專利名稱:用于麻醉用途的氟代醚化合物的穩(wěn)定的藥物組合物，用于穩(wěn)定氟代醚化合物的方法，穩(wěn)定 ...的制作方法
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明的目的是穩(wěn)定氟代醚化合物抗酸性物質(zhì)引起的降解。
尤其，本發(fā)明涉及穩(wěn)定具有麻醉特性的氟代醚化合物，和用于麻醉用途的氟代醚化合物的穩(wěn)定的藥物組合物。使用的穩(wěn)定劑選自合適的藥物化合物，而且用于制備穩(wěn)定的藥物組合物。本發(fā)明還描述了，一種用于阻止氟代醚化合物降解的方法，和穩(wěn)定劑用于阻止氟代醚化合物降解的用途，所述的降解由酸性物質(zhì)引起。
本發(fā)明涉及的具有麻醉特性的氟代醚化合物，包括七氟醚，地氟醚，異氟烷，安氟醚和甲氧氟烷。這些氟代醚化合物中，本發(fā)明尤其適用于七氟醚。
根據(jù)本發(fā)明的范圍，酸性物質(zhì)指呈現(xiàn)酸性特性的物質(zhì)，尤其指酸性特性的金屬雜質(zhì)，其在各種情形中可與氟代醚化合物如七氟醚接觸。
背景技術(shù)：
氟代醚化合物的分解是一種少見的現(xiàn)象，一般起源于結(jié)合呈現(xiàn)與這些化合物相關(guān)的反應(yīng)性模式或特性的物質(zhì)。
分解類型中，已知由CO2(二氧化碳)吸收劑引起的氟代醚化合物七氟醚的降解通常用于該產(chǎn)物的汽化循環(huán)。這些CO2吸收劑是相對強(qiáng)的堿如“鈉鈣石灰”(由氫氧化鈣，氫氧化鈉和氫氧化鉀組成)，和“鋇鈣石灰(baralime)”(由氫氧化鈣和氫氧化鋇組成)的例子，兩種吸附劑的含水量為14％到19％，以提供有效的和高效的CO2吸收。降解機(jī)制包括通過這些堿從七氟醚中除去酸性質(zhì)子，形成稱為化合物A的烯烴(2-(氟代甲氧基)-1，1，3，3，3-五氟-丙烯)，其是強(qiáng)烈爭論的主題，由于它在人類中可能的壞死毒性[Royal College OfAnesthetics Newsletter-January 2000，Issue no.50 pg.287-289]。
為了避免這種由通常的CO2吸附劑導(dǎo)致的降解，在開放循環(huán)中應(yīng)用七氟醚和使用低通量蒸汽成為對專家和麻醉學(xué)家使用這種麻醉劑的通常的建議。
此外，七氟醚的降解，而且可能形成大量的化合物A，刺激了能避免這種降解的CO2吸附劑的開發(fā)，其例子是AMSORB[J.M.Murrayet al，″Amsorb-a new carbon dioxide absorbent for use inanesthetic breathing systems″-Anesthesiology 1999]。
除了存在CO2吸附劑時(shí)七氟醚的降解機(jī)制，僅僅與麻醉過程中該產(chǎn)物的汽化循環(huán)相關(guān)的高概率事件之外，確定了第二種降解機(jī)制，其是存在與這種物質(zhì)接觸的路易斯酸時(shí)的結(jié)果。盡管這種機(jī)制覆蓋了呈現(xiàn)-C-O-C-F基團(tuán)的任何氟代醚化合物，七氟醚證明對這種降解尤其敏感。
圖1呈現(xiàn)了文獻(xiàn)WO 98/32430中建議的由路易斯酸催化的七氟醚(S)的降解機(jī)制。在該建議的機(jī)制中，七氟醚的降解由存在于用作七氟醚包裝的玻璃瓶的組合物中的路易斯酸(LA)所催化。
從化學(xué)上來分析，玻璃由硅酸鹽組成，而且除了別的物質(zhì)以外，包含少量的氧化鋁。玻璃制造以后，對玻璃進(jìn)行處理以鈍化它的表面，其意思指不暴露結(jié)合于硅石的游離羥基。然而，這種羥基的暴露可由玻璃表面存在的縫或損耗引起，其可在任何制造步驟中或在這種材料的防腐處理期間引起。這些結(jié)合于硅石的羥基，如果暴露，就與七氟醚接觸而導(dǎo)致七氟醚的降解。
圖1中證實(shí)的七氟醚降解的復(fù)雜機(jī)制導(dǎo)致毒性揮發(fā)物質(zhì)的形成，其中氫氟酸或它與玻璃反應(yīng)產(chǎn)生的其它化合物，SiF4(四氟化硅)，兩個(gè)都是極其腐蝕呼吸道的物質(zhì)。
更進(jìn)一步地根據(jù)圖1中說明的機(jī)制，推斷它是一個(gè)鏈機(jī)制是可能的，其中降解產(chǎn)物，尤其是氫氟酸，通過圖2中說明的反應(yīng)而腐蝕玻璃的完整性(G)，使更多路易斯酸暴露于表面上(LA)，其將與重啟降解機(jī)制的一個(gè)新的七氟醚分子反應(yīng)。
目前可用的吸入麻醉劑中，七氟醚呈現(xiàn)了較好的被醫(yī)學(xué)專家和他們的患者接受的指標(biāo)。自從它于1990年在日本投放市場以來，這種麻醉劑一直呈現(xiàn)逐漸增加的應(yīng)用，由于它的質(zhì)量優(yōu)于其它吸入麻醉劑，主要由于它的令人愉快的和無刺激的氣味以及在成人和兒童中較快的誘導(dǎo)和恢復(fù)麻醉。
自從它投放市場以來，該產(chǎn)品以玻璃包裝銷售，玻璃包裝是幾種吸入麻醉劑的選擇包裝。因?yàn)樵诖嬖诖呋康慕Y(jié)合于表面的路易斯酸時(shí)，玻璃的質(zhì)量幾乎是不可能控制的，所以開發(fā)用于穩(wěn)定七氟醚的穩(wěn)定組合物或方法對于以這種包裝有前途的銷售是很重要的。
具有充當(dāng)路易斯酸的特性的物質(zhì)類別是非常廣泛和寬闊的。根據(jù)路易斯理論，酸相當(dāng)于一種具有能接受電子對而形成共價(jià)鍵的空軌道的物質(zhì)。總之，酸是電子對的受體，而堿是電子對的供體[John B.Russel-Quimica Geral-1982 pg.395]。由于可歸入路易斯類別如酸類的材料的覆蓋度，玻璃不僅代表了對七氟醚穩(wěn)定性的潛在風(fēng)險(xiǎn)，而且代表了七氟醚可能接觸的幾種其它包裝，容器或材料。
曾有一些論述七氟醚產(chǎn)生的溶液的降解到路易斯酸引起的最終降解的參考文獻(xiàn)。例如，文獻(xiàn)WO 98/32430描述了利用路易斯酸抑制劑來避免七氟醚降解。該專利描述了，利用水來避免七氟醚的降解，水優(yōu)選以150ppm到1,400ppm的濃度應(yīng)用，也即，相對于七氟醚的重量，水的重量百分比為0.0150％到0.1400％。進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)使用大量的路易斯酸，以證明通過使用水對七氟醚降解的抑制。
