一種利用芳香胺、芳香醛、酮合成喹啉衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于喹啉衍生物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利用芳香胺、芳香醛、酮合 成喹啉衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人類社會的進步，科技的日新月異，人們對生活和生命質(zhì)量的期望越來越高， 人們對醫(yī)療保健意識越來越強，這也推動了醫(yī)藥工業(yè)的飛速發(fā)展，從而開發(fā)出更多更有效 的新藥物，其中通過化學方法合成新的藥物是研究開發(fā)新藥物的重要途徑。
[0003] 喹啉衍生物是一類十分重要的氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物。該類化合物具有良好的抗 菌、抗腫瘤和抗結(jié)核病等生物活性，是新藥物開發(fā)研究的熱點之一。喹啉的合成方法很多， 例如，釕催化鄰氨基芐醇和酮反應制備喹啉的合成法；鄰氨基苯甲醛和酮反應制備喹啉的 方法。但是這些方法也存在很多缺點：反應條件苛刻，反應溫度高，有的需要高溫高壓，分離 困難，反應的底物限制性較強，因此，利用一種方法合成取代基的喹啉衍生物很有限。另外， 利用金屬催化過程中，催化劑的活性有限，這些缺點造成制備過程的操作難度增加，危害操 作人員健康，環(huán)境污染嚴重。然而，現(xiàn)有合成喹啉衍生物的方法普遍存在：需要活潑的反應 底物、反應差率低、反應時間較長、副產(chǎn)物多難處理及反應的形式過于單一（導致所合成的 產(chǎn)物有很大的局限性）等缺點。鑒于此，研發(fā)新穎的喹啉衍生物的制備方法顯得尤為重要。 中國專利CN104151235A公開了一種喹啉衍生物制備方法，是利用三氟甲磺酸銀催化取代 基的苯胺和烯酮或烯醛衍生物合成喹啉衍生物，該專利操作簡單，能夠適用于大量的官能 團，而且產(chǎn)率高，產(chǎn)物單一，便于分離和提純、安全廉價、污染小。但是該專利仍然存在一些 缺點：如反應底物烯酮或烯醛需要合成及提純，反應步驟相對復雜，而且反應底物胺的立體 效應比較明顯，芳香胺鄰位上取代有位阻的官能團時，反應效果不好。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種底物來源廣泛，產(chǎn) 物純度高，便于分離和提純的利用芳香胺、芳香醛、酮合成喹啉衍生物的方法。
[0005] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是： 一種利用芳香胺、芳香醛、酮合成喹啉衍生物的方法，在三氟甲磺酸銀（AgOTf)和 三氟甲磺酸（HOTf)的存在下，由式I所示的芳香胺化合物、式II所示的芳香醛化合物和 式III所示的酮化合物反應合成式IV所示的喹啉衍生物，式I:

;式111 :

其中， R1選自氫、鹵素、硝基、甲基、甲氧基、乙酰基中的一種，取代基位于鄰位、間位或?qū)ξ唬?其中，&取代基中的甲基、甲氧基或乙?；械娜魏蜟H、CH2SCH3基團任選在所述CH、CH2 或CH3基團上帶有1、2或3個可相同或不同的以下的取代基：鹵素或硝基； R2選自氫、鹵素、硝基、甲氧基、甲基中的一種，取代基位于鄰位、間位或?qū)ξ唬?R3選自C^C5烷基、環(huán)烷基、噻吩基、苯基中的一種；其中，R3取代基中的任何CH、CH2或 〇13基團任選在所述CH、CH2SCH3基團上帶有1、2或3個可相同或不同的以下的取代基： 鹵素、甲基或甲氧基，取代基可位于鄰位、間位或?qū)ξ唬?心選自氫或甲基； 或私與1?4形成環(huán)狀酮； 鹵素為氟、氯、溴或碘的取代基。
[0006] 本發(fā)明合成喹啉衍生物的反應通式如下：
[0007] 優(yōu)選的，所述式I所示的芳香胺化合物為苯胺、對硝基苯胺、對甲基苯胺、間甲基 苯胺、間氟苯胺、對三氟甲基苯胺或間三氟甲基苯胺。
[0008] 優(yōu)選的，所述式II所示的芳香醛化合物為苯甲醛、對甲基苯甲醛或?qū)籽趸郊?醛。
[0009] 優(yōu)選的，所述式III所示的酮化合物為丙酮、乙?；h(huán)己烷、苯乙酮、苯丙酮、2-乙酰 基噻吩、環(huán)丁酮或環(huán)戊酮。
[0010] 優(yōu)選的，利用芳香胺、芳香醛、酮合成喹啉衍生物的方法，具體步驟如下：在反應容 器中按摩爾比I:1 :1. 5依次加入式I所示的芳香胺化合物、式II所示的芳香醛化合物和式 III所示的酮化合物，接著加入溶劑2~6mL/mmol芳香胺，然后加入催化劑三氟甲磺酸銀和三 氟甲磺酸，催化劑的加入量分別為芳香胺化合物摩爾量的〇. 8~2%和I. 8~3%，115~125°C油 浴中反應18~24小時，冷卻至室溫，萃取，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)柱層析純化，得到喹啉衍生物產(chǎn) 品。
[0011] 優(yōu)選的，所述溶劑為甲苯、DMSO、DMF或二氧六環(huán)。
[0012] 優(yōu)選的，所述溶劑為甲苯。
[0013] 優(yōu)選的，所述柱層析純化的條件為，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚 和乙酸乙酯的體積比為10 :1。
[0014] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：本發(fā)明利用芳香胺、醛和醇衍生物合成 喹啉衍生物，反應底物來源廣泛，獲取途徑多樣，不受實驗條件限制；反應條件較溫和，無需 高溫高壓處理，實驗所用設(shè)備均為常規(guī)實驗設(shè)備，成本較低；反應產(chǎn)物易于分離純化，操作 步驟簡單，純度高。同時，本發(fā)明的合成方法比常見的合成3, 4-二取代的喹啉衍生物相比， 本方法可以利用液態(tài)的酮替代氣態(tài)的炔烴，不僅價格便宜，而且操作簡便、安全、可高效地 制備喹啉類化合物，目標產(chǎn)物喹啉衍生物廣泛適用于有機化學反應的配體、藥物中間體和 光電材料方面。
【具體實施方式】
[0015] 為了更好地理解本發(fā)明，下面結(jié)合實施例進一步清楚闡述本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā) 明的保護內(nèi)容不僅僅局限于下面的實施例。在下文的描述中，給出了大量具體的細節(jié)以便 提供對本發(fā)明更為徹底的理解。然而，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的是，本發(fā)明可以 無需一個或多個這些細節(jié)而得以實施。在其他的例子中，為了避免與本發(fā)明發(fā)生混淆，對于 本領(lǐng)域公知的一些技術(shù)特征未進行描述。
[0016] 下述實施例中，AgOTf表示三氟甲磺酸銀，為其英文縮寫；HOTf表示三氟甲磺酸， 為其英文縮寫。
[0017] 實施例1 2,4-二苯基喹啉的合成方法如下：在反應容器中加入苯胺0. 5mmol (46. 5mg)，苯甲醛 0. 5mmol (53mg)，苯乙酬 0? 75mmol (90. lmg)，催化劑 AgOTf 0? 005 mmol (I. 29 mg), HOTf 0.01 mmol (1.5 mg)，甲苯2mL。在120°C油浴中反應24小時，冷卻至室溫，加水淬滅反應，用 乙酸乙酯洗滌三次，分液，合并有機層，活性炭脫色，過濾，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，產(chǎn)品 經(jīng)過柱層析純化，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=10 :1 (v/V)，得到白色固體產(chǎn)品，產(chǎn)率94%， 純度為 99. 9%。1HNMR (500MHz，CDCl3) ppm :8. 43 (d，方8. OHz，1H)，8. 34 (d，方8. OHz，2H)， 8.00 (d，方8.5Hz，lH)，7.92 (s，lH)，7.80 (t，lH)，7.51-7.64 (m，9H);13CNMR (500MHz， CDCl3) :156. 90,149. 23,149. 05,139. 77,138. 56,130. 35,129. 70,129. 60,129. 50,128. 96， 128. 72,128. 52,127. 75,126. 47,125. 92,125. 75,119. 39 ;HRMS (EI)Calcd. for C21H15N: [M+]，281. 1207 ;Found :281. 1204. 對于實施例1，甲苯為溶劑；改變?nèi)軇?，其余條件不變，以DMSO為溶劑，產(chǎn)物產(chǎn)率為54%， 純度為99. 0% ;以DMF為溶劑，產(chǎn)物產(chǎn)率67%，純度為99. 5% ;以二氧六環(huán)為溶劑，產(chǎn)物產(chǎn)率 26%，純度為 99. 1%。
[0018] 實施例2 6_三氟甲基_2,4_二苯基喹啉的合成方法如下：在反應容器中加入對三氟甲基苯胺 0. 5mmol (80. 6mg)，苯甲酸 0? 5mmol (53mg)，苯乙酬 0? 75mmol (90. lmg)，催化劑 AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，HOTf 0.01 mmol (1.5 mg)，甲苯 2mL。在 120°C油浴中反應 24 小時，冷卻至室溫，加水淬滅反應，用乙酸乙酯洗滌三次，分液，合并有機層，活性炭脫色， 過濾，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=5 :1 ^八），得到白色固體產(chǎn)品，產(chǎn)率82%，純度為99.8%。111匪1?(4001抱，〇)(：1 3)外口111:8.32((1， ^8.8Hz，lH)，8.20(t，3H)，7.87(d，^8.0Hz，2H)，7.44-7.55 (m，8H);13CNMR(100MHz， CDCl3) Jppm :158. 9, 150. 2, 150. 0, 139. 0, 137. 5, 131. 4, 130. 1，129. 6, 129. 0, 128. 7， 128. 5,128.1，127. 8,125. 3,125.0,123. 7,120. 4 ;HRMS (EI)Calcd. for C22H14F3N :[M+]， 349.1078. Found ：m/z349. 1064. 實施例3 6- 甲基-2,4-二苯基喹啉的合成方法如下：在反應容器中加入對甲基苯胺0. 5mmol (53. 5mg)，苯甲酸 0? 5mmol (53mg)，苯乙酬 0? 75mmol (90. lmg)，催化劑 AgOTf 0? 005 mmol (1.29 mg)，HOTf 0.01 mmol (1.5 mg)，甲苯 2mL。在 120°C油浴中反應 24 小時，冷卻至 室溫，加水淬滅反應，用乙酸乙酯洗滌三次，分液，合并有機層，活性炭脫色，過濾，無水硫酸 鈉干燥，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=10 :1 (v/v)，得到白 色固體產(chǎn)品，產(chǎn)率96%，純度為99.9%。111匪1?(5001抱，0)(：1 3)口口111:8.85((1，方9.0抱，111)， 8.15 (t，2H)，7.97 (d，方3.5Hz，2H)，7.88 (s，1H)，7.62-7.73 (m，8H)，2.61 (s，3H);13CNMR (500MHz，DMSO-成）：155. 7,153. 4,140. 0,139. 4,136. 2,136. 1，132. 9,132. 7,130. 5,130. 2， 129. 8,129. 6,129. 5,125. 9,125. 5,123. 1，121. 8,21. 8 ;HRMS (EI)Calcd. for C22H17N: [M+]，295. 1357 ;Found :295. 1361. 實施例4 2-對甲氧苯基-6-甲基-4-苯基喹啉的合成方法如下：在反應容器中加入對甲基苯胺 0. 5mmo 1 (53. 5mg)，對甲氧基苯甲酸 0? 5mmoI (68mg)，苯乙酬 0? 7.Smmol (90.1 mg)，催化劑 AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，H0Tf 0.01 mmol (1.5 mg)，甲苯 2mL。在 120°C油浴中反應 24小時，冷卻至室溫，加水淬滅反應，用乙酸乙酯洗滌三次，分液，合并有機層，活性炭脫色， 過濾，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，產(chǎn)品經(jīng)過柱層析純化，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=10 :1 ^八），得到白色固體產(chǎn)品，產(chǎn)率98%，純度為99.9%。111匪1?(5001抱，〇)(：1 3)口口111:8.19-8.21 (d，^8.5Hz，2H)，7.91-7.92(t，2H)，7.81(s，lH