一種奧美拉唑鈉藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種奧美拉唑鈉藥物組合物，及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 消化系統(tǒng)疾病是常見、多發(fā)病，同時也是一種極易復(fù)發(fā)的慢性病，統(tǒng)計分析表明： 全球消化系統(tǒng)的發(fā)病率占人類的10~12%，我國城鎮(zhèn)消化系統(tǒng)疾病的發(fā)病率為11. 43%， 幽門桿菌是引起胃炎和胃潰瘍的致病因，胃潰瘍患者往往伴有幽門桿菌感染，目前根治的 方法有限。
[0003] 質(zhì)子栗抑制劑（簡稱PPIs)開辟了抗消化性潰瘍藥物新的作用途徑，第一代產(chǎn) 品奧美拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市。其抑酸作用并不在于阻斷各種受體，而 是進(jìn)入胃壁細(xì)胞分泌小管的高酸環(huán)境中與H +結(jié)合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，與H7 K+_ATP酶的巰基脫水偶聯(lián)，導(dǎo)致體內(nèi)H+/K+-ATP酶活性永久被抑制。用于治療十二指腸潰 瘍、胃潰瘍、反流性食管炎及Zollinger-Ellison綜合征，商品名為"洛賽克"。目前上市的 奧美拉唑制劑形式有多種，例如片劑、膠囊、微丸等口服劑型。由于奧美拉唑水溶性差，在將 其制成注射制劑時需要使用奧美拉唑的鹽作為活性成分。奧美拉唑與氫氧化鈉在一定條件 下可形成易溶于水的奧美拉唑鈉，其為奧美拉唑凍干粉針的主要藥用形式。
[0004] 奧美拉唑系質(zhì)子栗抑制劑，具有磺?；讲⑦溥蚧瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性受溶液pH值、 光線、金屬離子、溫度等多種因素的影響，特別是在酸性條件時，奧美拉唑化學(xué)結(jié)構(gòu)易發(fā)生 變化，出現(xiàn)聚合和變色現(xiàn)象，所以不宜制成注射液。因此，凍干粉針劑是奧美拉唑鈉做成注 射劑的首選劑型。研究顯示，奧美拉唑水溶性差，而在堿性條件下成鹽易溶于水。因此在將 奧美拉唑鈉制成注射制劑時必須加強(qiáng)堿度的控制，通常PH9-11，通常還需要添加其他輔料 以期提高制劑的穩(wěn)定性，但所得制劑的穩(wěn)定性依然難以達(dá)到長期穩(wěn)定儲存的要求。
[0005]亞胺培南（Imipenem)，化學(xué)名稱為（51?，63)-6-[(11?)-1-羥乙基]-3-[[2-[(亞氨 基甲基）氨基]乙基]硫代]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸單水合物， 亞胺培南為碳?xì)涿瓜╊惪股兀瑢Ω锾m是陽性、陰性的需氧和厭氧菌具有抗菌作用，抗菌譜 包括鏈球菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、克雷白桿菌、不動桿菌部分菌株、流感嗜血桿菌、 變形桿菌、沙雷桿菌、綠膿桿菌等。亞胺培南特別適用于多種病原體所致和需氧/厭氧菌 引起的混合感染，以及在病原菌未確定前的前期治療。臨床上本品用于致敏菌所致的各種 感染，特別適用于各種細(xì)菌聯(lián)合感染和需氧及厭氧菌的混合感染，如腹膜炎、肝膽感染、腹 腔內(nèi)膿腫、闌尾炎、婦科感染、下呼吸道感染、皮膚和軟組織感染、尿路感染、骨和關(guān)節(jié)感染 及敗血癥等。西司他丁鈉（Cilastatin sodium)，化學(xué)名稱7-(2_氨基-2-甲?；一?硫-2-(2, 2-二甲基環(huán)丙）甲酰胺-庚-2-烯酸鈉鹽，西司他丁鈉無抗菌作用，是一種特異 性酶抑制劑，它阻斷亞胺培南在腎臟內(nèi)的代謝，抑制腎細(xì)胞分泌的脫氫酶，使亞胺培南免受 水解破壞，繼而增加泌尿道中未經(jīng)改變的亞胺培南的濃度西司他丁鈉與亞胺培南以1 : 1 比例的復(fù)配在控制耐藥菌、產(chǎn)酶菌感染以及免疫缺陷患者感染的治療中發(fā)揮了重要作用， 是臨床評價很高的抗重癥感染藥物之一。
