一種以金納米粒子催化氧化制備環(huán)硫酸酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種以金納米粒子催化氧化制備環(huán)硫酸酯的方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng) 域。 二、
【背景技術(shù)】
[0002] 環(huán)硫酸酯在親和取代反應(yīng)過程中對手性二醇類化合物的其中一個手性碳起到很 好的保護作用。（2S, 3R) _3_[ (4R) _2, 2_二甲基_1，3二氧雜環(huán)戊燒_4_基]_2, 3_二醇環(huán)硫 酸酯-2-甲基-丙酸乙酯是丙肝病毒（HCV)NS5B聚合酶的有利抑制劑PSI-6260的一種重 要中間體。W02008/045419A1公開了下述制備方法：
[0003]
[0004] 該方法是由鄰二醇先制備五元環(huán)亞硫酸酯酯，再氧化為五元環(huán)硫酸酯。本發(fā)明旨 在發(fā)明一種新的合成路線，以期縮短反應(yīng)路線，提高反應(yīng)收率。 三、

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明旨在提供一種以金納米粒子催化氧化制備索菲布韋中間體一一環(huán)硫酸 酯的方法，利用金納米顆粒的催化氧化特性，由鄰二醇快速高效率制備環(huán)硫酸酯一一 (2S，3R)-3-[(4R)-2, 2-二甲基-1，3二氧雜環(huán)戊烷-4-基]-2, 3-二醇環(huán)硫酸酯-2-甲 基-丙酸乙酯，以期縮短反應(yīng)路線，提高反應(yīng)收率，反應(yīng)式如下：
[0007] 本發(fā)明以金納米粒子催化氧化制備環(huán)硫酸酯的方法，包括如下步驟：
[0008] 將起始化合物（I) (2S，3R)-3-[(4R)-2, 2-二甲基 _1，3 二氧雜環(huán)戊烷]-2, 3-二 醇-2-甲基-丙酸乙酯溶解于非極性和極性溶劑構(gòu)成的混合溶劑體系中，(TC下加入金納米 顆粒和SOCl2，于0°C下反應(yīng)lOmin，隨后向反應(yīng)體系中加入三乙胺的水溶液調(diào)節(jié)pH值至中 性，在氧化劑的存在下自然升溫至室溫，攪拌直至反應(yīng)完全；反應(yīng)結(jié)束后加入氯仿，分液留 取有機相，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾， 減壓濃縮至干得到目標產(chǎn)物。
[0009] 在反應(yīng)過程中加入三乙胺水溶液的作用：①分解多余的亞硫酰氯并中和反應(yīng)體系 中的酸，同時使生成的鹽溶解；②有利于活性氧的生成。
[0010] 所述氧化劑為氧氣（置于空氣氣氛中反應(yīng)即可）、雙氧水（H202)、次氯酸鈉 (NaClO)、高碘酸鈉（NaIO4)、亞碘酰苯（PhIO)、間氯過氧苯酸（MCPBA)或Dess-Martin高碘 試劑（DMP)等，起始化合物⑴與氧化劑添加的摩爾比為1:0. 1-1。
[0011] 當氧化劑為氧氣時反應(yīng)時間為12h;當氧化劑為雙氧水或次氯酸鈉時反應(yīng)時間 為2h ;當氧化劑為高碘酸鈉或亞碘酰苯時反應(yīng)時間為20min ;當氧化劑為間氯過氧苯酸或 Dess-Martin高碘試劑時反應(yīng)時間為lOmin。
[0012] 所述金納米顆粒包括精確原子數(shù)團簇和非精確原子數(shù)團簇；所述金納米顆粒包括 負載與非負載的金納米顆粒，載體包括還原性載體和非還原性載體，如：Ti02、Fe203、Ce02、Ni0、Co304、Sn02、Al203、Si02、Zn0或MgO等；所述金納米顆粒的添加量以Au計為起始化合物 (I)質(zhì)量的 0.05-1 %。
[0013] 所述金納米顆粒的直徑為I-IOnm0
