，洗滌，離心，以除去未吸附的聚二烯丙基二甲基氯化銨，將收集的產物加入蒸水中，超聲分散20～30min，加入步驟(1)的Fe3O4溶液，攪拌吸30～60min，得到表面為Fe3O4的PS/SiO2/Fe3O4具有核殼結構的復合微球；聚苯乙烯/SiO2復合微球∶NaCl∶聚二烯丙基二甲基氯化銨水溶液∶Fe3O4溶液＝1∶1～3∶2～2.5∶1～11，質量比；(5)制備含硅磁性中空微球將步驟(4)的具有核殼結構的復合微球在氮氣保護下，350～600℃燒結2～5小時，冷卻，得到含硅磁性中空微球。
2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的引發(fā)劑選自過 硫酸銨(APS)或過硫酸鉀(KPS)。
3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的緩沖劑選自碳酸氫銨(NH4HC03)、碳酸氫鉀(KHC03)、碳酸氫鈉(NaHC03)中的一種。
4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的乳化劑選自十 二垸基磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉或十二垸基苯磺酸鈉中任一種。
5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，單體苯乙烯引發(fā)劑乳化劑緩沖劑硅垸偶聯(lián)劑 =200 : 4~8 : o~i : o~io : 2~50;
6. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，F(xiàn)eCly6H20和FeS047H20的摩爾 比為FeCl3.6H20 : FeS04.7H20=l : 2~2.5。
7. 根據(jù)權利要求l所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，活性聚苯乙烯乳液 無水乙醇水穩(wěn)定劑正硅酸乙酯氨水=i.8~2.i : 50 : 7~n : o.7~i: 3~5: o.8~i.2，質量比。
8. 采用權利要求1 7任一項所述方法制備的含硅磁性中空微球。
9. 權利要求8所述的含硅磁性中空微球在磁靶向藥物載體材料、生物傳感器、免 疫診斷、藥物傳輸及腫瘤靶向治療及DNA分離中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含硅磁性中空微球及其制備方法和應用，本發(fā)明用聚苯乙烯/二氧化硅復合微球為核，通過層層自組裝法在其外圍包覆Fe₃O₄，形成一種PS/SiO₂/Fe₃O₄磁性高分子復合粒子并通過高溫燒結法除去聚苯乙烯，形成一種具有中空結構的磁性材料，這種中空磁性材料內層為SiO₂，其穩(wěn)定性好因此在高溫下不易坍塌，可提高材料的比表面積，是一種單分散型的磁性中空微球材料。該方法成本較低，重復性好。得到的產品除可用于磁靶向藥物載體材料外還可用于生物傳感器、免疫診斷、藥物傳輸及腫瘤靶向治療及DNA分離等生物和醫(yī)藥領域。
文檔編號H01F1/032GK101337171SQ20071004350
公開日2009年1月7日 申請日期2007年7月5日 優(yōu)先權日2007年7月5日
發(fā)明者吳秋芳, 宣昭峰, 張曉俊, 於定華, 陳建定, 馬新勝 申請人:華東理工大學;上海華明高技術(集團)有限公司