盡管文獻(xiàn)WO 98/32430按照推測表明水對七氟醚降解的抑制，實(shí)際上該試劑沒有證明是高效的，甚至當(dāng)以推薦量用于抑制七氟醚降解時(shí)，因?yàn)楫a(chǎn)生的溶液導(dǎo)致HFIP(1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇)形成，其導(dǎo)致進(jìn)一步降解，形成乙縮醛(亞甲基二醇雙-六氟異丙醚)和氫氟酸。
其它為了避免七氟醚降解目的的參考文獻(xiàn)為專利US 6.074.668，其建議了一個(gè)用于七氟醚貯存的容器。該容器由不同于玻璃的材料制成，以避免由于最終存在催化量的路易斯酸而導(dǎo)致根據(jù)上述機(jī)制的七氟醚降解。容器的材料是聚乙烯naftalate(PEN)，作者建議其為除玻璃外，避免七氟醚降解和由于外科手術(shù)中心(外科手術(shù))中可能的事故造成的容器破碎的最合適的材料。聚乙烯naftalate是具有麻醉劑更加不能滲透的塑料外觀的材料，而且可用作玻璃代用品用于麻醉劑的貯存。這種材料作為包裝的主要缺點(diǎn)是它的高價(jià)格和目前缺乏重復(fù)利用它的方法。
由于文獻(xiàn)中很少參考文獻(xiàn)提出解決用于麻醉用途的氟代醚化合物，尤其是七氟醚的降解問題的方法，因此需要開發(fā)足夠高效的方法以穩(wěn)定該化合物，并控制它由酸性物質(zhì)引起的降解。
其它參考文獻(xiàn)建議使用其它材料的包裝，因?yàn)樗芰喜牧洗嬖谝恍┎槐?，例如，它對揮發(fā)物的滲透性。該領(lǐng)域的選擇是特殊的塑料或聚合材料如專利US 6.074.688中描述的那些材料，其除了昂貴的價(jià)格以外，它們不能重復(fù)利用而導(dǎo)致污染的廢物，與由玻璃制成的包裝相反，其可容易地重復(fù)利用是生態(tài)上合適的選擇。這些材料的其它缺點(diǎn)是乙醛遷移的可能性，乙醛是由于材料加熱以及由于含有聚乙烯聚合物的包裝的某些降解機(jī)制，在包裝擠壓工藝期間產(chǎn)生的物質(zhì)。
SevoFlo產(chǎn)品的EMEA(評估醫(yī)藥產(chǎn)品的歐洲機(jī)構(gòu))專題論文中，描述了聚乙烯naftalate(PEN)包裝中乙醛產(chǎn)生的七氟醚污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
除了那些不便之外，這些材料還可以分類為路易斯酸，或可以在任何制造階段或操作期間被路易斯酸污染，當(dāng)路易斯酸與七氟醚接觸時(shí)，其可啟動七氟醚降解機(jī)制。
文獻(xiàn)WO 98/32430中描述的方法，其建議水作為七氟醚降解的抑制劑，沒有證實(shí)能確保適當(dāng)?shù)匾种圃摶衔锏慕到?，因?yàn)橛^察到的HFIP(1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇)的形成是不能充分抑制該機(jī)制以確保不形成其它的降解副產(chǎn)物，也即氫氟酸的可信證據(jù)。除了得到該文獻(xiàn)支持的證據(jù)以外，Wallin et al.[R.F.Wallin，B.M.Regan，M.D.Napoli，I.J.Stern Anesthesia and Analgesia 1975，54(6)，758]報(bào)道的七氟醚降解也是已知的，其描述了在水中，該化合物進(jìn)行了輕微的但是可測量的水解。HFIP形成和關(guān)于七氟醚水解的信息表明七氟醚降解機(jī)制中也可能涉及水，這使其成為用作這種麻醉劑降解的可靠抑制劑的不合適的物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容為了克服現(xiàn)有技術(shù)的所有不便，本發(fā)明描述了一種穩(wěn)定的麻醉劑組合物，其含有氟代醚化合物如七氟醚，和一種有效量的至少一種選自多元醇和飽和的環(huán)醇的穩(wěn)定劑。其中本發(fā)明中用作穩(wěn)定劑的合適的多元醇是丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇和1，3-丁二醇。用于本發(fā)明的合適的飽和環(huán)醇的例子是薄荷醇。
經(jīng)鑒定化合物七氟醚(CAS 28523-86-6)的化學(xué)名稱為氟甲基2，2，2-三氟-1-(三氟甲基)乙醚，其分子量為200.06，分子式是C4H3F7O，結(jié)構(gòu)式如圖1中由字母S表示的結(jié)構(gòu)式。
經(jīng)鑒定丙二醇的化學(xué)名稱為1，2-丙二醇(CAS 57-55-6)。
聚乙二醇(CAS 25322-68-3)相應(yīng)于通式H(OCH2CH2)nOH的聚合物，其中n等于或大于4。一般，每個(gè)聚乙二醇后面有對應(yīng)于它的平均分子量的數(shù)字。
經(jīng)鑒定甲基戊二醇的化學(xué)名稱為2-甲基-2，4-戊二醇(CAS107-41-5)。
經(jīng)鑒定1，3-丁二醇的化學(xué)名稱為1，3-丁二醇(CAS 107-88-0)。
經(jīng)鑒定薄荷醇的化學(xué)名稱為(1α，2β，5α)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己醇(CAS 89-78-1)。
可通過添加有效量的穩(wěn)定劑到氟代醚化合物如七氟醚中，或通過添加氟代醚化合物如七氟醚到穩(wěn)定劑中，以防止氟代醚化合物如七氟醚被酸性物質(zhì)降解，來制備本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明的酸性物質(zhì)指酸性特性的物質(zhì)，尤其指酸性特性的金屬雜質(zhì)，其在各種情形中可與氟代醚化合物如七氟醚接觸。
本發(fā)明還描述了一種用于使氟代醚化合物，尤其是用于麻醉用途的氟代醚化合物如七氟醚穩(wěn)定的方法，其包括添加有效量的穩(wěn)定劑到氟代醚化合物如七氟醚中，或使有效量的穩(wěn)定劑與氟代醚化合物如七氟醚接觸，以阻止氟代醚化合物的降解。在用于本發(fā)明建議的穩(wěn)定方法的合適穩(wěn)定劑中，多元醇和飽和的環(huán)醇是指定的。在用于本發(fā)明方法，尤其是建議用于穩(wěn)定七氟醚的合適多元醇中，丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇、1，3-丁二醇或其混合物是指定的。在用于本發(fā)明的合適的飽和環(huán)醇中，薄荷醇是指定的。