[0006] 本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)將奧美位唑鈉與亞胺培南和西司他丁鈉組成復(fù)方組合物，不但 可提高奧美拉唑的療效，而且在無需抗氧劑和金屬敖合劑的存在下奧美拉唑鈉卻異常穩(wěn) 定。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 發(fā)明的目的在于提供一種奧美拉唑鈉藥物組合物，包含奧美位唑鈉與亞胺培南和 西司他丁鈉。該組合物不但可提高奧美拉唑的療效，而且在無需抗氧劑和金屬敖合劑的存 在下奧美拉唑鈉卻異常穩(wěn)定。
[0008] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種奧美拉唑鈉藥物組合物，包含奧美拉唑鈉 40mg-80mg，亞胺培南250-500mg、西司他汀鈉250-500mg山梨醇300-500mg、磷酸鹽緩沖液 和pH調(diào)節(jié)劑。
[0009] 在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物，pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉或鹽酸，該組合物 的水溶液的pH值為7. 5-7. 9。
[0010] 在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物，其制劑形式為凍干制劑。
[0011] 在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種奧美拉唑鈉藥物組合物，該組合物的制劑形 式為凍干制劑，包含奧美拉唑鈉40mg-80mg，亞胺培南250-500mg、西司他汀鈉250-500mg山 梨醇300-500mg、磷酸鹽緩沖液和pH調(diào)節(jié)劑，所述組合物的水溶液的pH為7. 5-7. 9。
[0012] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了一種制備奧美拉唑鈉藥物組合物的方法，包 括以下步驟：
[0013] 1)在注射用水中加入碳酸氫鈉使溶液的pH值7. 5-7. 9;
[0014] 2)再加入亞胺培南和西司他汀鈉，溶解澄清后，加入山梨醇，混合均勻后加入奧美 拉唑鈉，同時，攪拌得到澄清溶液；
[0015] 3)用氫氧化鈉溶液或鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH值7. 5-7. 9,用0. 2 y m過濾膜過濾，灌裝入 玻璃瓶中，置于冷凍干燥器中冷凍干燥。
[0016]上述本發(fā)明的方法，所述冷凍干燥，將小瓶冷至_40°C，然后升至-25-5°C，真空 干燥，再溫度升至l〇_15°C，繼續(xù)干燥1-2小時，得到凍干產(chǎn)品。
[0017] 本發(fā)明的奧美拉唑鈉藥物組合物，其奧美拉唑鈉和西司他汀鈉的含量分別以以各 自的游離堿計。
[0018] 本發(fā)明的奧美拉唑鈉藥物組合物用于治療消化系統(tǒng)疾病，尤其是伴有幽門桿菌的 胃潰瘍優(yōu)于單用奧美拉唑鈉。一日1-2次，用生理鹽水重構(gòu)后注射或輸液。該組合物不但可 提高奧美拉唑的療效，而且在無需抗氧劑和金屬敖合劑的存在下奧美拉唑鈉卻異常穩(wěn)定。 即使在pH = 7. 5-7. 9的條件下，在無抗氧劑和金屬敖合劑的存在下奧美拉唑鈉卻異常穩(wěn) 定。避免強(qiáng)堿性（PH9-11)奧美拉唑鈉注射液引起注射刺激疼痛。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 以下實(shí)施例用于進(jìn)一步理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，但不以任何形式限制本發(fā)明的范圍。
[0020] 實(shí)施例1奧美拉唑鈉藥物組合物（凍干粉針）
[0021] 處方：
[0022] 奧美拉唑鈉（以奧美拉唑計） 40g 亞胺培南 250g 西司他汀鈉（以西司他汀計） 25〇g 山梨醇 3