一種氫溴酸依立曲坦合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氫溴酸依立曲坦合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氫溴酸依立曲坦（Eletriptan Hydrobromide，商品名：Relpax)，其化學(xué)名為 (R)-3_[(l-甲基-2-吡咯烷基）甲基]-5-[2-(苯磺酰）乙基]-IH-吲哚氫溴酸鹽，分子式 為C 22H26N202S*HBr，a晶型氫溴酸依立曲坦已作為治療偏頭痛的藥物上市。結(jié)構(gòu)式如下：
[0003] 作為第二代曲坦類藥物，依立曲坦選擇性地激動5HT1B/1D受體，引起顱內(nèi)血管收 縮，有效治療偏頭痛，和其它曲坦類藥物相比，依立曲坦具有以下特點(diǎn)：依立曲坦有效率達(dá) 84%，24小時緩解率高于其他曲坦類。副作用發(fā)生率比舒馬曲坦略高，但均較輕，無嚴(yán)重副反 應(yīng)。美國紐約頭痛研究所的研究人員檢查了在女性月經(jīng)期和泌乳期依立曲坦的藥物代謝動 力學(xué)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)周期沒有顯著改變藥物的效力。在哺乳期，乳汁中的藥物非常少，只 占母親服用SOmg的0. 02%。而且乳母對依立曲坦耐受性很好，未出現(xiàn)血壓、脈搏或心電圖的 異常，也沒發(fā)生嚴(yán)重副反應(yīng)。對使用避孕藥或激素替代治療的女性，該藥也耐受很好。
[0004] 美國專利US5545644公開了依立曲坦制備方法，合成路線如下：
美國專利US5545644, US5607951中依立曲坦合成都是以（R)-3-(N-芐氧羰基吡咯 烷-2-基羰基）-5-溴-IH-吲哚作為關(guān)鍵中間體，與苯基乙烯基砜在乙腈中在三（鄰甲基 苯基）磷和三乙胺存在的條件下，用乙酸鈀（II )催化縮合得到（R)-3-[(l-甲基-2-吡 咯烷基）甲基]-5_[2-(苯磺酰）乙烯基]-IH-吲哚，再氫還原得到（R)-3-[(l-甲基-2-吡咯烷基）甲基]-5_[2-(苯磺酰）乙基]-IH-吲哚(依立曲坦)，該過程具在以下不足：1) (R)-3_[(l-甲基-2-吡咯烷基）甲基]-5-[2-(苯磺酰）乙烯基]-IH-吲哚易發(fā)生聚合反 應(yīng)生成二聚體，從而影響最終產(chǎn)品純度和收率；2)反應(yīng)步驟長，從關(guān)鍵中間體（R)-3-(N-芐 氧羰基吡咯烷-2-基羰基）-5-溴-IH-吲哚共有三步反應(yīng)，操作復(fù)雜，收率較低；3)氫化反 應(yīng)中要用到氫氣，氫氣是易燃易爆氣體，給合成工藝帶來安全隱患。
[0005] 為了減少二聚體的產(chǎn)生，美國專利US5607951和國際專利W00250063公開了依立 曲坦的改良制備方法，該方法先將吲哚環(huán)上的氮原子進(jìn)行乙?；Ｗo(hù)，再與苯基乙烯基砜 進(jìn)行縮合反應(yīng)，氫化還原后再水解脫保護(hù)得依立曲坦，這樣避免了二聚體產(chǎn)生，但也延長了 反應(yīng)步聚，降低了收率，提高了成本；合成過程仍存在氫化還原過程，存在安全隱患，不利于 工業(yè)化生產(chǎn)。改良后的合成路線如下：
[0006] 為更好的滿足全球制藥需要，開發(fā)安全穩(wěn)定、低成本、選擇性好的方法具有較高的 商業(yè)實(shí)用價值。因此有必要尋求安全、操作簡便、工藝穩(wěn)定、成本低、選擇性好和收率高的依 立曲坦制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)上的缺陷。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種依立曲坦合成方法，該方法操作簡 單、安全穩(wěn)定、成本低且收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種氫溴酸依立曲坦合成方法，其包括以下步驟： a) 在有機(jī)溶劑一中，（R)-I-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基）-5-溴-IH-吲哚與 金屬反應(yīng)形成金屬絡(luò)合物； b) 金屬絡(luò)合物在有機(jī)溶劑一中與硼試劑反應(yīng)形成芳基硼烷或芳基硼酸酯，然后酸催化 水解得到芳基硼酸；芳基硼酸再與2-氯乙基苯基砜在有機(jī)溶劑二、主催化劑、助催化劑及 堿作用下偶聯(lián)并水解成依立曲坦； 或者金屬絡(luò)合物直接與2-氯乙基苯基砜在有機(jī)溶劑三、主催化劑、助催化劑及堿作用 下偶聯(lián)并水解成依立曲坦； c) 依立曲坦在有機(jī)溶劑四中與氫溴酸成鹽得到氫溴酸依立曲坦。