根據(jù)本發(fā)明，可使用如選自丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇、甲基戊二醇或其混合物的多元醇，和飽和的環(huán)醇如其中的薄荷醇等物質(zhì)來穩(wěn)定氟代醚化合物如七氟醚。這些物質(zhì)完全防止HFIP，HF以及七氟醚的其它降解產(chǎn)物的形成，能非常高效的保護(hù)七氟醚免受酸性特性的反應(yīng)性物質(zhì)的作用。
本發(fā)明更進(jìn)一步描述了含有七氟醚的麻醉劑組合物，由于添加了穩(wěn)定劑物質(zhì)如多元醇和飽和的環(huán)醇，七氟醚在存在酸性物質(zhì)時(shí)不降解。本發(fā)明還描述了制備七氟醚的穩(wěn)定麻醉劑組合物的方法。
本發(fā)明的藥物組合物包含按相對于穩(wěn)定劑的重量計(jì)任意量的七氟醚。為了用作吸入麻醉劑，藥物組合物優(yōu)選含有按最終組合物重量計(jì)濃度為95％到99.999％的七氟醚。本發(fā)明的藥物組合物中添加的穩(wěn)定劑是在存在具有酸性特性的反應(yīng)性物質(zhì)時(shí)，能防止七氟醚降解的物質(zhì)。該穩(wěn)定劑選自多元醇和飽和的環(huán)醇。在用作本發(fā)明穩(wěn)定劑的合適的多元醇中，丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇、1，3-丁二醇或其混合物是指定的。在用于本發(fā)明的合適的飽和環(huán)醇中，薄荷醇是指定的。
用于氟代醚化合物，尤其是用于七氟醚的穩(wěn)定劑，以相對于七氟醚的重量，按重量計(jì)0.001％直至它在七氟醚中達(dá)到飽和水平，也即它在七氟醚中保持溶解的最大濃度使用。達(dá)到飽和的穩(wěn)定劑的量取決于穩(wěn)定劑和溫度，而且根據(jù)其在這些物質(zhì)中的溶解模式可以較高。這是例如聚乙二醇400的情形，其易溶解于七氟醚。通常，本發(fā)明的穩(wěn)定劑優(yōu)選的使用量為，相對于七氟醚的重量，按重量計(jì)0.001％到5％。不過，較高量的穩(wěn)定劑也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，因?yàn)槿魏魏康姆€(wěn)定劑都促進(jìn)物質(zhì)靶的穩(wěn)定。
在穩(wěn)定氟代醚化合物七氟醚的合適的多元醇中，選擇丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇和1，3-丁二醇。這些物質(zhì)是用于藥物組合物的合適的藥物賦形劑，而且它們的毒理學(xué)數(shù)據(jù)是熟知的。如前面所引用的，穩(wěn)定劑的含量范圍是按重量計(jì)0.001％直到它在七氟醚中達(dá)到飽和的水平。在丙二醇的特定情況中，它在七氟醚中達(dá)到飽和的水平為大約2.5％，而聚乙二醇400易溶于七氟醚。因此，一般來說，多元醇優(yōu)選的使用量為相對于七氟醚的重量，按重量計(jì)0.001％到5.0％。
在穩(wěn)定七氟醚的合適的飽和環(huán)醇中，優(yōu)選的是薄荷醇。該物質(zhì)是用于藥物組合物的合適的藥物賦形劑，而且它的毒理學(xué)數(shù)據(jù)是熟知的。如前面所引用的，這種穩(wěn)定劑的含量范圍是按重量計(jì)0.001％直到它在七氟醚中達(dá)到飽和的水平，也即大約6.8％，優(yōu)選的使用量范圍為相對于七氟醚的重量，按重量計(jì)0.001％到5.0％。
用于本發(fā)明的穩(wěn)定劑證明能以任何使用量非常高效的阻止七氟醚降解。在吸入麻醉劑中，麻醉劑的純度是尤其重要的，因?yàn)榇罅坎煌镔|(zhì)的存在可導(dǎo)致用于汽化和施用麻醉劑的機(jī)器中不合乎需要的作用，如循環(huán)中殘余物的沉積，或甚至需要產(chǎn)品汽化情況中的專用機(jī)器校準(zhǔn)。
因此，在本發(fā)明最優(yōu)選的變體中，用于阻止七氟醚被酸性物質(zhì)降解的穩(wěn)定劑的量為10ppm到2,000ppm(相對于七氟醚，穩(wěn)定劑按重量計(jì)為0.001％到0.200％)。
要強(qiáng)調(diào)的一個(gè)重要因素是，相對于它的濃度，穩(wěn)定劑物質(zhì)的特性，因?yàn)楦鶕?jù)失活類型和在介質(zhì)中的降解的濃度，它在終產(chǎn)物中的濃度可在終產(chǎn)物貯存期間降低。穩(wěn)定劑通過消除或滅活有害物質(zhì)而起作用達(dá)到被穩(wěn)定試劑的穩(wěn)定性，在本發(fā)明的情況中，被穩(wěn)定試劑是氟代醚化合物如七氟醚。穩(wěn)定劑效率與其對降解的親合力直接相關(guān)，該親合力必須超過待穩(wěn)定物質(zhì)對相同降解的親合力幾倍。
用于穩(wěn)定本發(fā)明七氟醚的方法包括添加有效量的穩(wěn)定劑到七氟醚中，或使有效量的穩(wěn)定劑與七氟醚接觸，以完全防止HFIP和HF的形成。幾種方法可用于建議的穩(wěn)定方法，但是是有利的，而且優(yōu)選的實(shí)用方法是導(dǎo)致形成均勻混合物，而且在穩(wěn)定劑與七氟醚之間定量建立。在用于本發(fā)明建議的穩(wěn)定方法的合適的穩(wěn)定劑中，多元醇和飽和環(huán)醇是指定的。在用于本發(fā)明穩(wěn)定方法的合適的多元醇中，丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇、1，3-丁二醇或其混合物是指定的。在用于本發(fā)明的合適的飽和環(huán)醇中，薄荷醇是指定的。
一般來說，穩(wěn)定劑可在其制備的任何階段添加到七氟醚中，例如，在產(chǎn)品大量地貯存和轉(zhuǎn)運(yùn)的工業(yè)包裝中，在用于填充制成的藥物產(chǎn)品的機(jī)器的儲存器中，在裝滿最終的藥物組合物的瓶中，最后，在七氟醚操作的任何階段。
優(yōu)選地，在產(chǎn)品包裝以前，通過定量測量儀器，將穩(wěn)定劑添加到七氟醚中，以確保相對于待穩(wěn)定的七氟醚的含量，添加合適量的穩(wěn)定劑，而且形成均勻混合物。
可選擇地，根據(jù)用于穩(wěn)定七氟醚的建議的方法，在貯存容器充滿七氟醚之間，將穩(wěn)定劑添加到貯存容器中。
為了避免在前的未穩(wěn)定的氟代醚化合物如七氟醚暴露于可能存在酸性物質(zhì)的表面，本發(fā)明的穩(wěn)定方法建議用穩(wěn)定劑通過各種方法處理未被穩(wěn)定的氟代醚化合物，以消除或滅活最終痕量的酸性物質(zhì)。在該方法的一個(gè)變體中，通過用穩(wěn)定劑漂洗容器或接受器，使穩(wěn)定劑與容器或接受器例如玻璃，塑料，鋼或其它材料的瓶子接觸。根據(jù)穩(wěn)定劑的物理特性，它可以噴霧，汽化或?yàn)⒌劫A存七氟醚的瓶子或接受器的內(nèi)表面上，在其內(nèi)表面上形成膜。
