一種藥物組合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，設及一種藥物組合物及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 骨關節(jié)炎（osteoarthritis,OA)是一種退行性病變，系由于增齡、肥胖、勞損、創(chuàng) 傷、關節(jié)先天性異常、關節(jié)崎形等諸多因素引起的關節(jié)軟骨退化損傷、關節(jié)邊緣和軟骨下骨 反應性增生，又稱骨關節(jié)病、退行性關節(jié)炎、老年性關節(jié)炎、肥大性關節(jié)炎等。臨床表現(xiàn)為緩 慢發(fā)展的關節(jié)疼痛、壓痛、僵硬、關節(jié)腫脹、活動受限和關節(jié)崎形等。國內(nèi)外的流行病學調(diào)查 顯示，骨關節(jié)炎的總患病率約為15 %，隨著年齡的增長，其患病率不斷增加，75歲W上人群 中，80%患有骨關節(jié)炎O^ieumDisClinNodhAm. 2013;39:1-19)。隨著中國人口老齡化， 運一問題也更加突出。目前，中國60歲W上人口已超過1億，估計骨關節(jié)炎患者最少約為 5000萬，嚴重危及人們的健康生活。
[0003] 骨關節(jié)炎的發(fā)病機制及病因十分復雜，目前普遍認為骨關節(jié)炎從關節(jié)軟骨起病， 逐步影響整個關節(jié)結(jié)構(gòu)，包括軟骨下骨、初帶、滑膜、關節(jié)囊及關節(jié)外肌肉，最終因關節(jié)軟骨 全部脫失而導致關節(jié)崎形和功能喪失。與年齡、肥胖、炎癥、創(chuàng)傷及遺傳因素等有關巧heum DisClinNodhAm. 2013;39:1-19)。骨關節(jié)炎常常發(fā)于負重大、活動多的關節(jié)，如膝、脊 柱（頸椎和腰椎）、髓、踩、手等關節(jié)。關節(jié)軟骨的退變與破壞是骨關節(jié)炎最基礎的病理改 變，即W軟骨細胞及軟骨下骨組織的進行性損傷與退變?yōu)楹送?、，從而累及骨質(zhì)、滑膜及附屬 組織細胞釋放炎癥細胞因子，從而產(chǎn)生炎癥，導致關節(jié)腫脹及疼痛和不同程度的功能障礙 化ancet. 201118 :377:2115-26.)。炎癥細胞因子如白細胞介素（interle址in,IL)、腫瘤壞 死因子（tumornecrosisfactor,TNF)可誘導軟骨細胞分泌降解軟骨基質(zhì)的蛋白醇類，如 基質(zhì)金屬蛋白酶等，從而加速關節(jié)軟骨的退變進程。其中腫瘤壞死因子a(TNF-a)、基質(zhì)金屬 蛋白酶-3(MMP-3)是參與骨關節(jié)炎發(fā)病過程的重要介質(zhì)。
[0004] 在骨關節(jié)炎治療上人們期吩通過減輕或消除疼痛，矯正崎形和關節(jié)力線，達到改 善或者恢復關節(jié)的功能，達到提高生活質(zhì)量的目的。目前藥物治療是骨關節(jié)炎治療的主 要方式。針對骨關節(jié)炎的藥物治療方式大體上可分為局部藥物治療、全身鎮(zhèn)痛藥物治療、 關節(jié)腔注射治療、改善病情類藥物及軟骨保護劑治療等五大類。其中，非醬體抗炎鎮(zhèn)痛藥 (NSAIDs)是骨關節(jié)炎患者首選治療藥物，其在減輕或消除疼痛，減緩局部炎癥等方面優(yōu)勢 顯著，同時局部及全身藥物治療還具有適用面廣、方便患者自主、長期使用等優(yōu)勢。因此，W NSAI化為主的藥物治療一直是骨關節(jié)炎治療中最普遍、最重要的治療方式。洛索洛芬鋼是 NSAIDs中的代表藥物，具有鎮(zhèn)痛、抗炎作用，而且起效快、作用強，安全性高等優(yōu)勢。上市W 來，在治療骨關節(jié)炎引起的疼痛與炎癥方面的療效與安全性得到了確切證實。但是，洛索洛 芬在內(nèi)體的半衰期較短（約1小時），需反復服藥W維持體內(nèi)有效藥物濃度。此外，洛索洛 芬等非醬體抗炎藥只能對骨關節(jié)炎所產(chǎn)生的炎癥與疼痛產(chǎn)生作用，而對骨關節(jié)炎的發(fā)病基 礎關節(jié)軟骨的損傷退變沒有顯著的療效，也即治標不治本，患者服用后僅能緩解當前癥狀， 無法根治疼痛的反復發(fā)作。
[00化]中草藥補骨脂是豆科植物補骨脂PsoraleaCoyrliofliaL.的干燥成熟果實。補 骨脂為常用補益中藥，味辛，苦，歸腎、脾經(jīng)，具有溫腎補陽、納氣、止瀉之功效，臨床應用情 況表明補骨脂確有強筋骨的作用?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果也表明補骨脂提取物及補骨脂甲素 度avachin)等主要化學成分可促進新骨的形成W及骨細胞的增殖和分化成熟，并抑制破骨 細胞的活性，發(fā)揮促進骨形成和抑制骨吸收的雙重作用。補骨脂甲素是補骨脂提取物中的 一個代表性化合物，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)補骨脂甲素不僅具有類雌激素活性，還具有抗骨質(zhì)疏 松及促進原軟骨細胞增殖等活性（Phytomedicine，2010 ;17:126-31&BiomolIlier2012; 20:183-8)O
[0006] 然而，長期W來，在骨關節(jié)炎治療領域，一直缺乏兼具抗炎鎮(zhèn)痛和促進軟骨細胞增 殖的藥物。因此，有必要開發(fā)一種既可W緩解骨關節(jié)炎疼痛癥狀，又可W修復軟骨組織的藥 物，進而從根本上實現(xiàn)骨關節(jié)炎標本兼治的效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物及其制備方法和應 用。
[0008] 為達到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用W下技術方案：
[0009] 一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含藥物有效成分和藥用 輔料，其中所述藥物有效成分為補骨脂甲素和非醬體抗炎藥。
[0010] 本發(fā)明將中藥補骨脂中的天然活性成分補骨脂甲素與非醬體抗炎藥組合，制成藥 物組合物，補骨脂甲素與非醬體抗炎藥組合具有協(xié)同治療效果，不僅可消除骨關節(jié)炎所引 起炎癥與疼痛，還可修復與促進關節(jié)軟骨細胞的再生與增殖，從而抑制骨關節(jié)炎患者由于 關節(jié)軟骨細胞衰退所引起的炎癥與反復發(fā)作的疼痛，從而起到標本兼治的作用。同時補骨 脂甲素還可延長非醬體抗炎藥的代謝半衰期，從而發(fā)揮長效的鎮(zhèn)痛抗炎作用。
[0011] 在本發(fā)明所述的藥物組合物中，所述藥物有效成分在藥物組合物中的質(zhì)量百分含 量為10-40%，例如10%、12%、14%、16%、18%、20%、22%、24%、26%、28%、30%、32%、 ：34%、36%、38%或 40%。
[0012] 在本發(fā)明中所述藥物有效成分是指藥物組合物中對治療起主要作用的藥物成分。
[0013] 在本發(fā)明所述的藥物組合物中，所述藥物有效成分中補骨脂甲素與非醬體抗炎藥 的質(zhì)量配比為 1:1-9:1,例如 5:1、2:1、2. 5:1、3:1、3. 5:1、4:1、4. 5:1、5:1、5. 5:1、 6:1、6.5:1、7:1、7.5:1、8:1、8.5:1或9:1，優(yōu)選為2:1-4:1，更優(yōu)選為3:1。
[0014] 在本發(fā)明所述的藥物組合物中，所述補骨脂甲素為中藥補骨脂中的天然活性成 分，其結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0015]
[0016] 在本發(fā)明所述的藥物組合物中，所述非醬體抗炎藥為洛索洛芬、雙氯芬酸、舒林 酸、橫基舒林酸、嗎I噪美辛、氣比洛芬、糞普生或它們的鋼鹽中的任意一種或至少兩種的組 合，優(yōu)選洛索洛芬鋼或舒林酸鋼。
[0017] 在本發(fā)明中，無論非醬體抗炎藥選擇本發(fā)明所述的哪種非醬體抗炎藥或是至少兩 種的組合（洛索洛芬、雙氯芬酸、舒林酸、橫基舒林酸、嗎I噪美辛、氣比洛芬、糞普生或它們 的鋼鹽中的任意一種或至少兩種的組合），均采用補骨脂甲素與非醬體抗炎藥的質(zhì)量配比 為1:1-9:1(當非醬體抗炎藥為兩種或兩種W上的組合時，只要保證補骨脂甲素與非醬體 抗炎藥的質(zhì)量配比為1:1-9:1，對于幾種非醬體抗炎藥之間的相對配比無特殊限定），當質(zhì) 量配比低于1:1時，藥物的療效作用并不是很明顯，而當質(zhì)量配比高于9:1后，肝毒性會大 大增加，因此將質(zhì)量配比限定在1:1-9:1，并且在質(zhì)量配比2:1-4:1時效果較佳，在質(zhì)量配 比為3:1時效果最好。
[0018] 在本發(fā)明所述的藥物組合物中，所述藥用輔料為但不限于填充劑、黏合劑或崩解 劑中的任意一種或至少兩種的組合；優(yōu)選填充劑、黏合劑和崩解劑的組合。
[0019] 優(yōu)選地，所述填充劑為微晶纖維素、碳酸巧、憐酸氨巧或糊精中的任意一種或至少 兩種的組合，優(yōu)選碳酸巧。
[0020] 優(yōu)選地，所述黏合劑為淀粉漿、徑甲基纖維素、徑丙基纖維素、乙基纖維素或甲基 纖維素中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為徑甲基纖維素。
[0021] 優(yōu)選地，所述崩解劑為交聯(lián)徑甲基纖維素鋼、交聯(lián)聚維酬、簇甲基淀粉鋼或淀粉中 的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為交聯(lián)徑甲基纖維素鋼。
[0022] 本發(fā)明所述的藥物組合物的劑型為口服劑型，優(yōu)選為片劑或膠囊劑。
[0023] 另一方面，本發(fā)明提供了如第一方面所述的藥物組合物的制備方法，所述藥物組 合物的制備方法為：將藥物有效成分W及藥用輔料混勻，制成所需劑型，得到所述藥物組合 物。
[0024] 另一方面，本發(fā)明提供了如第一方面所述的藥物組合物在制備用于治療骨關節(jié)炎 的藥物中的應用。
[0025] 本發(fā)明的藥物組合物可作為治療骨關節(jié)炎的臨床藥物，其中補骨脂甲素具有修復 與促進關節(jié)軟骨細胞的再生與增殖作用，非醬體抗炎藥具有抗炎鎮(zhèn)痛功效，兩者組合后不 僅可W顯著緩解骨關節(jié)炎所引起炎癥與疼痛，還可W修復與促進關節(jié)軟骨細胞的增殖，且 在藥效學及藥代學上均顯示了明顯的協(xié)同效應。
[00%] 相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明具有W下有益效果：
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