專利名稱:左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及平喘藥左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊以及其制備方法。
背景技術(shù)：
手性藥物左旋沙丁胺醇是一種β -2腎上腺素受體激動(dòng)劑，能刺激支氣管平滑肌的β_2腎上腺受體，選擇性松弛支氣管平滑肌，具有支氣管擴(kuò)張作用，用于治療哮喘、喘息性支氣管炎、肺氣腫患者的支氣管痙攣。作為外消旋體沙丁胺醇的其中一個(gè)對映異構(gòu)體，與消旋體比較，左旋沙丁胺醇去除了產(chǎn)生不良作用的右旋體后，其副作用減少，療效也進(jìn)一步提高。目前，國外已有左旋沙丁胺醇噴霧劑上市，我國尚未有左旋沙丁胺醇制劑上市，但已有多家企業(yè)研究生產(chǎn)其原料藥，并已完成臨床試驗(yàn)。
近年來隨著時(shí)根據(jù)時(shí)辰生理學(xué)研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)哮喘和相關(guān)的疾病通常在凌晨發(fā)作，給病人帶來很多困擾。因此，如將硫酸沙丁胺醇制成脈沖制劑將會(huì)提高藥物療效。根據(jù)人體的生理節(jié)奏，哮喘和相關(guān)的疾病通常在凌晨發(fā)作，給病人帶來很多困擾。因此，在凌晨服藥能起到較好的預(yù)防和治療作用，如果左旋硫酸沙丁胺醇能夠在服藥后的3 4小時(shí)才開始釋放，使藥物的達(dá)峰時(shí)間與發(fā)病時(shí)間相一致，將能達(dá)到時(shí)辰治療的目的，減少耐受性、零時(shí)效應(yīng)和反跳現(xiàn)象等副作用。我們以硫酸沙丁胺醇作為模型藥物，以苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物作為藥物載體，使藥物能夠脈沖釋放。
目前有關(guān)左 旋硫酸沙丁胺醇的中國發(fā)明專利有:
公開號為CN1413976的中國專利申請公開了一種“左旋沙丁胺醇制備新工藝”；公開號為CN1389202的中國專利申請公開了一種“鹽酸左旋沙丁胺醇?xì)忪F劑及制備工藝”；公開號為CN1559389的中國專利申請公開了一種“硫酸左旋沙丁胺醇?xì)忪F劑及其制備工藝”；公開號為CN1813696的中國專利申請公開了一種“一種左旋沙丁胺醇緩釋片及其制備方法”；公開號為CN1927813的中國專利申請公開了一種“左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的合成方法”；公開號為CN1934067的中國專利申請公開了一種“左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的制備”；公開號為CN1946676的中國專利申請公開了一種“左旋沙丁胺醇鹽酸鹽多晶型B” ；公開號為CN101103963的中國專利申請公開了一種“鹽酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片及其制備方法”；公開號為CN101283990的中國專利申請公開了一種“鹽酸左旋沙丁胺醇緩釋口腔速崩片及其制備方法”;公開號為CN101953821A的中國專利申請公開了一種“一種以左旋沙丁胺醇與氨溴索為主要活性成分的藥物組合物”；
有關(guān)左旋沙丁胺醇的國外專利有:PCT/US2003/037079；PA/a/2005/006087 ；PCT/US2005/01792 ；PCT/US2005/017924 ；PCT/US2005/018149 ；PCT/GB2006/ 000309 等。
以上國內(nèi)外專利尚未見有關(guān)左旋沙丁胺醇藥物樹脂脈沖膠囊的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在通過創(chuàng)造性地合成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物作為新型的脈沖釋藥系統(tǒng)載體，采用靜態(tài)交換法制備具有脈沖特性的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載左旋硫酸沙丁胺醇微粒來控制藥物釋放，制備了具有明顯3 4小時(shí)脈沖特性的的左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊，患者每日只需臨睡前服用一次即可達(dá)到治療效果。本發(fā)明針對現(xiàn)有制劑的不足，根據(jù)左旋硫酸沙丁胺醇的性質(zhì)進(jìn)行大量的制劑研究，完成了脈沖膠囊的研制工作。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思如下:
pH敏感型的聚合物具有對周圍環(huán)境的pH值產(chǎn)生響應(yīng)的性質(zhì)，這是由于結(jié)合在聚合物結(jié)構(gòu)上的弱酸和/或弱堿性功能基團(tuán)發(fā)生離子化而產(chǎn)生的結(jié)果。目前已報(bào)道的合成的聚合物有聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(A 異丙基丙烯酰胺)和殼聚糖等已經(jīng)應(yīng)用到脈沖藥物傳遞系統(tǒng)中。