大部分包裝材料由具有酸性特性的物質(zhì)或這些物質(zhì)的混合物組成。當(dāng)包裝材料不含這種物質(zhì)時(shí)，氟代醚化合物可以在操作的任何階段接觸它們。因?yàn)槠叻训慕到馐莾H僅由存在催化量的酸性物質(zhì)啟動的一個(gè)鏈機(jī)制，所以七氟醚暴露于這種物質(zhì)會有損于它的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明提供了阻止氟代醚化合物如七氟醚被酸性物質(zhì)降解的方法，它足以用于儲存七氟醚的任何種類的包裝中。
因?yàn)榇呋康乃嵝噪s質(zhì)物質(zhì)的存在會不利于七氟醚，所以一個(gè)安全措施是僅僅使用含有穩(wěn)定劑的七氟醚。因此，在其它的變體中，本發(fā)明用于穩(wěn)定包裝在不僅是玻璃的而且是塑料材料，鋼，樹脂，聚合物，最后，任何可能具有酸性雜質(zhì)的材料的包裝容器中的，或者在加工，貯存，轉(zhuǎn)運(yùn)，防腐處理，操作，等等期間可能已經(jīng)與具有酸性特性的物質(zhì)接觸的七氟醚。
本發(fā)明證實(shí)了，如多元醇和飽和環(huán)醇等物質(zhì)具有重要的性能，而且能發(fā)揮阻止七氟醚被酸性物質(zhì)降解的作用，其中相對于建議水作為穩(wěn)定劑的現(xiàn)有技術(shù)，改良在于存在酸性物質(zhì)時(shí)，阻止HFIP和HF以及七氟醚的其它降解產(chǎn)物的形成。
本發(fā)明取得的發(fā)展引入了一類新物質(zhì)，其呈現(xiàn)對化合物的穩(wěn)定性能，所述化合物如七氟醚，及其它當(dāng)與具有酸性特性的物質(zhì)接觸時(shí)，會遭受相同的有害作用的類似氟代醚化合物。
本文獻(xiàn)的實(shí)施例中顯示的比較研究證明了本發(fā)明中所述的化合物在防止氟代醚化合物七氟醚降解中的能力，本發(fā)明中所述的化合物提供的防止作用比如文獻(xiàn)WO 98/32430中所述的水提供的防止作用更有效。
并且根據(jù)實(shí)施例中所示的研究，優(yōu)選針對氟代醚化合物七氟醚的研究，證實(shí)了本發(fā)明不局限于無水七氟醚的穩(wěn)定。
“含有水作為穩(wěn)定劑的七氟醚”樣品暴露于具有酸性特性的物質(zhì)如氧化鋁的分析結(jié)果證實(shí)，穩(wěn)定不是有效的，因?yàn)镠FIP形成與氟化物含量增加證實(shí)了樣品降解，這表明水穩(wěn)定的較低潛力。
含有本發(fā)明穩(wěn)定劑的濕樣沒有降解，表明這些物質(zhì)穩(wěn)定的高潛力。
如前面所引用的，實(shí)施例中所示的研究證實(shí)，溶于水的七氟醚進(jìn)行了輕微的但是可測量的水解。本發(fā)明的化合物完全防止了降解，因?yàn)镠FIP與氟化物含量沒有增加。
根據(jù)本發(fā)明，建議用于穩(wěn)定七氟醚的化合物在穩(wěn)定含水量超過20ppm的七氟醚中也是高效的，當(dāng)用于含水量為直到它的飽和水平的大約1400ppm(0.14％)的濕七氟醚時(shí)，是高效的穩(wěn)定劑。
本發(fā)明的范圍沒有限制，以便提供一種七氟醚與具有類似化學(xué)特性的氟代醚化合物的有效的穩(wěn)定，其不僅適用于組合物，而且適用于制備或者貯存七氟醚或氟代醚化合物的不同溶液中。
接著，對本文獻(xiàn)中引用的附圖進(jìn)行簡要描述圖1存在結(jié)合于表面的路易斯酸(LA)時(shí)，七氟醚(S)的降解圖解，同時(shí)形成衍生物1，2，3和乙縮醛；圖2氫氟酸(HF)與完好的玻璃表面(V)的反應(yīng)圖解，更多的路易斯酸暴露于表面上(LA)；圖3缺乏氧化鋁時(shí)，60℃加熱22小時(shí)之后，無水七氟醚(含水量＝20ppm)的色譜圖；圖4存在每毫升七氟醚1mg氧化鋁時(shí)，60℃加熱22小時(shí)之后，無水七氟醚(含水量＝20ppm)的色譜圖；圖5存在氧化鋁時(shí)，七氟醚的降解圖解；圖6樣品在60℃加熱72小時(shí)之后，關(guān)于七氟醚被氧化鋁降解時(shí)(每毫升七氟醚1mg氧化鋁)，水對七氟醚穩(wěn)定性的影響；圖7存在每毫升七氟醚1mg氧化鋁時(shí)，60℃加熱22小時(shí)之后，含有50ppm丙二醇的無水七氟醚的色譜圖；圖8樣品于60℃加熱22小時(shí)之后，關(guān)于七氟醚被氧化鋁降解時(shí)(每毫升七氟醚1mg氧化鋁)，丙二醇對七氟醚穩(wěn)定性的影響；圖9樣品于60℃加熱22小時(shí)之后，關(guān)于七氟醚被氧化鋁降解時(shí)(每毫升七氟醚1mg氧化鋁)，丙二醇對HFIP雜質(zhì)含量的穩(wěn)定性的影響；
圖10樣品于60℃加熱22小時(shí)之后，關(guān)于七氟醚被氧化鋁降解時(shí)(每毫升七氟醚1mg氧化鋁)，薄荷醇對HFIP雜質(zhì)含量的穩(wěn)定性的影響；圖11在缺乏或存在每毫升七氟醚1mg氧化鋁時(shí)，樣品于60℃加熱22小時(shí)之后，比較含有50ppm丙二醇或50ppm PEG 400的無水七氟醚(大約20ppm水)的平均總雜質(zhì)值。
圖12相對于“0”，其對應(yīng)于缺乏氧化鋁時(shí)，60℃加熱22小時(shí)之后，含有50ppm水的七氟醚樣品所獲得的結(jié)果，存在每毫升七氟醚1mg氧化鋁時(shí)，樣品于60℃加熱22小時(shí)之后，比較含有50ppm水、丙二醇、PEG 400或薄荷醇的七氟醚的降解產(chǎn)物。
本發(fā)明將通過以下的包括或由本發(fā)明衍生的幾種應(yīng)用和可能性的示例性實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)描述，然而并非窮舉。雖然下面的實(shí)施例的組合物和方法是對于它的優(yōu)選變體的描述，但是對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然可以進(jìn)行若干改變而不背離本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施方式在下列實(shí)施例中，添加2μL甲苯(內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))到10mL所研究的七氟醚樣品中，通過氣相色譜法進(jìn)行所有的分析。每個(gè)分析都進(jìn)行雙份，而且對獲得的每個(gè)色譜計(jì)算每種雜質(zhì)面積/甲苯面積的比率。表中所示的值表示獲自雙份色譜分析的平均比率。
