一種樂(lè)司尼達(dá)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種樂(lè)司尼達(dá)的制備方法。
[0002] 背景介紹：
[0003] 樂(lè)司尼達(dá)是一種抗痛風(fēng)藥物，其結(jié)構(gòu)屬于S-三唑基a _巰基乙酰萘胺。痛風(fēng)發(fā)病 率在西方正在上升，美國(guó)在2011年時(shí)有830萬(wàn)人患有痛風(fēng)，而英國(guó)在1997年到2012年間， 痛風(fēng)發(fā)病率增長(zhǎng)64%。根據(jù)一項(xiàng)研究，到2021年預(yù)計(jì)全球大約有1770萬(wàn)人會(huì)成為痛風(fēng)患 者。與此同時(shí)，目前的治療藥物局限于已應(yīng)用50年之久的別嘌呤醇以及武田和Ipsen制藥 的非布司他。非布司他于2009年獲得批準(zhǔn)，但這款藥物并不適合每位患者。
[0004] 化合物專(zhuān)利 W02006026356(CN200580036372. 9 和 CN200910205213. 7)，報(bào)道了一 種樂(lè)司尼達(dá)的合成方法，其合成路線(xiàn)如下：
[0006] 該路線(xiàn)步驟較長(zhǎng)，步驟二中使用亞硝酸鈉和溴仿等有毒試劑。
[0007] W02012092395(CN201180063328. 2)報(bào)道了一種樂(lè)司尼達(dá)的合成方法，其合成路線(xiàn) 如下：
[0009] 該路線(xiàn)步驟較長(zhǎng)，最后一步中含有三步反應(yīng)，較為繁瑣，巰基與氯乙酸反應(yīng)中，由 于中間體羥基沒(méi)有進(jìn)行保護(hù)，會(huì)生成一定的雜質(zhì)。
[0010] W02014008295專(zhuān)利報(bào)道了一種樂(lè)司尼達(dá)的合成方法，其合成路線(xiàn)如下：
[0012] 該路線(xiàn)合成步驟適中，操作簡(jiǎn)單。
[0013] CN201310482334. 2專(zhuān)利報(bào)道了一種樂(lè)司尼達(dá)的合成方法，其合成路線(xiàn)如下：
[0015] 該路線(xiàn)使用了劇毒物質(zhì)液溴。
[0016] 為克服上述文獻(xiàn)的不足，對(duì)其合成路線(xiàn)進(jìn)行了重新設(shè)計(jì)以獲得更優(yōu)秀的制備方法 是具有開(kāi)發(fā)價(jià)值的。
[0017] 技術(shù)方案
[0018] 本發(fā)明涉及以4-溴-1-氨基萘⑵為起始原料，與CS2發(fā)生胺解和肼解，得 到4-溴-萘-1-基-氨基硫脲（3) ;3在N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛的作用下，得 至丨J4-(4-溴-萘-1-基）-4H-l，2,4-三唑-3-硫醇⑷；4在氯乙酸甲酯作用下，得到 2_[4-(4-溴-萘-1-基）-4H-l，2,4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯（5) ;5與環(huán)丙基硼酸發(fā) 生偶聯(lián)，得到2-[4-(4_環(huán)丙基-萘-1-基）-4H-l，2,4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯（6) ;6 在NBS溴代及氫氧化鋰的水解下，得到最終化合物樂(lè)司尼達(dá)（1)，合成路線(xiàn)如下：
[0019]
[0020] 此制備方法簡(jiǎn)便易行、收率高，質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0021] 樂(lè)司尼達(dá)的制劑
[0022] 樂(lè)司尼達(dá)的片劑
[0023] 樂(lè)司尼達(dá)5-20mg，淀粉40-120g，馬來(lái)酸l-10mg，馬來(lái)酸鈉l-10mg，硬脂酸鎂 l-5g；
[0024] 制備工藝：取樂(lè)司尼達(dá)過(guò)100目篩，加馬來(lái)酸、馬來(lái)酸鈉、淀粉、硬脂酸鎂混合均 勻，制成顆粒，干燥，壓片，即得。
[0025] 樂(lè)司尼達(dá)的膠囊
[0026] 樂(lè)司尼達(dá)5-20mg，淀粉40-120g，馬來(lái)酸l-10mg，馬來(lái)酸鈉l-10mg，硬脂酸鎂 l-5g；
[0027] 制備工藝：取樂(lè)司尼達(dá)過(guò)100目篩，加馬來(lái)酸、馬來(lái)酸鈉、淀粉、硬脂酸鎂混合均 勻，制成顆粒，干燥，裝膠囊，即得。
[0028] 試驗(yàn)例1
[0029] 在0°C，攪拌下依次向二氯甲烷（1000.0 ml)中加入4-環(huán)丙基-1-氨基萘（100.0 g) 和二異丙基乙基胺（116. 4g)及硫光氣（51. 8g)，保溫?cái)嚢鑜h，反應(yīng)物用3%的NaCL水洗滌， 無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，向剩余物中加入水合肼（110. 4g)回流3h，減壓蒸除溶劑， 未能得到標(biāo)題化合物（8)(收率為0% )。
[0030]
[0031] 試驗(yàn)例2
[0032] 在0°C，攪拌下依次向二氯甲烷（1000.0 ml)中加入4-溴-1-氨基萘（100.0 g)和二 異丙基乙基胺（116. 4g)及硫光氣（51. 8g)，保溫0-60°C攪拌0. 5-4h，反應(yīng)物用3%的NaCL 水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，向剩余物中加入水合肼（110. 4g)回流3h，減壓蒸 除溶劑，剩余物用異丙醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物（3)的重量如下所示。
[0033]
[0034] 試驗(yàn)例3
[0035] 向乙腈（1000.0 ml)中加入標(biāo)題化合物3 (100.0 g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮 醛（44.3g)，在20-80°C攪拌回流（2-8)h，減壓蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重結(jié) 晶，得到標(biāo)題化合物（4)的重量如下所示。
[0036]
[0037] 試驗(yàn)例4
[0038] 向（DMSO、DMF、或 I : 1 的DMS0+DMF) (900.0 ml)中加入標(biāo)題化合物 4(90.0 g)、 (無(wú)水碳酸鉀、或無(wú)水碳酸氫鉀）（48. Sg)，向溶液中滴加氯甲酸甲酯（30. 6g)，控制滴加溫 度< 25°C，滴畢，25°C攪拌24h，加入2000ml水，過(guò)濾，固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化 合物（5)的重量如下所示。
[0039]
[0040] 試驗(yàn)例6
[0041] 向甲苯（1000.0 ml)中加入標(biāo)題化合物5 (100.0 g)、（四三苯基膦鈀、三苯基膦氯 化釕）（10.0 g)、（環(huán)丙基硼酸、環(huán)丙基甲酸甲酯）（27. 3g)和三乙胺（53. 4g，2eq)，25°C攪拌 回流8h，過(guò)濾，5%的NaCL水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯重結(jié) 晶，得到標(biāo)題化合物（6)的重量如下所示。
[0042]
[0043] 實(shí)施例1 :標(biāo)題化合物（3)的合成
[0044] 在0°C，攪拌下依次向二氯甲烷（1000.0 ml)中加入4-溴-1-氨基萘（100.0 g)和 二異丙基乙基胺（116.48,2叫）及硫光氣（51.88，1.0叫），保溫20°(：攪拌111，反應(yīng)物用3% 的NaCL水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶齊I」，向剩余物中加入水合肼（110. 4g，5eq)回 流3h，減壓蒸除溶劑，剩余物用異丙醇重結(jié)晶，得到100. 2g標(biāo)題化合物（3)(收率為75% )。
[0045] 1H-NMR(500MHz，d6-DMS0) :7. 16 ~7. 21 (1H，m)，7. 36 ~7. 48 (2H，d，J = 9. 8Hz)， 7. 63 ~7. 80 (2H，m)，8. 55 ~8. 61 (2H，m)，9. 05 (1H，s)。
[0046] HPLC :98. 7%。
[0047] 采用 Agilent 1260 HPLC 液相系統(tǒng)，C18 柱
[0048] 流動(dòng)相為乙腈：水=80ml : 20ml.
[0049] 用流向相溶解樣品，過(guò)濾，濃度0. lmg/ml ;10ul進(jìn)樣；
[0050] 流動(dòng)相洗脫程序?yàn)椋?br>[0051] 檢測(cè)波長(zhǎng)：252nm
[0052] 流速為 0? 5ml/min.
[0053] 14. 17min 出峰。
[0054] 實(shí)施例2 :4-(4-溴-萘-1-基）-4H-l，2,4-三唑-3-硫醇⑷的合成
[0055] 向乙腈（1000.0 ml)中加入標(biāo)題化合物3 (100.0 g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮 醛（44. 3g，I. leq)，80°C攪拌回流4h，減壓蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶， 得到95. Og標(biāo)題化合物（4)(收率為92% )。
[0056] 1H-NMR(500MHz，d6-DMS0) :5. 10 (1H，s)，7. 13 ~7. 18 (1H，m)，7. 40 ~7. 52 (2H，d， J = 9. 8Hz)，7. 62 ~7. 72 (2H，m)，8. 58 ~8. 61 (2H，m)。
[0057] HPLC :99.1% 〇
[0058] 采用 Agilent 1260 HPLC 液相系統(tǒng)，C18 柱
[0059] 流動(dòng)相為乙腈：水=80ml : 20ml.
[0060] 用流向相溶解樣品，過(guò)濾，濃度0? lmg/ml ;IOul進(jìn)樣；
[0061] 流動(dòng)相洗脫程序?yàn)椋?br>[0062] 檢測(cè)波長(zhǎng)：258nm
[0063] 流速為 lml/min.
[0064] 15. 24min 出峰。
[0065] 實(shí)施例3 :2-[4-(4-溴-萘-1-基）-4H-l，2,4-三唑-3-基硫基]乙酸甲酯（5) 的合成
[0066] 向01^(900.01111)中加入標(biāo)題化合物4(90.(^)、無(wú)水碳酸鉀（48.88，1.269)，向 溶液中滴加氯甲酸甲酯（30.6g，l. leq)，控制滴加溫度< 25°C，滴畢，25°C攪拌24h，加入 2000ml水，過(guò)濾，固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到101. Og標(biāo)題化合物（5)(收率為91% )。
[0067] 1H-Nmr(SoomHzjCI6-DMSO) :3. 71 (3H，s)，3. 92 ~4.01 (2H，m)，7. 12 ~7. 16 (lH，m)， 7. 41 ~7. 51 (2H，d，J = 9. 8Hz)，7. 66 ~7. 71 (2H，m)，8. 59 ~8. 62 (2H，m)。
[0068] HPLC :98. 4%。
[0069] 采用 Agilent 1260 HPLC 液相系統(tǒng)，C18 柱
[0070] 流動(dòng)相為乙