漿劑，進(jìn)一步優(yōu)選制備成滴丸劑。
[0048]本發(fā)明還提供上述滴丸劑的制備方法，其包括：
[0049]第一步，取丹參、當(dāng)歸、川芎、赤芍、烏藥、炒白術(shù)、黨參、法半夏、三七、牡丹皮、澤 瀉、甘草，分別洗凈，粉碎，混合在一起，加入相對于該步獲得的混合藥材質(zhì)量8~10倍量含 質(zhì)量百分比1. 〇%碳酸鈉的醇濃度為80%~90%乙醇，加熱回流提取3次，每次1~2小 時，合并提取液；所得的提取液減壓回收乙醇，濃縮至〇. 5g生藥/ml，用酸調(diào)節(jié)pH為1. 5~ 4,放冷，濾過，濾液上樹脂體積相當(dāng)于生藥藥液體積2~4倍的大孔樹脂柱，先用1~1. 5 倍柱體積水沖洗，水洗液棄去，再用2~3倍柱體積的醇濃度為85~95%乙醇洗脫，收集洗 脫液，洗脫液減壓濃縮至浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎，獲得第一粉末；
[0050]第二步，取余下原料藥組分，分別洗凈，粉碎，混合，加水煎煮提取2~3次，每次加 該步獲得的混合藥材質(zhì)量5~7倍量水，每次0. 5~2小時，合并提取液，用酸調(diào)節(jié)pH為 1. 5~4,放冷，濾過，濾液上樹脂體積相當(dāng)于生藥藥液體積2~4倍的大孔樹脂柱，先用1~ 1. 5倍柱體積水沖洗，水洗液棄去，再用2~3倍柱體積的醇濃度為85~95%乙醇洗脫，收 集洗脫液，洗脫液減壓濃縮至浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎，獲得第二粉末；
[0051]第三步，將第一粉末和第二粉末混合，進(jìn)一步加入混合粉末總重量2~4倍的聚乙 二醇-6000或者聚乙二醇-4000或者兩者的混合物混合均勻，加熱熔融，化料后移至滴丸機(jī) 滴罐中，藥液滴至6~8°C液體石蠟或甲基硅油中，除油，即得。
[0052]所述大孔樹脂為D101、AB-8或ZTC型大孔樹脂。
[0053] 以下采用實施例來詳細(xì)說明本發(fā)明的實施方式，借此對本發(fā)明如何應(yīng)用技術(shù)手段 來解決技術(shù)問題，并達(dá)成技術(shù)效果的實現(xiàn)過程能充分理解并據(jù)以實施。
[0054] 實施例1滴丸劑1
[0055] 取丹參35g、當(dāng)歸15g、川芎25g、赤芍20g、烏藥15g、炒白術(shù)20g、黨參20g、法半 夏25g、三七10g、牡丹皮15g、澤瀉20g、甘草20g，分別洗凈，粉碎，混合在一起，加入2. 2kg 含質(zhì)量百分比1. 〇 %碳酸鈉的醇濃度為90 %乙醇，加熱回流提取3次，每次2小時，合并提 取液；所得的提取液減壓回收乙醇，濃縮至〇. 5g生藥/ml，用酸調(diào)節(jié)pH為3,放冷，濾過，濾 液上樹脂體積相當(dāng)于生藥藥液體積3倍的D101型大孔樹脂柱，先用1. 5倍柱體積水沖洗， 水洗液棄去，再用3倍柱體積的醇濃度為95 %乙醇洗脫，收集洗脫液，洗脫液減壓濃縮至 浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎，獲得第一粉末，取生地黃25g、桃仁20g、香附20g、川牛膝 20g、百合15g、茯苓30g、茵陳20g、柴胡20g、陳皮20g，分別洗凈，粉碎，混合，加水煎煮提取 3次，每次加1. 