實(shí)施例1.酸性物質(zhì)對七氟醚的降解。
該引導(dǎo)性研究的目的是選擇用于下面使用穩(wěn)定劑物質(zhì)的研究中的應(yīng)力條件。
例如，當(dāng)使無水七氟醚樣品與氧化鋁(Al2O3)接觸時(shí)，并于60℃加熱22小時(shí)，可以觀察到酸性物質(zhì)對七氟醚的降解。
用于該測試的七氟醚預(yù)先用分子篩進(jìn)行干燥，達(dá)到含水量為20ppm。添加20mL無水七氟醚到容量為100mL的兩個(gè)III型玻璃瓶中，添加20mg氧化鋁到其中1個(gè)瓶子中，最終達(dá)到每毫升七氟醚1.0mgAl2O3。兩個(gè)瓶子都用塞和螺旋金屬帽密封，并在烘箱中于60℃加熱22小時(shí)。該階段以后，使用內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)添加法(甲苯)，通過氣相色譜法對樣品進(jìn)行雙份分析。圖3顯示了沒有氧化鋁加熱的無水七氟醚樣品的色譜，在該情況中沒有觀察到降解。通過氣相色譜法監(jiān)測七氟醚的降解產(chǎn)物，如圖4所示，在含有氧化鋁的七氟醚樣品中，加熱以后存在大量的HFIP，乙縮醛，2，5，7和8。
圖5顯示了在氧化鋁的作用下，七氟醚的降解圖解，表明有觀察和監(jiān)測到的雜質(zhì)。
因?yàn)榛罨X土的使用量足以引起七氟醚的顯著降解，所以在該研究中使用這種量以選擇用于七氟醚的穩(wěn)定劑。
實(shí)施例2.水對七氟醚穩(wěn)定性的影響。
該實(shí)施例顯示了關(guān)于水對七氟醚穩(wěn)定性影響的研究。根據(jù)文獻(xiàn)WO98/32430，存在于七氟醚中的150ppm到1400ppm的含水量將確保它抑制降解產(chǎn)物形成的穩(wěn)定性。
使用用分子篩干燥的七氟醚進(jìn)行該研究，以達(dá)到20ppm的初始含水量。當(dāng)存在水時(shí)，與氧化鋁接觸，從含有不同含水量的，用或不用氧化鋁處理的七氟醚樣品評估七氟醚的保護(hù)或降解程度，其中該處理按每毫升七氟醚1mg氧化鋁的比例進(jìn)行。制備樣品，并置于III型玻璃瓶中，而且瓶子用塞和螺旋金屬帽進(jìn)行密封。
將樣品置于兩種應(yīng)力條件下，即在烘箱中于60℃加熱進(jìn)行22小時(shí)的循環(huán)，和進(jìn)行72小時(shí)的另一個(gè)循環(huán)。
下面的表1顯示了樣品的色譜分析結(jié)果表1
1每種雜質(zhì)面積/甲苯(內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))面積比率的平均總和；2HFIP面積/甲苯面積比率的平均值。
與存在水和氧化鋁時(shí)表中的結(jié)果一致，總的雜質(zhì)和HFIP值隨研究的不同變化相當(dāng)大。雖然該結(jié)果表明了僅僅600ppm的水就啟動了抑制氧化鋁對七氟醚的降解，但是該結(jié)果還表明相對評估了剩余的HFIP獲得的值。
圖6顯示了在更高的應(yīng)力條件下，七氟醚降解的平均產(chǎn)物的發(fā)展。與結(jié)果一致，在含有100ppm水的樣品中觀察到的七氟醚降解高于含有20ppm水的樣品中的七氟醚降解，其表明水對發(fā)生七氟醚降解可能是重要的，水在酸性條件下參與七氟醚的降解機(jī)制，而不僅僅是如專利WO 98/32430中所描述的穩(wěn)定劑。如通常在許多有機(jī)反應(yīng)中發(fā)生的，較高濃度的水明顯抑制七氟醚的分解。同時(shí)，如Wallin et al.[R.F.Wallin，B.M.Regan，M.D.Napoli，I.J.Stern Anethesia andAnalgesia 1975，54(6)，758]所述，水中的七氟醚經(jīng)受了緩慢但是可測量的水解，這是一個(gè)證據(jù)，支持了在促進(jìn)七氟醚降解的一些機(jī)制中可能涉及水的假設(shè)，而且在本研究中獲得的結(jié)果觀察到了該現(xiàn)象。
實(shí)施例3.添加多元醇或飽和環(huán)醇來穩(wěn)定七氟醚抗氧化鋁對其的降解。
在該實(shí)施例中，使用多元醇和飽和環(huán)醇來防止氧化鋁對七氟醚的降解。每組中選擇的物質(zhì)分別為丙二醇和薄荷醇。
制備含有0，50，200，600，1000和1400ppm穩(wěn)定劑的樣品。用于制備這些樣品的七氟醚預(yù)先用分子篩進(jìn)行干燥，以獲得含量為20ppm的水。該研究包括使七氟醚與酸性物質(zhì)接觸，通過60℃加熱22小時(shí)使樣品處于應(yīng)力中，并在應(yīng)力之后通過比較評估七氟醚的色譜純度。使用活化鋁土作為酸性物質(zhì)，以每毫升七氟醚1mg活化鋁土的恒定用量。
將20mL含有確定量的穩(wěn)定劑(0，50，200，600，1000和1400ppm)的測試七氟醚和20mg氧化鋁轉(zhuǎn)移到容量為100mL的III型玻璃瓶中。瓶子立即用塞和螺旋金屬帽密封。這些瓶子在烘箱中于60℃加熱22小時(shí)。該應(yīng)力以后，使用內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)添加法(甲苯)，通過氣相色譜法對樣品進(jìn)行雙份分析。在沒有氧化鋁的情況下用確定量的穩(wěn)定劑(0，50，200，600，1000和1400ppm)進(jìn)行平行研究。
表2概述了用計(jì)劃用于穩(wěn)定七氟醚抗氧化鋁降解的試劑丙二醇和薄荷醇進(jìn)行的測試，而且在60℃ 22小時(shí)的應(yīng)力以后，用和不用氧化鋁獲得的總雜質(zhì)和單一雜質(zhì)HFIP的結(jié)果?？傠s質(zhì)是在色譜中獲得的每種雜質(zhì)的面積與內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)的面積(甲苯)之間的比率的總和，HFIP是在色譜中獲得的HFIP的面積與甲苯的面積之間的比率。
表2
1每種雜質(zhì)的面積/甲苯(內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))的面積的比率的平均總和；2HFIP的面積/甲苯的面積的比率的平均值。
表2的結(jié)果表明，在沒有氧化鋁的情況下，含有不同濃度穩(wěn)定劑的樣品的平均總雜質(zhì)的值非常接近沒有穩(wěn)定劑所獲得的值。存在氧化鋁時(shí)，觀察到的沒有穩(wěn)定劑的七氟醚高的平均總雜質(zhì)值在包含丙二醇或薄荷醇作為穩(wěn)定劑的樣品中顯著降低。圖7顯示，與實(shí)施例2比較，在存在氧化鋁時(shí)，處于60℃ 22小時(shí)的應(yīng)力以后，含有50ppm丙二醇的七氟醚沒有降解，證明丙二醇是優(yōu)于水的穩(wěn)定劑。
實(shí)施例3.1.隨著穩(wěn)定劑濃度的不同七氟醚的總雜質(zhì)發(fā)展。
圖8的條形圖顯示了，60℃ 22小時(shí)的應(yīng)力以后，隨丙二醇濃度的不同，有或者沒有每毫升1mg氧化鋁時(shí)，七氟醚的平均總雜質(zhì)的比較。該圖表明了，丙二醇已經(jīng)以50ppm的較低濃度以及所有研究的丙二醇濃度，能有效的穩(wěn)定七氟醚抗氧化鋁對其的降解。
有或者沒有氧化鋁，含有丙二醇的樣品的平均總雜質(zhì)沒有變化，這表明它能很有效的穩(wěn)定七氟醚。
薄荷醇也能有效的穩(wěn)定七氟醚抗氧化鋁對其的降解，而且穩(wěn)定作用實(shí)際上不依賴于它的濃度，表2。盡管含有薄荷醇的七氟醚的平均總雜質(zhì)稍微超過沒有氧化鋁所獲得的值以及含有丙二醇的樣品的值，而且可能注意到薄荷醇提供的穩(wěn)定作用與用水觀察到的穩(wěn)定作用一樣或更有效，表1。
實(shí)施例3.2.隨著穩(wěn)定劑濃度的不同雜質(zhì)HFIP的發(fā)展。
圖9表明了，50ppm的丙二醇足以防止七氟醚的降解，而且后續(xù)的HFIP的形成不同于用水觀察到的，存在氧化鋁時(shí)，甚至以260ppm的濃度，水也不能完全抑制七氟醚的降解，而且該含有氧化鋁的樣品顯示HFIP的值高于不含氧化鋁的樣品觀察到的HFIP值(表1)。
水提供的明顯的抑制作用是相對的，因?yàn)閷τ跊]有氧化鋁的樣品，雜質(zhì)HFIP值增加了大約10倍，這證明了七氟醚的降解。這用丙二醇沒有觀察到，存在或缺乏氧化鋁時(shí)，丙二醇的HFIP值保持不變。
在七氟醚含有薄荷醇的情況下，圖10顯示隨著薄荷醇濃度增加，雜質(zhì)HFIP減少。
丙二醇的總的和單一雜質(zhì)(分別如實(shí)施例3.1與3.2)的結(jié)果顯示，存在氧化鋁時(shí)，相對于沒有氧化鋁時(shí)的結(jié)果，丙二醇抗氧化鋁降解的足夠的穩(wěn)定作用大體上保持不變的雜質(zhì)結(jié)果。
該結(jié)果表明，丙二醇可以被認(rèn)為是比水更好的穩(wěn)定劑，因此能完全防止酸性物質(zhì)對七氟醚的降解，以及能大體上防止HFIP的形成，HFIP是七氟醚降解的第一個(gè)產(chǎn)物。
實(shí)施例4.比較添加到七氟醚中的各種穩(wěn)定劑的作用。
本研究比較了成適當(dāng)比例的水，丙二醇和聚乙二醇對七氟醚的穩(wěn)定作用，全部以50ppm的濃度應(yīng)用。
表3顯示了，60℃ 12小時(shí)的應(yīng)力以后，含有50ppm穩(wěn)定劑水，丙二醇和聚乙二醇，有和沒有氧化鋁的七氟醚樣品的總雜質(zhì)和單一雜質(zhì)(HFIP)的結(jié)果。
表3
1每種雜質(zhì)的面積/甲苯(內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn))的面積的比率的平均總和；2HFIP的面積/甲苯的面積的比率的平均值。
圖11顯示的條形圖比較了穩(wěn)定劑對表3的結(jié)果表示的總雜質(zhì)的作用。用多元醇如丙二醇和PEG 400，觀察到了氧化鋁催化的對七氟醚的降解的完全阻止。PEG 400，如丙二醇，完全阻止了HFIP的形成，與水不同，水不能抑制HFIP的形成，甚至以260ppm的濃度。
圖12顯示的條形圖表明了隨穩(wěn)定劑的不同，以50ppm的固定量，產(chǎn)生的七氟醚降解的主要產(chǎn)物，如表2(薄荷醇)和表3(水，丙二醇或PEG 400)的結(jié)果所示。在含有50ppm水的樣品中，伴隨HFIP，乙縮醛，2和5的形成，觀察到了降解，而在含有丙二醇或PEG 400的樣品中，氧化鋁催化的降解完全被阻止。水不能完全抑制氧化鋁引起的七氟醚降解，在所有的分析中檢測到，導(dǎo)致了雜質(zhì)HFIP和乙縮醛的增加，其大規(guī)模地提高平均的總雜質(zhì)結(jié)果。
實(shí)施例5.穩(wěn)定七氟醚抗氧化鋁的降解。雜質(zhì)，分析和氟化物限度。
在該研究中，氧化鋁以每毫升七氟醚1mg氧化鋁的終濃度使用。制備七氟醚樣品以在III型棕色玻璃瓶中存在260ppm的水或260ppm的丙二醇，而且該棕色玻璃瓶用塑料塞和螺旋金屬帽密封，然后處于60℃ 22小時(shí)的應(yīng)力下。
表4顯示了應(yīng)力以后，含有260ppm的水或丙二醇的樣品的氣相色譜分析結(jié)果。用丙二醇觀察到完全防止了七氟醚的降解，而且含有丙二醇的產(chǎn)物達(dá)到了單一和總雜質(zhì)的規(guī)格。然而，260ppm的水沒有抑制氧化鋁對七氟醚的降解，而且應(yīng)力以后，含水的產(chǎn)物沒有達(dá)到單一和總雜質(zhì)的規(guī)格。
表4
1Pharmacopeial Forum USP Vol.27 n°3；2用于制備含有穩(wěn)定劑的樣品的無水七氟醚的初次分析結(jié)果；3PG＝丙二醇。
存在氧化鋁時(shí)，含有260ppm水的樣品觀察到的降解增加，而且樣品沒有達(dá)到Pharmacopeial Forum USP，關(guān)于色譜純度分析和測定。
在本研究中觀察到的另一個(gè)重要因素是處于應(yīng)力下的樣品中氟化物的量。表5顯示了用于該測試的無水七氟醚的結(jié)果，以及處于該應(yīng)力條件下的樣品的結(jié)果表5
1Pharmacopeial Forum USP Vol.27 n°3；2用于制備含有穩(wěn)定劑的樣品的無水七氟醚的初次分析結(jié)果；3PG＝丙二醇。
與表5一致，氟化物的定量分析顯示了用水作為穩(wěn)定劑的樣品的結(jié)果較高。在這種受到應(yīng)力的樣品中，氟化物的量比應(yīng)力之前分析的原始樣品高339倍，比通過該方法得到的最高限度高8倍，其證明氟化物危險(xiǎn)的降解，以及水作為七氟醚降解的抑制劑是無效的。不同地，存在氧化鋁時(shí)，含有260ppm丙二醇的七氟醚樣品沒有顯示任何降解，而且達(dá)到了Pharmacopeial Forum vol 27 n°3中所述的規(guī)格，包括氟化物的含量，與原始樣品相比較，沒有呈現(xiàn)變化。
實(shí)施例6.使用多元醇對濕七氟醚的穩(wěn)定。
該研究舉例說明了多元醇在阻止?jié)衿叻呀到庵械姆€(wěn)定能力。實(shí)施例5中驗(yàn)證了水作為穩(wěn)定劑時(shí)七氟醚的降解加重。該研究的目的是，證明多元醇，例如，丙二醇對潮濕七氟醚的穩(wěn)定，以阻止酸性物質(zhì)對七氟醚的降解。
氧化鋁以每毫升七氟醚1mg氧化鋁的終濃度使用。制備七氟醚樣品以在III型棕色玻璃瓶中存在260ppm的水或260ppm的水與260ppm的丙二醇的混合物，該棕色玻璃瓶用塑料塞和螺旋金屬帽密封，然后處于60℃ 22小時(shí)的應(yīng)力下。
進(jìn)行該研究以檢驗(yàn)在七氟醚濕樣中觀察到的丙二醇抗降解的穩(wěn)定能力。
表6中顯示了樣品的氣相色譜分析與氟化物的限定的結(jié)果表6
1Pharmacopeial Forum USP Vol.27 n°3；2用于制備含有穩(wěn)定劑的樣品的無水七氟醚的初次分析結(jié)果；3PG＝丙二醇。
根據(jù)以前的研究，當(dāng)水以260ppm使用時(shí)，水提供的抗氧化鋁對七氟醚降解的保護(hù)作用是不充分的。
在本研究中，我們可以認(rèn)可丙二醇的效力不僅提供了對抗由酸性物質(zhì)催化的無水七氟醚降解的有效保護(hù)作用，而且有效保護(hù)了濕七氟醚，其顯示了水對丙二醇的穩(wěn)定能力沒有干擾。
這里顯示用于證明本發(fā)明功效的研究，只是示例性的，而不是為了限制本發(fā)明的范圍，其適用于用作麻醉劑的各種氟代醚化合物，如在說明書的前面簡述的。
權(quán)利要求
1.穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于包含一定量的選自七氟醚，去氟烷，異氟烷，恩氟烷與甲氧氟烷的氟代醚化合物，與至少一種穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑以足以穩(wěn)定提及量的氟代醚化合物直到它的飽和水平的量使用，該穩(wěn)定劑是選自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇與1，3-丁二醇的多元醇，或飽和環(huán)醇優(yōu)選薄荷醇，或其混合物。
2.權(quán)利要求
1的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于該穩(wěn)定劑優(yōu)選以按最終組合物的重量計(jì)0.001％到0.200％的濃度使用的事實(shí)。
3.具有麻醉特性的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于包含一定量的七氟醚，與至少一種穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑的使用量為足以穩(wěn)定提及量的七氟醚，該穩(wěn)定劑選自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇和1，3-丁二醇，或飽和環(huán)醇優(yōu)選薄荷醇，或其混合物，其中該穩(wěn)定劑完全阻止降解產(chǎn)物1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇與氫氟酸的形成。
4.權(quán)利要求
3的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于該穩(wěn)定劑優(yōu)選以按最終組合物的重量計(jì)0.001％直到它的飽和水平的濃度使用的事實(shí)。
5.權(quán)利要求
4的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于該穩(wěn)定劑優(yōu)選以按最終組合物的重量計(jì)高達(dá)5％的濃度使用的事實(shí)。
6.權(quán)利要求
3的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于該穩(wěn)定劑是丙二醇的事實(shí)。
7.權(quán)利要求
6的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于丙二醇以按最終組合物的重量計(jì)0.001％到0.200％的優(yōu)選濃度使用的事實(shí)。
8.權(quán)利要求
3的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于該穩(wěn)定劑是通式H(OCH2CH2)nOH的聚乙二醇的事實(shí)，其中n等于或大于4。
9.權(quán)利要求
8的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于該穩(wěn)定劑優(yōu)選為聚乙二醇400的事實(shí)。
10.權(quán)利要求
9的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于聚乙二醇400以按最終組合物的重量計(jì)0.001％到0.200％的優(yōu)選濃度使用的事實(shí)。
11.權(quán)利要求
3的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于該穩(wěn)定劑是薄荷醇的事實(shí)。
12.權(quán)利要求
11的穩(wěn)定的藥物組合物，其特征在于薄荷醇以按最終組合物的重量計(jì)0.001％到0.200％的優(yōu)選濃度使用的事實(shí)。
13.用于穩(wěn)定七氟醚的方法，其特征在于使用至少一種穩(wěn)定劑，該穩(wěn)定劑選自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇和1，3-丁二醇的多元醇，或飽和環(huán)醇優(yōu)選薄荷醇或其混合物，其中該穩(wěn)定劑完全阻止降解產(chǎn)物1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇與氫氟酸的形成。
14.權(quán)利要求
13的方法，其特征在于該穩(wěn)定劑以按最終組合物的重量計(jì)0.001％直到它的飽和水平的濃度使用的事實(shí)。
15.權(quán)利要求
14的方法，其特征在于該穩(wěn)定劑以按最終組合物的重量計(jì)高達(dá)5％的濃度使用的事實(shí)。
16.權(quán)利要求
13的方法，其特征在于該穩(wěn)定劑是丙二醇的事實(shí)。
17.權(quán)利要求
16的方法，其特征在于相對于七氟醚的重量，丙二醇以按重量計(jì)0.001％到0.200％的優(yōu)選濃度使用的事實(shí)。
18.權(quán)利要求
13的方法，其特征在于該穩(wěn)定劑是通式H(OCH2CH2)nOH的聚乙二醇的事實(shí)，其中n等于或大于4。
19.權(quán)利要求
18的方法，其特征在于該穩(wěn)定劑優(yōu)選為聚乙二醇400的事實(shí)。
20.權(quán)利要求
19的方法，其特征在于相對于七氟醚的重量，聚乙二醇400以按重量計(jì)0.001％到0.200％的優(yōu)選濃度使用的事實(shí)。
21.權(quán)利要求
13的方法，其特征在于該穩(wěn)定劑是薄荷醇的事實(shí)。
22.權(quán)利要求
21的方法，其特征在于相對于七氟醚的重量，薄荷醇以按重量計(jì)0.001％到0.200％的優(yōu)選濃度使用的事實(shí)。
23.權(quán)利要求
13的方法，其特征在于通過定量測量儀器添加該穩(wěn)定劑的事實(shí)和導(dǎo)致形成穩(wěn)定劑與七氟醚之間的均勻混合物。
24.權(quán)利要求
13的方法，其特征在于該穩(wěn)定劑用于處理七氟醚制備步驟期間使用的容器或接受器表面的事實(shí)。
25.至少一種選自多元醇與飽和環(huán)醇的穩(wěn)定劑用于穩(wěn)定無水氟代醚化合物的用途，其中相對于氟代醚化合物的重量，該穩(wěn)定劑以按重量計(jì)0.001％直到它的飽和水平的濃度使用。
26.權(quán)利要求
25的用途，其特征在于該穩(wěn)定劑以按最終組合物的重量計(jì)高達(dá)5％的濃度使用的事實(shí)。
27.權(quán)利要求
25的用途，其特征在于該穩(wěn)定劑是選自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇、1，3-丁二醇的多元醇或其混合物的事實(shí)。
28.權(quán)利要求
27的用途，其特征在于穩(wěn)定劑是丙二醇的事實(shí)。
29.權(quán)利要求
28的用途，其特征在于相對于氟代醚化合物的重量，丙二醇以按重量計(jì)0.001％到0.200％的優(yōu)選濃度使用的事實(shí)。
30.權(quán)利要求
27的用途，其特征在于穩(wěn)定劑是通式H(OCH2CH2)nOH的聚乙二醇的事實(shí)，其中n等于或大于4。
31.權(quán)利要求
30的用途，其特征在于穩(wěn)定劑優(yōu)選為聚乙二醇400的事實(shí)。
32.權(quán)利要求
31的用途，其特征在于相對于氟代醚化合物的重量，聚乙二醇400以按重量計(jì)0.001％到0.200％的優(yōu)選濃度使用的事實(shí)。
33.權(quán)利要求
25的用途，其特征在于該飽和環(huán)醇是薄荷醇的事實(shí)。
34.權(quán)利要求
33的用途，其特征在于相對于氟代醚化合物的重量，薄荷醇以按重量計(jì)0.001％到0.200％的優(yōu)選濃度使用的事實(shí)。
35.權(quán)利要求
25的用途，其特征在于無水氟代醚化合物優(yōu)選為七氟醚的事實(shí)。
36.至少一種選自多元醇與飽和環(huán)醇的穩(wěn)定劑用于穩(wěn)定氟代醚化合物的用途，該氟代醚化合物合有20ppm直到它的飽和水平的水，其中相對于氟代醚化合物的重量，該穩(wěn)定劑以按重量計(jì)0.001％直到它的飽和水平的濃度使用。
37.權(quán)利要求
36的用途，其特征在于該穩(wěn)定劑以按最終組合物的重量計(jì)高達(dá)5％的濃度使用的事實(shí)。
38.權(quán)利要求
36的用途，其特征在于該穩(wěn)定劑是選自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇、1，3-丁二醇的多元醇或其混合物的事實(shí)。
39.權(quán)利要求
38的用途，其特征在于該穩(wěn)定劑是丙二醇的事實(shí)。
40.權(quán)利要求
39的用途，其特征在于相對于氟代醚化合物的重量，丙二醇以按重量計(jì)0.001％到0.200％的優(yōu)選濃度使用的事實(shí)。
41.權(quán)利要求
38的用途，其特征在于該穩(wěn)定劑是通式H(OCH2CH2)nOH的聚乙二醇的事實(shí)，其中n等于或大于4。
42.權(quán)利要求
41的用途，其特征在于該穩(wěn)定劑優(yōu)選為聚乙二醇400的事實(shí)。
43.權(quán)利要求
42的用途，其特征在于相對于氟代醚化合物的重量，聚乙二醇400以按重量計(jì)0.001％到0.200％的優(yōu)選濃度使用的事實(shí)。
44.權(quán)利要求
36的用途，其特征在于該飽和環(huán)醇是薄荷醇的事實(shí)。
45.權(quán)利要求
44的用途，其特征在于相對于氟代醚化合物的重量，薄荷醇以按重量計(jì)0.001％到0.200％的優(yōu)選濃度使用的事實(shí)。
46.權(quán)利要求
36的用途，其特征在于含水量為20ppm直到它的飽和水平的氟代醚化合物優(yōu)選為七氟醚的事實(shí)。
47.權(quán)利要求
1的穩(wěn)定的藥物組合物在人類與獸醫(yī)麻醉中的用途。
48.權(quán)利要求
3的穩(wěn)定的藥物組合物在人類與獸醫(yī)麻醉中的用途。
49.在室溫下為液體的，選自丙二醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇的多元醇或其混合物的用途，用于通過選自漂洗，噴灑，汽化與噴霧作用的方法，處理將與氟代醚化合物如七氟醚接觸的容器或接受器表面，以使最終痕量的酸性物質(zhì)失活。
專利摘要
本發(fā)明的目的是穩(wěn)定氟代醚化合物抗酸性物質(zhì)的降解。所提議的穩(wěn)定劑選自丙二醇、聚乙二醇、甲基戊二醇與1，3－丁二醇，和飽和環(huán)醇優(yōu)選薄荷醇，而且用于制備氟代醚化合物的穩(wěn)定的藥物組合物。用于穩(wěn)定氟代醚化合物的方法，而且描述了穩(wěn)定劑用于阻止氟代醚降解的用途。
文檔編號A61K9/00GK1997360SQ20048002113
公開日2007年7月11日 申請日期2004年8月20日
發(fā)明者O·帕切克, E·魯索, V·魯索, J·A·馬丁斯, M·A·伯克曼, S·羅薩托 申請人:克里斯泰利亞化學(xué)藥物產(chǎn)品有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan