專利名稱：：芥酸酰胺在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種芥酸酰胺在制藥中作為潤(rùn)滑劑的應(yīng)用，特別是在藥物壓片過程中作為抗粘沖劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：藥品的生產(chǎn)工藝主要有備料、制粒、干燥、整粒、總混、壓片和包裝。其中壓片過程是將顆粒在壓片機(jī)中加壓成片劑的過程。壓出的片，一般要求含量準(zhǔn)確，重量差異小；崩解時(shí)限或溶出度符合規(guī)定；硬度適當(dāng)，色澤均勻，完整光潔；在規(guī)定的貯藏期內(nèi)不得變質(zhì),符合衛(wèi)生學(xué)檢查要求等。但在壓片過程中，由于受到備料、制料、烘干等因素的影響,往往會(huì)出現(xiàn)粘沖等問題，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量，給生產(chǎn)廠家?guī)砘蚨嗷蛏俚慕?jīng)濟(jì)損失。片劑的表面被沖頭粘去一薄層或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹陷的現(xiàn)象稱粘沖?？逃形淖只驒M線的沖頭更易發(fā)生粘沖現(xiàn)象。藥品生產(chǎn)過程中粘沖問題的產(chǎn)生原因主要有以下幾點(diǎn)1.潤(rùn)滑劑選擇不當(dāng)或用量過少或混合不均。2.藥品易吸潮，顆粒干燥度不夠，水份過多或顆粒干濕不均而造成粘沖。3.天氣潮濕，沖頭表面有微量水份附著或室內(nèi)相對(duì)濕度太高，容易造成粘沖。4.沖頭表面不干凈，有防銹油或潤(rùn)滑油或是沖頭表面粗糙。為了解決粘沖的問題，應(yīng)采取相應(yīng)適當(dāng)?shù)慕鉀Q方法，如更改潤(rùn)滑劑，適當(dāng)增加潤(rùn)滑劑用量或混合時(shí)間等加入一定量的吸濕劑或適當(dāng)改變主輔料的比例；注意通風(fēng)，工作車間使用除濕機(jī)；調(diào)換沖頭，或用凡爾沙擦亮使之光滑。壓片時(shí)為了能順利加料和出片，并減少粘沖及降低顆粒與顆粒，藥片與?？妆谥g的摩擦力，使片面光滑美觀，在壓片前一般均需在顆粒(或結(jié)晶)中加入適宜的潤(rùn)滑劑(lubricants)。按其作用不同，潤(rùn)滑劑可分為以下三類，即①主要用于增加顆粒流動(dòng)性，改善顆粒的填充狀態(tài)者，稱為助流劑(glidants);②主要用于減輕原料對(duì)沖模的粘附性者，稱為抗粘著(附)劑(anti-adherent);③主要用于降低顆粒間以及顆粒與沖頭和?？妆陂g的摩擦力，可改善力的傳遞和分布者，稱為潤(rùn)滑劑。一般將具有上述任何一種作用的輔料都統(tǒng)稱為潤(rùn)滑劑。但實(shí)際上三種輔料的使用目的、作用及品種都不相同。選用適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑可以快速有效的解決粘沖問題。常用的潤(rùn)滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇類與月桂醇硫酸鎂等。潤(rùn)滑劑選擇上應(yīng)注意一些問題，選用的潤(rùn)滑劑首先應(yīng)該保證不和藥物的配方發(fā)生反應(yīng)，不影響藥效的發(fā)揮。水溶性的潤(rùn)滑劑如PEG6000的用量應(yīng)該控制，其有一定的吸濕性，可能會(huì)影響制劑的含水量導(dǎo)致粘沖；還有硬脂酸和PEG有蠟質(zhì)感，在壓片過程中較大的壓力下，會(huì)有熔融的現(xiàn)象，造成粘沖或者片面色斑。另外，有些潤(rùn)滑劑價(jià)格高，用量多，潤(rùn)滑效果不好等，因此急需一種高效便宜的潤(rùn)滑劑來解決問題。