一種血管擴張藥物鹽酸法舒地爾組合物膠囊的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種血管擴張藥物鹽酸法舒地爾組合物膠囊。
【背景技術】
[0002] 鹽酸法舒地爾（fasudil hydrochloride，1)，是日本旭化成株式會社和名古屋大 學合作開發(fā)的一種新型異喹啉磺胺類衍生物。作為一種RH0激酶抑制劑和新型細胞內Ca 2 +拮抗劑，該藥能通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴張血管，降低內皮細胞的張力，改 善腦組織微循環(huán)，保護缺血腦組織，同時可拮抗炎性因子，保護神經抗凋亡，促進神經再生。 1995年6月由日本旭化成公司上市，2004年在中國上市，主要用于蛛網膜下腔出血后腦血 管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善，其臨床應用范圍還將不斷擴展，市場前景 看好。
[0003] 由于鹽酸法舒地爾具有引濕性，吸濕后會引起結塊、流動性下降、潮解、晶型改變 等理化性質的變化，從而影響產品穩(wěn)定性、有效性、安全性等內在品質。然而現有技術并未 提出相應的解決方案，現有技術所涉及的晶型也未對此進行改善。
[0004] 物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子鍵合方式發(fā)生改變，致使分 子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。藥物多晶型現象是影響藥品質量與 臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質量控制中，晶型是其中的一個重要質控指標。藥物 的多晶型現象對產品的質量有著重要的影響。晶體結構不同的化合物，由于其分子排列有 序性的差異，分別處于不同的能量狀態(tài)，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結合 強度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結晶性藥物溶解 度的差異。不同晶型的晶胞內分子在空間構型、構象與排列不同，使其溶解性存在顯著差 異，導致制劑在體內有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內的吸收、分布、排泄和代謝，最 終因其生物利用度不同而導致臨床藥效的差異。
[0005] 本發(fā)明人從鹽酸法舒地爾原料藥入手，進行了大量的試驗，驚喜地得到了一種不 同于現有技術的鹽酸法舒地爾晶體化合物，該鹽酸法舒地爾化合物的純度高，流動性好，穩(wěn) 定性好，不易吸濕，雜質含量低，為制劑的制備帶來了方便，臨床應用安全可靠，利用該新晶 型化合物制得的膠囊劑，溶出度高，穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于臨床應用。

【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種血管擴張藥物鹽酸法舒地爾組合物膠囊。
[0007] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術方案為： 一種血管擴張藥物鹽酸法舒地爾組合物膠囊，所述的組合物由鹽酸法舒地爾、乳糖、微 晶纖維素、海藻酸鈉、聚維酮K30、95%乙醇、單硬脂酸甘油酯、滑石粉制成；所述的鹽酸法舒 地爾為晶體，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0008] 優(yōu)選地，以重量份計，所述組合物由3重量份的鹽酸法舒地爾、8-10重量份的乳 糖、12-14重量份的微晶纖維素、1. 0-1. 4重量份的海藻酸鈉、0. 5-0. 7重量份的聚維酮K30、 6-8重量份的95%乙醇、0. 2-0. 4重量份的單硬脂酸甘油酯、0. 2-0. 4重量份的滑石粉制成。
[0009] 優(yōu)選地，以重量份計，所述組合物由3重量份的鹽酸法舒地爾、9重量份的乳糖、13 重量份的微晶纖維素、1. 2重量份的海藻酸鈉、0. 6重量份的聚維酮K30、7重量份的95%乙 醇、0. 3重量份的單硬脂酸甘油酯、0. 3重量份的滑石粉制成。
[0010] 所述組合物膠囊的制備方法包括以下步驟： 1) 根據工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將鹽酸法舒地爾過100目篩； 3) 預混合：將處方量的鹽酸法舒地爾原料和乳糖以等量遞增法混合； 4) 配制聚維酮K30乙醇溶液：將處方量的95%乙醇置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入處 方量的聚維酮K30,攪拌至全部溶解備用； 5) 混合制粒：將預混合的鹽酸法舒地爾、乳糖和處方量的微晶纖維素、海藻酸鈉加到 濕法混合制粒機中，開啟攪拌電機干混5分鐘，加入已配制好的聚維酮K30乙醇溶液，濕混 200-230秒制軟材，20目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 6) 干燥：設置沸騰干燥機進風溫度為60°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后選擇20目尼龍 網安裝在搖擺式顆粒機中整粒； 7) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的單硬脂酸甘油酯、滑石粉加入到混合機中，設置 電機運轉頻率200r/min，開啟混合機混合15分鐘； 8) 選擇合適的膠殼，用膠囊填充機灌裝，裝量差異符合規(guī)定； 9) 包裝。