[0009] 本發(fā)明合成路線如下所示：

[0010] 具體的，步驟a)中，所用的金屬為鎂、鋅或鋰，金屬用量為（R)-I-乙?；?3-(N-甲 基吡咯烷-2-甲基）-5-溴-IH-吲哚摩爾量的1 一 1. 2倍；最佳為1. 08倍； 所用的有機(jī)溶液一為四氫呋喃、二氧六環(huán)或1，2-二甲氧基乙烷，有機(jī)溶劑一與 (R)-I-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基）-5-溴-IH-吲哚的體積質(zhì)量比為3 - IOml/ g，最佳為6 ml/g ; 反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度，格氏化反應(yīng)過程用碘引發(fā)。
[0011] 具體的，在步驟b)合成芳基硼酸過程中，所用硼試劑為硼烷或硼酸三丁酯，硼試劑 用量為金屬絡(luò)合物摩爾量的I. 1 一 3. 0倍；所述硼烷由硼氫化鈉與三氟化硼或三氯化硼反 應(yīng)新制而得；反應(yīng)時間為10 - 30h ; 所用的有機(jī)溶液一為四氫呋喃、二氧六環(huán)或1，2-二甲氧基乙烷，有機(jī)溶劑一與金屬絡(luò) 合物的體積質(zhì)量比為3 - 10ml/g，最佳為6 ml/g ; 酸催化水解具體為：芳基硼烷或芳基硼酸酯在pH為0 - 3的稀鹽酸中水解，水解溫度 為0 - 10°C，水解時間為0. 5 - 2小時。
[0012] 具體的，在步驟b)芳基硼酸或金屬絡(luò)合物與2-氯乙基苯基砜偶聯(lián)并水解成依立 曲坦過程中，2-氯乙基苯基砜用量為芳基硼酸或金屬絡(luò)合物摩爾量的1. 2 - 2. 5倍，最佳為 1. 5 倍； 所用的主催化劑為雙（二亞芐基丙酮）鈀（0)、四（三苯基膦）鈀（0)或雙(三苯基膦） 氯化鎳等鈀或鎳的配合物，主催化劑用量為芳基硼酸或金屬絡(luò)合物摩爾量的0. 01 - 0. 1 倍，最佳為0.02倍； 所用的助催化劑為三苯基膦和氟化四丁基胺，其中，三苯基膦用量為芳基硼酸或金屬 絡(luò)合物摩爾量的0. 02 - 0. 2倍，最佳為0. 04倍；氟化四丁基胺用量為芳基硼酸或金屬絡(luò)合 物摩爾量的0. 04 - 0. 4倍，最佳為0. 1倍； 所用的堿為碳酸鉀或碳酸鈉，堿用量為芳基硼酸或金屬絡(luò)合物摩爾量的1. 5 - 3. 0倍， 最佳為2. 0倍； 偶聯(lián)并水解反應(yīng)的溫度為40°C至回流溫度，最佳為65°C，反應(yīng)時間為5 - 24小時。
[0013] 具體的，在步驟b)芳基硼酸與2-氯乙基苯基砜偶聯(lián)并水解成依立曲坦過程中，所 用的有機(jī)溶劑二為二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙醇和水中的一種或兩種以上的混合物，有機(jī) 溶劑二與芳基硼酸的體積質(zhì)量比為3 - 15ml/g，最佳為5 ml/g。
[0014] 具體的，在步驟b)金屬絡(luò)合物與2-氯乙基苯基砜偶聯(lián)并水解成依立曲坦過程中， 所用的有機(jī)溶劑三為四氫呋喃、二氧六環(huán)或1，2-二甲氧基乙烷等，有機(jī)溶劑三與金屬絡(luò)合 物的體積質(zhì)量比為3 - 15ml/g，最佳為5 ml/g。
[0015] 進(jìn)一步，步驟c)中，氫溴酸用量為依立曲坦摩爾量的0. 95 - 1. 2倍；最佳為I. 0 倍；所用的有機(jī)溶劑四為丙酮、乙醇或2-丙醇等，有機(jī)溶劑四用量與依立曲坦的體積質(zhì)量 比為 15 - 30ml/g，最佳為 20 ml/g。
[0016] 和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果： 本發(fā)明克服了現(xiàn)有依立曲坦制備方法成本高、操作復(fù)雜、工藝不穩(wěn)定及易生成二聚體 等缺陷，提供了一種新的依立曲坦合成方法。該合成方法操作簡單、安全穩(wěn)定、成本低且收 率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明的保護(hù)范圍限制 在所述的實(shí)施例范圍之中。
[0018] 下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照本領(lǐng)域的常規(guī)方法和條件，或按 照商品說明書選擇即可。