芥酸酰胺是一種高級(jí)脂肪酸酰胺，英文名為Erucylamide，分子式C22HNO分子量337.58，CASNo.:112-84-5，外觀為白色顆?；蚍勰＝嫠狨０房梢杂山嫠崤c氨在催化劑作用下氨化，脫水而得。通常用于化工擠塑薄膜生產(chǎn)。樹脂中加入約O.1%的芥酸酰胺，能加快擠塑速度，成型后制品滑，能有效地防止薄膜之間素相粘連，方便操作，同時(shí)還能使塑料具有抗靜電性能。該品還用于金屬保護(hù)膜、顏料和染料的分散劑、印刷油墨的添加劑、纖維油劑、脫膜劑、橡膠配合劑等。由于經(jīng)FDA驗(yàn)證無毒，準(zhǔn)許在食品包裝材料中使用。本發(fā)明將芥酸酰胺作為藥物制劑的潤(rùn)滑劑，其潤(rùn)滑原理為同其它遷移性伯酰胺一樣，藥品生產(chǎn)中加入一定量芥酸酰胺后，酰胺會(huì)遷移到藥品表面排列成一種近似單分子層。之所以會(huì)發(fā)生這種遷移現(xiàn)象是由于酰胺在藥品中的有限化學(xué)相容性(如溶解度)。在加工過程中，酰胺溶于熔化的無定形區(qū)中；在壓片過程中，溫度下降，這些無定形區(qū)開始結(jié)晶。由于結(jié)晶區(qū)的分子自由體積比非晶區(qū)小，酰胺就從固化的基體中遷移出來。在實(shí)際生產(chǎn)中壓片會(huì)加速這一過程。遷移出來的酰胺由于內(nèi)在的分子相互吸引和相對(duì)極性形成了一潤(rùn)滑劑層填充在壓制成型的藥品片劑表面的缺陷處和凹處，同時(shí)它還降低了摩擦系數(shù)(wF)，達(dá)到了潤(rùn)滑的效果，并能提供所希望的混合物遷移性、不相容性和表面性質(zhì)如滑爽性、減少粘附性能、抗粘結(jié)性、防水性、腐蝕抑等，防止粘沖的現(xiàn)象產(chǎn)生。另外有國(guó)外研究表明芥酸酰胺微量存在于人和動(dòng)物的血漿中，并可以從很多器官，如肺、腎、肝和腦中找到，具有促進(jìn)血管生成的作用。因此，將其添加到藥品中無毒害作用，且可能具有增強(qiáng)藥效的作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是克服上述不足之處提供的一種芥酸酰胺在制藥中作為潤(rùn)滑劑的應(yīng)用，特別是在藥物壓片過程中作為抗粘沖劑的應(yīng)用。本發(fā)明的目的可以通過以下方法實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)過程包括備料、預(yù)處理、制粒、干燥、整粒、總混、壓片和包裝。芥酸酰胺作為水不溶性潤(rùn)滑劑，溶于熱的乙醇，而且只需添加少量就能達(dá)到較好的潤(rùn)滑效果，因此加在制粒過程后，再進(jìn)行壓片。芥酸酰胺添加的具體方法制粒后，將潤(rùn)滑劑即芥酸酰胺溶于熱乙醇中，噴入制好的顆粒中混勻后揮去乙醇，干燥、整粒、總混、壓片。本發(fā)明的芥酸酰胺按常規(guī)方法由芥酸制備?，F(xiàn)提供一種制備方法《精細(xì)石油化工》2000年5月第3期，《芥酸酰胺的研制》1芥酸酰胺的合成稱取150g芥酸加入具有攪拌裝置的500ml圓底燒瓶，然后加入2.lmL催化劑，在強(qiáng)烈攪拌下，以100L/h的速度通人干燥的氨氣，同時(shí)加熱反應(yīng)液至18(TC，2h后，通氨速度降至75L/h.繼續(xù)反應(yīng)6h后.停止加熱，停止攪拌及通氨.反應(yīng)物冷卻得粗芥酸酰胺，芥酸轉(zhuǎn)化率為98.4%(粗品酸值2.62)。2芥酸酰胺粗品提純芥酸酰胺粗品的組分主要有芥酸酰胺、少許未轉(zhuǎn)化的芥酸以及副產(chǎn)物腈和水。由于芥酸酰胺溶于熱乙醇，而在冷乙醇中不溶，而芥酸等組分溶于乙醇，采取乙醇重結(jié)晶法提純芥酸酰胺粗品，溶劑可重復(fù)使用。加入適量95%乙醇溶液到芥酸酰胺粗品中，在水浴上加熱至5(TC攪拌使粗品完全溶解，將溶解液靜置、冷卻、芥酸酰胺析出、過濾、干燥得到純的芥酸酰胺。采用減壓蒸餾回收溶劑，副產(chǎn)物存在于殘?jiān)?，殘?jiān)偭空籍a(chǎn)品量的34(w)，殘?jiān)贌?