[0014] 起始化合物（I)與SOCl2的摩爾比為1:1-1.2。
[0015] 混合溶劑體系中極性溶劑和非極性溶劑之間的體積比為1:10-10:1 ;所述極性溶 劑包括乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲醇、丙酮等，所述非極性溶劑包括甲苯、四氯化碳、氯仿、二 氯化碳等。進一步，所述混合溶劑體系為四氯化碳和乙腈混合構(gòu)成。
[0016] 起始化合物（I)可以通過乙氧甲?；一交着c丙酮縮丙醛反應(yīng)得到的 (E) -3 ((S) -2, 2-二甲基-[1，3]-二氧戊烷）-2-甲基-丙烯酸乙酯經(jīng)高錳酸鉀氧化獲得，該 方法是常規(guī)方法，具體可參考專利W02008/045419A1。
[0017] 本發(fā)明在活性氧的作用下，五元環(huán)硫酸酯的轉(zhuǎn)化率為60-100%;催化劑對鄰二醇 催化氧化反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的催化性能，且制備簡單，穩(wěn)定性好。與傳統(tǒng)生產(chǎn)方法比較，本發(fā) 明的方法反應(yīng)條件溫和，具有環(huán)境友好、高效的優(yōu)點，擁有良好的工業(yè)化前景。 四、【具體實施方式】
[0018] 實施例1 :
[0020]將油狀化合物I(2S，3R) -3- [ (4R) -2, 2-二甲基-1，3 二氧雜環(huán)戊烷]-2, 3-二 醇-2-甲基-丙酸乙酯40g溶于450ml四氯化碳和450ml乙腈構(gòu)成的混合溶劑中，加入 Au25 (SC2H4Ph) 1860mg,O0CyfjJPS0Cl221g, ^ 0°CTteIOmin, 〇. 2mol/L^ = 水溶液250mL，自然升溫至室溫，攪拌12h;反應(yīng)結(jié)束后加入氯仿900ml，分液留取有機相，用 水、飽和碳酸氫鈉水溶液900ml各洗2次，飽和氯化鈉溶液900ml洗滌1次，無水硫酸鈉干 燥，過濾，減壓濃縮至干得到目標產(chǎn)物II41. 5g(產(chǎn)率42. 5/50 = 83. 0%)。
[0021] 13CNMR: 13. 6 (q), 17. 8 (q), 24. 8 (q), 26.I(q), 63. 2 (t), 65. 8 (t), 71. 2 (d), 84. 2(d ),89. 4(d),HO.l(s), 166. 2 (s).
[0022] 實施例2 :
[0023]將油狀化合物I(2S, 3R) -3- [ (4R) -2, 2-二甲基-1，3 二氧雜環(huán)戊烷]-2, 3-二 醇-2-甲基-丙酸乙酯50g溶于450ml四氯化碳和450ml乙腈構(gòu)成的混合溶劑中，加入 Au25(SC2H4Ph)18AiO2O. 7g(納米團簇占多孔性載體 10wt% )，(TC滴加S0Cl226g，于(TC下反 應(yīng)lOmin，隨后加入0. 2mol/L三乙胺水溶液300mL，自然升溫至室溫，攪拌12h;反應(yīng)結(jié)束后 加入氯仿900ml，分液留取有機相，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液900ml各洗2次，飽和氯化鈉 溶液900ml洗滌1次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干得到目標產(chǎn)物II46. 6g(產(chǎn)率 44. 1/50 = 88. 2% ) 〇13CNMR: 13. 6 (q), 17. 8 (q), 24. 8 (q), 26.I(q), 63. 2 (t), 65. 8 (t), 71 .2(d), 84. 2(d), 89. 4(d),HO.I(s), 166. 2 (s).
[0024] 實施例3:
[0025]將油狀化合物I(2S, 3R) -3- [ (4R) -2, 2-二甲基-1，3 二氧雜環(huán)戊烷]-2, 3-二 醇-2-甲基-丙酸乙酯50g溶于450ml四氯化碳和450ml乙腈構(gòu)成的混合溶劑中，加入 Au25 (SC2H4Ph)ls/Ti020. 7g(納米團簇占多孔性載體IOwt% )，0°C下滴加SOCl226g，于 0°C 下反應(yīng)lOmin，隨后加入0. 2mol/L三乙胺水溶液300mL，自然升溫至室溫，加入高碘酸鈉 (NaIO4)固體6. 5g，攪拌，室溫下反應(yīng)20min，反應(yīng)結(jié)束后加入氯仿900ml，分液留取有機相， 用水、飽和碳酸氫鈉水溶液900ml洗滌2次，飽和氯化鈉溶液900ml洗滌1次，無水硫酸鈉 干燥，過濾，減壓濃縮至干得到化合物II49. 3g(產(chǎn)率46. 5/50 = 93. 0% )。
[0026]13CNMR: 13. 6 (q), 17. 8 (q), 24. 8 (q), 26.I(q), 63. 2 (t), 65. 8 (t), 71. 2 (d), 84. 2(d ),89. 4(d),HO.l(s), 166. 2 (s) 〇
【主權(quán)項】
1. 一種以金納米粒子催化氧化制備環(huán)硫酸酯的方法，其特征在于包括以下步驟： 將起始化合物⑴一（2S, 3R) _3_[ (4R) -2, 2-二甲基-1，3二氧雜環(huán)戊燒]-2, 3-二 醇-2-甲基-丙酸乙酯溶解于非極性和極性溶劑構(gòu)成的混合溶劑體系中，(TC下加入金納米 顆粒和SOCl2，于0°C下反應(yīng)lOmin，隨后向反應(yīng)體系中加入三乙胺的水溶液調(diào)節(jié)pH值至中 性，在氧化劑的存在下自然升溫至室溫，攪拌直至反應(yīng)完全，分離后獲得目標產(chǎn)物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 混合溶劑體系中極性溶劑和非極性溶劑之間的體積比為1:10-10:1 ;所述極性溶劑包 括乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲醇或丙酮，所述非極性溶劑包括甲苯、四氯化碳、氯仿或二氯化 碳。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于： 所述混合溶劑體系為四氯化碳和乙腈混合構(gòu)成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 所述氧化劑為氧氣、雙氧水、次氯酸鈉、高碘酸鈉、亞碘酰苯、間氯過氧苯酸或Dess-Martin高碘試劑，起始化合物（I)與氧化劑添加的摩爾比為1:0. 1-1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的方法，其特征在于： 當氧化劑為氧氣時反應(yīng)時間為12h;當氧化劑為雙氧水或次氯酸鈉時反應(yīng)時間為 2h;當氧化劑為高碘酸鈉或亞碘酰苯時反應(yīng)時間為20min;當氧化劑為間氯過氧苯酸或 Dess-Martin高碘試劑時反應(yīng)時間為lOmin。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 所述金納米顆粒包括精確原子數(shù)團簇和非精確原子數(shù)團簇；所述金納米顆粒包括負 載與非負載的金納米顆粒；所述金納米顆粒的添加量以Au計為起始化合物（I)質(zhì)量的 0? 05-1 % 〇7. 根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的方法，其特征在于： 所述金納米顆粒的直徑為l-l〇nm。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于： 起始化合物（I)與SOCl2的摩爾比為1:1-1. 2。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種以金納米粒子催化氧化制備環(huán)硫酸酯的方法，是將起始化合物(I)—(2S,3R)-3-[(4R)-2,2-二甲基-1,3二氧雜環(huán)戊烷]-2,3-二醇-2-甲基-丙酸乙酯溶解于非極性和極性溶劑構(gòu)成的混合溶劑體系中，0℃下加入金納米顆粒和SOCl2，于0℃下反應(yīng)10min，隨后向反應(yīng)體系中加入三乙胺的水溶液調(diào)節(jié)pH值至中性，在氧化劑的存在下自然升溫至室溫，攪拌直至反應(yīng)完全，分離后獲得目標產(chǎn)物。本發(fā)明在活性氧的作用下，鄰二醇的轉(zhuǎn)化率60-100％；催化劑對鄰二醇的催化氧化反應(yīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的催化性能，且制備簡單，穩(wěn)定性好。
【IPC分類】B01J23/52, C07D327/10
【公開號】CN105175391
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】許鳳清, 朱滿洲, 寧中偉, 徐三能, 強澤明
【申請人】安徽金太陽生化藥業(yè)有限公司, 安徽大學
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年10月19日