[0019] 下述實(shí)施例1和2中，在合成（R)-I-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基）-IH-吲 哚-5硼酸時，生成的金屬絡(luò)合物直接與硼試劑（即硼烷，其由預(yù)先加入的硼氫化鈉與三氟 化硼反應(yīng)得到）酸催化水解制備芳基硼酸，此步適用"一鍋煮"法，可以大大減化操作。
[0020] 三氟化硼常溫為氣體，不便于保存和使用，一般做成三氟化硼乙醚復(fù)合物液體以 便于使用，直接購買普通市售產(chǎn)品即可。
[0021] 實(shí)施例1 (R)-I-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基）-IH-吲哚-5硼酸 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鎂肩I. 4g (58mmol)、四氫咲喃I(xiàn)Oml和硼氫化鈉2. 3g (60mmol)置于 250ml反應(yīng)瓶中，降溫到0°C以下，緩緩滴加三氟化硼乙醚復(fù)合物11. 3g (79. 5mmol)的四氫 呋喃溶液（15ml)，滴加完畢后室溫攪拌12小時，降溫到0°C以下，加入1小粒碘，緩緩滴加 (R)-I-乙酰基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基）-5-溴-IH-吲哚18. Ig (54mmol)的四氫呋喃 (90ml)約10ml，反應(yīng)引發(fā)后再繼續(xù)滴加，滴加完畢后室溫攪拌24小時，反應(yīng)物傾入冰水混 合物100mL中，加入稀鹽酸調(diào)pH到2,攪拌1小時，用碳酸鈉調(diào)pH到7,乙醚（30ml*3)提， 飽和鹽水（50ml)洗，減壓蒸干乙醚得（R)-I-乙?；?3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基）-lH-吲 哚-5硼酸15. 3g，收率95%，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。合成路線如下所示：
[0022] 實(shí)施例2 (R)-1-乙?；?3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基）-IH-吲哚-5硼酸 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鎂肩1.4g (58mmol)、四氫咲喃I(xiàn)Oml和硼氫化鈉2. 3g (60mmol)置 于250ml反應(yīng)瓶中，降溫到0°C以下，緩緩滴加三氯化硼乙醚復(fù)合物16. 5g (86. 3mmol)的 四氫呋喃溶液（15ml)，滴加完畢后室溫攪拌12小時，降溫到0°C以下，加入1小粒碘，緩緩 滴加（R)-I-乙?；?3_(N-甲基吡咯烷-2-甲基）-5-溴-IH-吲哚18. Ig (54mmol)的四 氫呋喃（90ml)約10ml，反應(yīng)引發(fā)后再繼續(xù)滴加，滴加完畢后室溫攪拌24小時，反應(yīng)物傾入 冰水混合物100mL中，加入10%稀鹽酸調(diào)pH到2,攪拌1小時，用碳酸鈉調(diào)pH到7,乙醚 (30ml*3)提，飽和鹽水（50ml)洗，減壓蒸干乙醚得（R)-1-乙?；?3-(N-甲基吡咯烷-2-甲 基）-IH-吲哚-5硼酸15. 2g，收率94%，產(chǎn)品不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。
[0023] 實(shí)施例3 (R)-I-乙?；?3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基）-IH-吲哚-5硼酸 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鎂肩1.4g (58mmol)和1粒碘加入反應(yīng)瓶中，加入（R)-I-乙酰 基-3-(N-甲基吡咯烷-2-甲基）-5-溴-IH-吲哚18. Ig (54mmol)的干燥的四氫呋喃 (50ml)，先滴加少量溶液，反應(yīng)引發(fā)后，保持滴加溫度約40°C，滴加完畢后回流反應(yīng)10小 時，冷到室溫，得金屬絡(luò)合液(即格氏液)，冷到-15°C以下備用。
[0024] 另取硼酸三丁酯31g (135mmol)加四氫咲喃20ml，降溫到-15°C以下，在強(qiáng)烈攪拌 下，將