2kg的水，每次2小時，合并提取液，用酸調(diào)節(jié)pH為3,放冷，濾過，濾液上樹脂 體積相當(dāng)于生藥藥液體積3倍的D101型大孔樹脂柱，先用1. 5倍柱體積水沖洗，水洗液棄 去，再用3倍柱體積的醇濃度為95%乙醇洗脫，收集洗脫液，洗脫液減壓濃縮至浸膏，60°C 真空干燥，取出，粉碎，獲得第二粉末，將第一粉末和第二粉末混合，進(jìn)一步加入混合粉末總 重量3倍的聚乙二醇-6000,混合均勻，加熱熔融，化料后移至滴丸機(jī)滴罐中，藥液滴至6~ 8°C液體石蠟或甲基硅油中，除油，即得。
[0056] 藥理學(xué)急毒性試驗
[0057] 1實驗材料：
[0058] 1. 1實驗動物
[0059]SPF級KM小鼠50只，20 ± 2g，雌雄各半，由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提 供，動物合格證號SCXK(京）2013_0011。購入后適應(yīng)性飼養(yǎng)一周，飼養(yǎng)環(huán)境26±2°C，濕度 40± 10%，自由飲食、飲水，正常晝夜節(jié)律。
[0060] 2受試藥物
[0061] 2. 1本發(fā)明藥物滴丸水溶液：灌腸，3次/日，以蒸餾水配制成高濃度藥液，然后濃 縮至生藥濃度為4. 125g/ml。
[0062] 2. 2空白對照組：蒸餾水灌腸，其余條件同本發(fā)明藥物組。
[0063] 3實驗方法
[0064] 3. 1預(yù)實驗
[0065] 隨機(jī)選取12只小鼠，分成3組，每組4只，給與不同劑量，以生藥濃度16. 5、33. 0、 66.Og/kg/d，一次性灌腸，觀察一周，記錄小鼠各項反應(yīng)，死亡情況。結(jié)果，各組動物行為學(xué) 無明顯異常，未出現(xiàn)死亡及其他毒性反應(yīng)。
[0066] 3. 2正式實驗
[0067] 由于受試藥物濃度和體積限制，故選取最大耐受量測定。滴丸水溶液組以66g/kg/ d-次性灌腸，給藥0. 5ml，空白組給與0. 5ml蒸餾水一次性灌腸，連續(xù)灌腸一周，詳細(xì)記錄 各組小鼠行為學(xué)反應(yīng)，體重、外觀、進(jìn)食進(jìn)水量。
[0068] 4結(jié)果與結(jié)論
[0069] 觀察一周后，各組小鼠活動、外觀、進(jìn)食、進(jìn)水情況無異常，各組小鼠體重增長基本 一致，無統(tǒng)計學(xué)差異（P>〇. 05)，肉眼觀察無明顯毒性反應(yīng)。一般認(rèn)為最大耐受量相當(dāng)于人臨 床日用劑量100倍以上而動物無死亡，無明顯毒性反應(yīng)情況出現(xiàn)時，該藥是安全的。本發(fā)明 滴丸水溶液臨床擬用量為0. 3g/日，根據(jù)水溶液小鼠最大耐受量66.Og/kg/d計算，此耐受 量是本發(fā)明滴丸水溶液臨床擬用量的220倍。因此，可以肯定，本藥品臨床應(yīng)用是安全的。
[0070] 本發(fā)明大鼠長期毒性試驗
[0071] 1實驗材料
[0072] 1. 1受試藥物與配藥
[0073] 本發(fā)明滴丸水溶液，灌胃，3次/日，以蒸餾水配制成高濃度藥液，然后濃縮至生藥 濃度為1. 65g/ml，4°C保存?zhèn)溆茫咳諗z入總量相當(dāng)于4. 35g/ml。
[0074]1. 2實驗動物
[0075]SD大鼠，SPF級，220±20g，雌雄各半，由北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司提 供，動物合格證號SCXK(京）2012-0054。購入后適應(yīng)性飼養(yǎng)一周。飼養(yǎng)環(huán)境23±2°C，濕度 50±8%，自由飲食、飲水，正常晝夜節(jié)律。
[0076] 2實驗方法
[0077] 2. 1分組與給藥途徑
[0078]SD大鼠，SPF級，40只，雌雄各半，按體重隨機(jī)分為對照組、本發(fā)明滴丸水溶液高劑 量組、本發(fā)明滴丸水溶液中劑量組、本發(fā)明滴丸水溶液低劑量組，相應(yīng)劑量為16. 5g/kg/d， 13. 2g/kg/d，9. 9g/kg/d。各給藥組按劑量灌胃給藥20mL/kg，對照組同法灌胃給予蒸餾水 20mL/kg，試驗采用灌胃給藥。
[0079] 2. 2給藥方法
[0080] 本發(fā)明滴丸水溶液各劑量組，灌胃給藥，1次/日，按體積20mL/kg;對照組灌胃蒸 餾水，按20mL/kg灌胃。每周稱1次體重，并根據(jù)體重調(diào)整給藥量，連續(xù)給藥6周后停藥（臨 床用藥1個療程為1~2周），恢復(fù)觀察期為停藥后2周。
[0081] 3實驗結(jié)果
[0082] 大鼠灌胃給予本發(fā)明滴丸水溶液高劑量16. 5g/kg/d，（臨床成人擬用劑量99倍）、 本發(fā)明滴丸水溶液中劑量13. 2g/kg/d，（臨床成人擬用劑量79. 2倍）、本發(fā)明滴丸水溶液低 劑量9. 9g/kg/d，（臨床成人擬用劑量59. 4倍），1次/日，連續(xù)給藥6周后與對照組比較各 項檢測指標(biāo)，如一般狀態(tài)、體重、進(jìn)食量、飲水量、臟器系數(shù)和組織病理學(xué)等，未見明顯的毒 性敏感指標(biāo)和毒性靶器官；停藥觀察2周后，本發(fā)明滴丸水溶液高、中、低劑量組大鼠各項 檢測指標(biāo)均屬正常，未見本發(fā)明滴丸產(chǎn)生遲發(fā)性毒性反應(yīng)和蓄積性毒性反應(yīng)。試驗結(jié)果說 明本發(fā)明滴丸長期應(yīng)用對大鼠無明顯毒副作用，臨床成人擬用劑量和療程處于安全范圍。
[0083] 實施例2滴丸劑2
[0084] 取丹參40g、當(dāng)歸20g、川芎30g、赤芍20g、烏藥20g、炒白術(shù)20g、黨參20g、法半 夏25g、三七10g、牡丹皮15g、澤瀉20g、甘草20g，分別洗凈，粉碎，混合在一起，加入2. 5kg 含質(zhì)量百分比1. 〇 %碳酸鈉的醇濃度為90 %乙醇，加熱回流提取3次，每次2小時，合并提 取液；所得的提取液減壓回收乙醇，濃縮至〇. 5g生藥/ml，用酸調(diào)節(jié)pH為3,放冷，濾過，濾 液上樹脂體積相當(dāng)于生藥藥液體積3倍的D101型大孔樹脂柱，先用1. 5倍柱體積水沖洗， 水洗液棄去，再用3倍柱體積的醇濃度為95 %乙醇洗脫，收集洗脫液，洗脫液減壓濃縮至 浸膏，60°C真空干燥，取出，粉碎，獲得第一粉末，取生地黃25g、桃仁20g、香附20g、川牛膝 20g、百合15g、茯苓35g、茵陳20g、柴胡20g、陳皮20g，分別洗凈，粉碎，混合，加水煎煮提取 3次，每次加1. 5kg的水，每次2小時，合并提取液，用酸調(diào)節(jié)pH為3,放冷，濾過，濾液上樹脂 體積相當(dāng)于生藥藥液體積3倍的D101型大孔樹脂柱，先用1. 5倍柱體積水