但是常規(guī)的pH敏感型藥物傳遞系統(tǒng)常常采用的是包衣片或者骨架型的片劑，這樣就對病人的服用與分劑量帶來了諸多的不便，并且對于包衣型PH敏感型藥物傳遞系統(tǒng)，一旦衣膜在運(yùn)輸或者服用的過程中不慎破裂，則完全起不到預(yù)期的效果。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是創(chuàng)新性的制備苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，由于在苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物上含有甲基丙烯酸基團(tuán)，在PH值較低時(shí)(人工胃液pHl.2)，由于溶出介質(zhì)的pH值小于MAA的pKa (pKa=5.65)，聚合物中羧基幾乎不發(fā)生離子化，而是與水相互作用形成分子間的氫鍵絡(luò)合，使得微球收縮，藥物基本不會(huì)釋放。隨著PH值的增大(人工腸液PH6.8)，溶液中的Na+與微球內(nèi)的H+發(fā)生離子交換，分子間的氫鍵絡(luò)合作用被破壞，并且羧基的離子化程度在不斷地增大，產(chǎn)生的_0)0_相互間的靜電排斥作用，使得聚合物的骨架發(fā)生形變，從而表現(xiàn)出微球的溶脹，從而藥物快速釋放。這樣脈沖膠囊服用后，在人胃中基本不會(huì)釋放藥物，當(dāng)達(dá)到腸道時(shí)，由于pH的增大,快速釋放藥物,從而達(dá)到脈沖釋藥的效果。
本發(fā)明主要包括主藥、苯 乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物、填充劑、崩解劑、潤滑劑等其它輔料組成。
本發(fā)明所述左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊，按重量百分比該制劑含有如下成分:左旋硫酸沙丁胺醇2-25%、苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物15-45%，余量為輔料。所述輔料為常規(guī)膠囊制劑用輔料，如填充劑、崩解劑和潤滑劑等。
本發(fā)明所選用的脈沖材料是苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物。苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物中甲基丙烯酸與苯乙烯磺酸的摩爾比范圍為1:4 4:1。
填充劑可選自乳糖，微晶纖維素，淀粉等中的一種或幾種。
崩解劑可選自羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或幾種。
潤滑劑可選自硬脂酸鎂和滑石粉中的一種。
本發(fā)明的左旋硫酸沙丁胺醇的脈沖膠囊的制備方法包括如下步驟:
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的制備
所有的單體在反應(yīng)前均要減壓蒸餾以除去阻聚劑。首先將配方量的MAA和苯乙烯加入到裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，再加入0.7wt%的交聯(lián)劑二乙烯苯133mg和
0.5wt%過氧化苯甲酰95mg作為引發(fā)劑。然后將10%PVA溶液(w/v)20mL緩慢滴加到混合物中，通入N2大約30min左右除去能阻止聚合反應(yīng)進(jìn)行的溶解在溶液中的02。聚合反應(yīng)在激烈攪拌下于緩慢升溫30min至70°C反應(yīng)2小時(shí)。緩慢升溫I小時(shí)到90°C以上反應(yīng)4小時(shí)。聚合物微球過濾，充分地用甲醇和70°C熱水反復(fù)洗滌除去未反應(yīng)的成分。干燥過夜。再在60°C減壓干燥得到微球。稱取上步所得微球IOg加入到三頸瓶中，先在2.SmL的二氯乙烷中溶脹30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升溫至82°C,磺化反應(yīng)4h,繼續(xù)升溫至90(2)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒的制備
按配方的比例，將左旋硫酸沙丁胺醇溶解在蒸餾水中，然后加入合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，劇烈攪拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的濃度不再改變，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒，最后用蒸餾水洗滌除去未結(jié)合的藥物；
(3)脈沖膠囊的制備
將苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒與乳糖混合均勻，再與羧甲基淀粉鈉混合均勻，用適量5%PVP水溶液(w/v)制顆粒，60°C干燥，整粒，加硬脂酸鎂，混合均勻，灌膠囊，即得。


圖1是根據(jù)實(shí)施例1制備的左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊的體外釋放曲線圖。(溶出介質(zhì) 0.1mol.L 1 HCl)