最佳工藝選擇經(jīng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析和處理得出最佳工藝條件為反應(yīng)溫度18(TC、反應(yīng)時(shí)間為8h、催化劑四異丙氧基鈦的用量為1.4(w)、通氨速度為100L/h。2h后為75L/h，在此條件下進(jìn)行反應(yīng)，芥酸轉(zhuǎn)化率達(dá)98%以上，芥酸酰胺收率在92.8%以上。該工藝過程簡(jiǎn)單，操作方便，產(chǎn)品質(zhì)量高且較為穩(wěn)定。芥酸酰胺在制藥過程中可作為潤(rùn)滑劑應(yīng)用，特別在藥物壓片過程中可作為抗粘沖劑使用。本發(fā)明可使用市售芥酸酰胺。由于芥酸酰胺是水不溶性的物質(zhì)，因此藥品生產(chǎn)過程中添加時(shí)段和劑量的控制很重要。本發(fā)明原計(jì)劃在生產(chǎn)的預(yù)處理中將一定量的芥酸酰胺與原料共混，后來發(fā)現(xiàn)混合效果不好，加入芥酸酰胺的量小時(shí)其抗粘沖效果不明顯，加入量過大時(shí)會(huì)影響藥片的崩解或溶出。在經(jīng)過多方查閱及多次實(shí)驗(yàn)后，采取另一種添加方式，即在制粒后，將潤(rùn)滑劑即芥酸酰胺溶于熱乙醇中，噴入總制好的顆粒中混勻后揮去乙醇，然后進(jìn)行壓片，發(fā)現(xiàn)采用此操作既簡(jiǎn)單有效，芥酸酰胺的用量很少還不會(huì)影響崩解或溶出。經(jīng)大量實(shí)驗(yàn)優(yōu)選芥酸酰胺用量在質(zhì)量百分比為0.5%-1.0%時(shí)防粘沖效果較好，且不影響藥片崩解及溶出等特性。本發(fā)明所述的百分含量均為質(zhì)量百分含量。本發(fā)明的有益效果1.本發(fā)明創(chuàng)新性地使用芥酸酰胺作為新型的潤(rùn)滑劑添加到藥品生產(chǎn)中。只需添加少量就能達(dá)到潤(rùn)滑的效果，可以替代傳統(tǒng)的潤(rùn)滑劑進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。此方法操作簡(jiǎn)單，用量少，降低了成本，效率高。2.在藥物壓片中作為抗粘沖劑時(shí)，芥酸酰胺起到減輕物料對(duì)沖模的粘附性，滑爽防止粘沖機(jī)器的作用，簡(jiǎn)單有效的解決藥物壓片過程中的粘沖問題，使得壓片片形一致，表面完整光潔，邊緣整齊，色澤均勻，且不改變藥片其他質(zhì)量指標(biāo)，符合《中國(guó)藥典》2005年版質(zhì)量的片劑各項(xiàng)質(zhì)量要求。3.芥酸酰胺已經(jīng)過美國(guó)食品和藥物管理局(FoodandDrugAdministration)簡(jiǎn)稱FDA驗(yàn)證無毒，并對(duì)藥品的配方無配伍禁忌，且已經(jīng)被證明在人體中微量存在并具有促進(jìn)血管生成等生理作用(ErucamideasaModulatorofWaterBalance:NewFunctionofaFattyAcidAmide具體實(shí)施例方式本實(shí)驗(yàn)選取一種用于緩解支氣管哮喘、喘息型支氣管炎、阻塞性肺氣腫的喘息癥狀，也可用于心源性肺水腫引起的哮喘以及急、慢性支氣管炎，支氣管擴(kuò)張等有多量黏痰而不易咯出的患者治療的常規(guī)用藥-茶新那敏片。此產(chǎn)品由來已久，年生產(chǎn)量和使用量均巨大，但是生產(chǎn)工藝依然不穩(wěn)定，主要原因是該產(chǎn)品主要原料氨茶堿易吸潮、極性較強(qiáng)且高溫下易分解，所以生產(chǎn)中難于控制烘干程度，物料稍過干則有效成分會(huì)分解降低藥效且壓成片劑易于崩解時(shí)間過長(zhǎng)；物料過濕則壓片顆粒分散不夠均勻，壓片時(shí)會(huì)造成粘沖、片重不穩(wěn)。該問題長(zhǎng)期困擾生產(chǎn)廠家，具有一定共性。實(shí)施例1未添加芥酸酰胺，按原配方試驗(yàn)，配方成分表如下:氨茶堿75g鹽酸溴己新15g馬來酸氯苯那敏1.5g乙醇17ml(95。/o)磷酸氫二鈉3.6g滑石粉12g淀粉29.4g硬脂酸鎂1.2g.羥丙纖維素6g羧甲淀粉鈉2g淀粉漿3.6gIOOO片量(0.14g/片)茶新那敏片的生產(chǎn)工藝(1)按上述處方備料，將馬來酸氯苯那敏加入95%乙醇中，攪袢至全溶，加入處方量2/3的淀粉并攪拌均勻，50'C以下干燥，過80目篩，備用。(2)制漿將磷酸氫二鈉溶于適量純水后倒入制漿淀粉中，再加適量的純水使制漿淀粉全部濕潤(rùn)，加煮沸的純水沖制成10%的淀粉漿，放至室溫備用。(3)將未處理的淀粉與羥丙纖維素混合均勻備用。(4)將鹽酸溴己新與(1)步驟所得混合物混勻，再與(3)步驟所得混合物混勻后加入氨茶堿混勻，再加冷卻至室溫的淀粉漿，攪拌制軟材，制粒過14目篩。(5)5(TC以下干燥、12目整粒，將顆粒與滑石粉、硬脂酸鎂、羧甲淀粉鈉置混合機(jī)內(nèi)進(jìn)行總混、壓片。l.壓片質(zhì)量檢査與評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(1)外觀應(yīng)片形一致，表面完整光潔，邊緣整齊，色澤均勻。(2)片重差異取20片精密稱定重量，求得平均片重，再稱定各片的重量。按下式計(jì)算片重差異。單片重一平均片重片重差異=-X100平均片重藥典規(guī)定，0.3g以下的藥片的重量差異限度為土7.5%;0.3g或0.3g以上者為±5%。超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有l(wèi)片超過限度的l倍。本片按限度為±7.5%規(guī)定。(3)崩解時(shí)限崩解系指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)通過篩網(wǎng)。本法系用于檢査固體制劑在規(guī)定條件下的崩解情況。凡規(guī)定檢査溶出度或釋放度的制劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。具體檢測(cè)方法見《中國(guó)藥典2005年版》附錄XI1A。2.壓片質(zhì)量檢查與評(píng)定結(jié)果隨機(jī)抽査20片A批藥品，用精密儀器準(zhǔn)確稱量，算出平均片重為O.1452g。再稱量每片藥品的重量，由上述公式算得片重差異，并檢測(cè)藥片的崩解時(shí)限，檢測(cè)結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>此批藥品，外觀片形一致，表面完整，邊緣稍顯不齊，色澤均勻。由上表數(shù)據(jù)可得，在未添加芥酸酰胺作為催化劑的情況下，不合格藥片數(shù)(片重差異大于±7.5%)為2片，平均片重差異為4.2%，且片重差異的變化幅度較大，說明粘沖情況較嚴(yán)重。檢測(cè)此批藥品的崩解時(shí)限符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例2去除原配方中潤(rùn)滑劑滑石粉和硬脂酸鎂的添加，在混料中添加芥酸酰胺0.8g，配方表如下氨茶堿75g鹽酸溴己新15g馬來酸氯苯那敏1.5g乙醇17ml(95%)磷酸氫二鈉3.6g淀粉29.4g羥丙纖維素6g羧甲淀粉鈉2g淀粉漿3.6g芥酸酰胺0.8gIOOO片量(0.12g/片)茶新那敏片的生產(chǎn)工藝(1)按上述配方備料，將馬來酸氯苯那敏加入95%乙醇中，攪拌至全溶，加入處方量2/3的淀粉并攪拌均勻，5(TC以下干燥，過80目篩，備用。(2)制漿將磷酸氫二鈉溶于適量純水后倒入制漿淀粉中，再加適量的純水使制漿淀粉全部濕潤(rùn)，加煮沸的純水沖制成10%的淀粉漿，放至室溫備用。(3)將未處理的淀粉與羥丙纖維素混合均勻，備用。(4)將鹽酸溴己新與(1)步驟所得混合物混勻，再與(3)步驟所得混合物混勻后加入氨茶堿混勻，再加冷卻至室溫的淀粉漿，攪袢制軟材，制粒過14目篩。(5)將潤(rùn)滑劑即芥酸酰胺溶于熱乙醇中，噴入制粒后的顆粒上，混勻后揮去乙醇，經(jīng)過5(TC以下干燥、12目整粒，再和羧甲淀粉鈉混勻后，壓片。按照實(shí)施例1的方法隨機(jī)檢取B批藥品20片，測(cè)量平均片重為O.1241g/片，質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果如下表所示:序號(hào)片重(g/片)平均片重(g)片重差異(％)平均片重差異(％)10.函-2.820.1236-l.730.12530.940.1212-2.350.12641.860.1221-1.670.1239-0.180.12470.12410.51.690.1213_2.2100.12541.0110.12452.2120.1239_0.1130.12762.8140.1229_0.9150.12682.1160.12571.2170.12762.8180.12450.3190.12621.6200.1195_3.7結(jié)果分析，抽取檢查的20片B批藥片中，外觀片形一致，表面完整光潔，邊緣整齊，色澤均勻；片重差異過大的不合格藥片數(shù)為零，且片重差異波動(dòng)幅度不大，且藥片的崩解時(shí)限等其他特性指標(biāo)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例3去除原配方中潤(rùn)滑劑滑石粉和硬脂酸鎂的添加，在混料中添加芥酸酰胺1.0g，配方表如下氨茶堿75g鹽酸溴己新15g馬來酸氯苯那敏1.5g乙醇17ml(95%)磷酸氫二鈉3.6g淀粉29.4g羥丙纖維素6g羧甲淀粉鈉2g淀粉漿3.6g芥酸酰胺l.OgIOOO片量(0.12g/片)生產(chǎn)工藝同實(shí)施例2。按照實(shí)施例1的方法檢取C批藥品20片，測(cè)量平均片重為O.1261g/片，質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>結(jié)果分析，隨機(jī)抽取檢查的20片C批藥片中，外觀片形一致，表面完整光潔，邊緣整齊，色澤均勻；片重差異過大的不合格藥片數(shù)為零，片重差異波動(dòng)幅度不大，而且比實(shí)施例2的波動(dòng)幅度更小，藥片的崩解時(shí)限符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。權(quán)利要求1.芥酸酰胺在制藥過程中作為潤(rùn)滑劑的應(yīng)用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于芥酸酰胺在藥物壓片過程中用作抗粘沖劑。全文摘要本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開了芥酸酰胺在制藥中的應(yīng)用，具體涉及一種芥酸酰胺在藥物壓片過程中作為抗粘沖劑的應(yīng)用。本發(fā)明創(chuàng)新性地將芥酸酰胺作為潤(rùn)滑劑應(yīng)用于藥品生產(chǎn)中，只需添加少量就能達(dá)到潤(rùn)滑的效果，可以替代傳統(tǒng)的潤(rùn)滑劑進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。特別是在藥物壓片過程起到減輕物料對(duì)沖模的粘附性，滑爽防止粘沖機(jī)器的作用，解決藥物壓片過程中的粘沖問題，保持藥片均勻完整，符合片劑各項(xiàng)質(zhì)量要求。文檔編號(hào)B30B11/00GK101264044SQ200810023899公開日2008年9月17日申請(qǐng)日期2008年4月18日優(yōu)先權(quán)日2008年4月18日發(fā)明者于文濤,李曉菲,郭成祥,和黃申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)