[0011] 所述鹽酸法舒地爾的晶體的制備方法包括以下步驟： 取鹽酸法舒地爾原料藥，加入30°C的體積為鹽酸法舒地爾重量8倍的水、丙酮、N-甲基 乙酰胺的混合溶劑A中，水、丙酮、N-甲基乙酰胺體積比為4:1:0. 5,得到溶液；然后在所得 溶液的液面的水平方向上施加磁場強度為〇. 6T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向 溶液中滴加體積為鹽酸法舒地爾重量5倍乙醇、異丁醇、乙醚的混合溶劑B，乙醇、異丁醇、 乙醚的體積比為2:3:4 ;滴加完成后，降溫至-3°C，靜置2小時，過濾，洗滌，真空干燥，得到 所述的鹽酸法舒地爾晶體。
[0012] 固體化學藥物的多晶型現象是一種普遍物質存在的自然現象，這種現象是指一種 固體化學藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質的多晶型狀態(tài)，物質的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質異晶"現象。同質異晶的固體物質雖然其化學本質是相同的，但其理化性 質可能是不同的。對于理化性質不同的"同質異晶藥物"，在臨床上也可以表現出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應用和臨床效果。
[0013] 現有技術中，針對鹽酸法舒地爾的晶型，已經有不少研究，但是雜質含量、穩(wěn)定性 及晶型的吸濕性仍然不理想，影響了自身穩(wěn)定性的同時也給制劑的制備帶來了困難。
[0014] 本發(fā)明經過大量的試驗研究，制得了一種不同于現有技術的鹽酸法舒地爾晶體化 合物，該鹽酸法舒地爾化合物的純度高，流動性好，穩(wěn)定性好，不易吸濕，雜質含量低，為制 劑的制備帶來了方便，臨床應用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的膠囊劑，溶出度高， 穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于臨床應用。
【附圖說明】
[0015] 圖1為本發(fā)明實施例1制備的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Ka射線測量得到的 X-射線粉末衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0016] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的
【發(fā)明內容】
作進一步詳細的說明，但并不因此而限 定本發(fā)明的內容。
[0017] 實施例1:鹽酸法舒地爾晶體的制備 取鹽酸法舒地爾原料藥，加入30°C的體積為鹽酸法舒地爾重量8倍的水、丙酮、N-甲基 乙酰胺的混合溶劑A中，水、丙酮、N-甲基乙酰胺體積比為4:1:0. 5,得到溶液；然后在所得 溶液的液面的水平方向上施加磁場強度為〇. 6T的恒定磁場，并在該恒定磁場的條件下向 溶液中滴加體積為鹽酸法舒地爾重量5倍乙醇、異丁醇、乙醚的混合溶劑B，乙醇、異丁醇、 乙醚的體積比為2:3:4 ;滴加完成后，降溫至-3°C，靜置2小時，過濾，洗滌，真空干燥，得到 所述的鹽酸法舒地爾晶體。
[0018] 制備得到的鹽酸法舒地爾晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如 圖1所示，高效液相色譜測定其純度為99. 9%。
[0019] 實施例2:鹽酸法舒地爾膠囊的制備 處方：以重量份計如表1 表1鹽酸法舒地爾組合物處方
制備方法： 1) 根據工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將鹽酸法舒地爾過100目篩； 3) 預混合：將處方量的鹽酸法舒地爾原料和乳糖以等量遞增法混合； 4) 配制聚維酮K30乙醇溶液：將處方量的95%乙醇置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入處 方量的聚維酮K30,攪拌至全部溶解備用； 5) 混合制粒：將預混合的鹽酸法舒地爾、乳糖和處方量的微晶纖維素、海藻酸鈉加到 濕法混合制粒機中，開啟攪拌電機干混5分鐘，加入已配制好的聚維酮K30乙醇溶液，濕混 200-230秒制軟材，20目尼龍網安裝在搖擺式顆粒機中制粒； 6) 干燥：設置沸騰干燥機進風溫度為60°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后選擇20目尼龍 網安裝在搖擺式顆粒機中整粒； 7) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的單硬脂酸甘油酯、滑石粉加入到混合機中，設置 電機運轉頻率200r/min，開啟混合機混合15分鐘； 8) 選擇合適的膠殼，用膠囊填充機灌裝，裝量差異符合規(guī)定； 9) 包裝。
[0020] 實施例3:鹽酸法舒地爾膠囊的制備 處方：以重量份計如表2 表2鹽酸法舒地爾組合物處方
制備方法： 1) 根據工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將鹽酸法舒地爾過100目篩； 3) 預混合：將處方量的鹽酸法舒地爾原料和乳糖以等量遞增法混合； 4) 配制聚維酮K30乙醇溶液：將處方量的95%乙醇置于不銹鋼桶中