圖2是根據(jù)實(shí)施例1制備的左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊的體外釋放曲線圖。(溶出介質(zhì)pH 6.8的緩沖鹽溶液)圖3是根據(jù)實(shí)施例1制備的左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊與普通片的beagle犬體內(nèi)釋放曲線圖。
具體實(shí)施實(shí)例
以下實(shí)施例意圖進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明而非限制它的范圍。
實(shí)施例1
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的制備
所有的單體在反應(yīng)前均要減壓蒸餾以除去阻聚劑。首先將MAA17mL (0.2mol)和苯乙烯5.75mL (0.05mol)加入到裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，再加入0.7wt%的交聯(lián)劑二乙烯苯133mg和0.5wt%過氧化苯甲酰95mg作為引發(fā)劑。然后將10%PVA水溶液(w/v) 20mL緩慢滴加到混合物中，通入N2大約30min左右除去能阻止聚合反應(yīng)進(jìn)行的溶解在溶液中的02。聚合反應(yīng)在激烈攪拌下于緩慢升溫30min至70°C反應(yīng)2小時(shí)。緩慢升溫I小時(shí)到90°C以上反應(yīng)4小時(shí)。聚合物微球過濾，充分地用甲醇和70°C熱水反復(fù)洗滌除去未反應(yīng)的成分。干燥過夜。再在60°C減壓干燥得到微球。稱取上步所得微球IOg加入到三頸瓶中，先在2.8mL的二氯乙燒中溶脹30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升溫至82°C，磺化反應(yīng)4h，繼續(xù)升溫至9010— 12，穩(wěn)定2h不變。最后在60°C烘干，得到苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物(摩爾比1:4)。[0034](2)藥物樹脂復(fù)合物的制備
將Ig左旋硫酸沙丁胺醇溶解在IOOmL蒸餾水中，然后加入9g合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，劇烈攪拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的濃度不再改變，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒，最后用蒸餾水洗滌除去未結(jié)合的藥物。
(3)脈沖膠囊的制備
將2g苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒與IOg乳糖混合均勻，再與0.5g羧甲基淀粉鈉混合均勻，用IOml 5%PVP水溶液(w/v)制顆粒，60°C干燥，整粒，加150mg硬脂酸鎂，混合均勻，灌膠囊，即得。
實(shí)施例2
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的制備
所有的單體在反應(yīng)前均要減壓蒸餾以除去阻聚劑。首先將MAA 4.25mL(0.05mol)和苯乙烯23mL (0.2mol)加入到裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，再加入0.7wt%的交聯(lián)劑二乙烯苯133mg和0.5wt%過氧化苯甲酰95mg作為引發(fā)劑。然后將10%PVA水溶液(w/v)20mL緩慢滴加到混合物中，通入N2大約30min左右除去能阻止聚合反應(yīng)進(jìn)行的溶解在溶液中的02。聚合反應(yīng)在激烈攪拌下于緩慢升溫30min至70°C反應(yīng)2小時(shí)。緩慢升溫I小時(shí)到90°C以上反應(yīng)4小時(shí)。聚合物微球過濾，充分地用甲醇和70°C熱水反復(fù)洗滌除去未反應(yīng)的成分。干燥過夜。再在60°C減壓干燥得到微球。稱取上步所得微球IOg加入到三頸瓶中，先在2.8mL的二氯乙燒中溶脹30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升溫至82°C，磺化反應(yīng)4h，繼續(xù)升溫至90(2)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒的制備
將2g左旋硫酸沙丁胺醇溶解在IOOmL蒸餾水中，然后加入2g合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，劇烈攪拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的濃度不再改變，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒，最后用蒸餾水洗滌除去未結(jié)合的藥物。
(3)脈沖膠囊的制備
將5g苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒與5g乳糖混合均勻，再與0.4g羧甲基淀粉鈉混合均勻，用IOml 5%PVP水溶液(w/v)制顆粒，60°C干燥，整粒，加120mg硬脂酸鎂，混合均勻，灌膠囊，即得。
實(shí)施例3
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的制備
所有的單體在反應(yīng)前均要減壓蒸餾以除去阻聚劑。首先將祖48.511^(0.111101)和苯乙烯11.5mL (0.1mol)加入到裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，再加入0.7wt%的交聯(lián)劑二乙烯苯133mg和0.5wt%過氧化苯甲酰95mg作為引發(fā)劑。然后將10%PVA水溶液(w/v) 20mL緩慢滴加到混合物中，通入N2大約30min左右除去能阻止聚合反應(yīng)進(jìn)行的溶解在溶液中的02。聚合反應(yīng)在激烈攪拌下于緩慢升溫30min至70°C反應(yīng)2小時(shí)。緩慢升溫I小時(shí)到90°C以上反應(yīng)4小時(shí)。聚合物微球過濾，充分地用甲醇和70°C熱水反復(fù)洗滌除去未反應(yīng)的成分。干燥過夜。再在60°C減壓干燥得到微球。稱取上步所得微球IOg加入到三頸瓶中，先在2.8mL的二氯乙燒中溶脹30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升溫至82°C，磺化反應(yīng)4h，繼續(xù)升溫至9010— 12，穩(wěn)定2h不變。最后在60°C烘干，得到苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物(摩爾比1:1)。
(2)藥物樹脂復(fù)合物的制備
將Ig左旋硫酸沙丁胺醇溶解在IOOmL蒸餾水中，然后加入9g合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，劇烈攪拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的濃度不再改變，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒，最后用蒸餾水洗滌除去未結(jié)合的藥物。
(3)脈沖膠囊的制備
將3g苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒與3g乳糖混合均勻，再與0.5g羧甲基淀粉鈉混合均勻，用IOml 5%PVP水溶液(w/v)制顆粒，60°C干燥，整粒，加150mg硬脂酸鎂，混合均勻，灌膠囊，即得。
實(shí)驗(yàn)例I左旋硫 酸沙丁胺醇脈沖膠囊的體外釋放度實(shí)驗(yàn)
體外試驗(yàn)是篩選處方確定工藝的重要手段，而且對制劑的質(zhì)量控制有著重要作用，主要通過溶出速率來考察。按照中國藥典，用智能溶出儀測定藥物的體外釋放。在37 + 0.1°C下分別采用900mL的0.1mol.L—1 HCl和pH 6.8的緩沖鹽溶液為溶出介質(zhì)，采用中國藥典2000版附錄X C槳法操作，轉(zhuǎn)速50r/min，溫度37°C。向溶出介質(zhì)中加入脈沖膠囊(含藥4mg)。按預(yù)定的時(shí)間取樣，經(jīng)過0.45 μ m微孔濾膜過濾，最后在波長276nm下測定釋放藥物釋放百分率?？疾焖幬锢塾?jì)釋放量與時(shí)間的關(guān)系。
實(shí)施例1，2，3所制備的脈沖膠囊的體外釋放結(jié)果如圖1，2中所示。結(jié)果表明，在pH6.8溶液中，左旋硫酸沙丁胺醇在15min內(nèi)快速釋放,在30min內(nèi)完全釋放。而在pHl.2溶液中，幾乎沒有藥物釋放，實(shí)施例1，2，3所制備的脈沖膠囊藥物體外釋放均具有明顯脈沖性質(zhì)。
實(shí)驗(yàn)例2左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
將按照本發(fā)明實(shí)施例1，2，3制成的左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊進(jìn)行了室溫留樣與加速試驗(yàn)，結(jié)果表明本品穩(wěn)定性良好。
實(shí)驗(yàn)例3左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究
藥物動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理與數(shù)學(xué)處理方法,定量地描述藥物通過各種途徑進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等過程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，即研究體內(nèi)藥物的存在部位、濃度與時(shí)間之間的關(guān)系，并提出解釋這些數(shù)據(jù)所需要的數(shù)學(xué)關(guān)系式的科學(xué)。
采用高效液相色譜法作為檢測方法，進(jìn)行了按照實(shí)施例2制備的左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊的beagle犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究。結(jié)果如圖3所示。結(jié)果表明左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊在體內(nèi)釋藥具有明顯的脈沖特征。
如上所述，本發(fā)明的包含左旋硫酸沙丁胺醇的脈沖膠囊可以實(shí)現(xiàn)脈沖釋藥效果，在服藥后的2 3小時(shí)才開始釋放，提高病人的用藥效果。
雖然已經(jīng)根據(jù)上述特定的實(shí)施方案敘述了本發(fā)明，但應(yīng)該承認(rèn)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可能對本發(fā)明做出各種修飾和轉(zhuǎn)變，而這些修飾和轉(zhuǎn)變同樣屬于所附權(quán)利要求
書所定義的本發(fā)明 的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊，按重量百分比該制劑含有如下成分: 左旋硫酸沙丁胺醇2-25% 苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物15-45%，其中甲基丙烯酸與苯乙烯磺酸的摩爾比范圍為1:4 4:1 其它輔料余量； 并且通過下述步驟制備得到: O首先將配方量的MAA和苯乙烯加入到裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，再加入0.7wt%的交聯(lián)劑二乙烯苯133mg和0.5wt%過氧化苯甲酰95mg作為引發(fā)劑；然后將10%PVA溶液(w/v)20mL緩慢滴加到混合物中，通入N2 30min除去能阻止聚合反應(yīng)進(jìn)行的溶解在溶液中的O2 ;聚合反應(yīng)在激烈攪拌下于緩慢升溫30min至70°C反應(yīng)2小時(shí)；緩慢升溫I小時(shí)到90°C以上反應(yīng)4小時(shí)；聚合物微球過濾，充分地用甲醇和70°C熱水反復(fù)洗滌除去未反應(yīng)的成分；干燥過夜；再在60°C減壓干燥得到微球；稱取上述所得微球IOg加入到三頸瓶中，先在2.8mL的二氯乙燒中溶脹30min,再加入配好的93%(v/v)的硫酸25mL ;逐步升溫至82°C，磺化反應(yīng)4h，繼續(xù)升溫至90 — 95°C，維持反應(yīng)2h進(jìn)行深度磺化，再升溫到110 —120°C反應(yīng)2h ;冷卻至室溫，緩慢加水稀釋為中性，再用8%的NaOH溶液(w/v)調(diào)節(jié)pH至102.備權(quán)利要求
1所述的左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊的方法，包括以下步驟: 1)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的合成:首先將配方量的MAA和苯乙烯加入到裝有機(jī)械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，再加入0.7wt%的交聯(lián)劑二乙烯苯133mg和0.5wt%過氧化苯甲酰95mg作為引發(fā)劑；然后將10%PVA溶液(w/v) 20mL緩慢滴加到混合物中，通入N230min除去能阻止聚合反應(yīng)進(jìn)行的溶解在溶液中的O2 ;聚合反應(yīng)在激烈攪拌下于緩慢升溫30min至70V反應(yīng)2小時(shí)；緩慢升溫I小時(shí)到90°C以上反應(yīng)4小時(shí)；聚合物微球過濾，充分地用甲醇和70°C熱水反復(fù)洗滌除去未反應(yīng)的成分；干燥過夜；再在60°C減壓干燥得到微球；稱取上述所得微球IOg加入到三頸瓶中，先在2.8mL的二氯乙烷中溶脹30min，再入配好的93% (v/V)的硫酸25mL ;逐步升溫至82V,磺化反應(yīng)4h,繼續(xù)升溫至90 — 95°C,維持反應(yīng)2h進(jìn)行深度磺化，再升溫到110專利摘要
本發(fā)明公開了在胃腸道環(huán)境中脈沖釋放的左旋硫酸沙丁胺醇脈沖膠囊。該制劑含有左旋硫酸沙丁胺醇和藥學(xué)上可接受的聚合物。按重量百分比該制劑含左旋硫酸沙丁胺醇2-25%，苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物15-45%，余量為輔料。起脈沖作用的為全新的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物。與普通制劑相比，本發(fā)明脈沖制劑能夠在服藥后的3～4小時(shí)才開始釋放左旋硫酸沙丁胺醇，使藥物的達(dá)峰時(shí)間與發(fā)病時(shí)間相一致，將能達(dá)到時(shí)辰治療的目的，減少耐受性、零時(shí)效應(yīng)和反跳現(xiàn)象等副作用。本發(fā)明脈沖制劑將在臨床上作為止咳藥使用。
文檔編號A61K9/52GKCN102429892 B發(fā)布類型授權(quán) 專利申請?zhí)朇N 201110400320
公開日2013年5月8日 申請日期2011年12月6日
發(fā)明者劉宏飛, 趙欣, 于小鳳, 許穎, 師雙雙 申請人:江蘇大學(xué)導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan