三嗪類化合物及其制備方法和抗腫瘤應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域。具體涉及式I所示的三嗪類化合物或其 藥理或生理上可接受的鹽，其制備方法及它們在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人類生活環(huán)境、生活水平和生活方式的變化以及醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，疾病譜發(fā)生了 顯著的變化，一般性傳染病逐漸被控制，而惡性腫瘤則成為日益常見且嚴(yán)重威脅人類生命 和生活質(zhì)量的主要疾病之一。目前在中國乃至全世界，癌癥已成了導(dǎo)致人類死亡的第二大 原因。近年來，分子腫瘤學(xué)和分子藥理學(xué)的發(fā)展不斷地闡明腫瘤的本質(zhì)，惡性腫瘤是機(jī)體自 身細(xì)胞變得不受控制的增殖和擴(kuò)散的疾病，是一類細(xì)胞增殖、分化異常的疾病。對腫瘤的治 療包括外科手術(shù)切除、放射治療和用抗腫瘤藥進(jìn)行的化學(xué)治療等。這些不同治療手段的效 果取決于腫瘤的類型和發(fā)展階段?？傮w來說，化學(xué)治療藥物作為主要治療方法只適用于為 數(shù)不多的幾種腫瘤如白血病及淋巴系統(tǒng)腫瘤等，而作為外科手術(shù)或放射治療的輔助治療， 則適用于許多類型的腫瘤。近年來抗腫瘤藥物的研發(fā)進(jìn)展十分迅速，已發(fā)展到一個嶄新的 階段，如今的抗腫瘤藥物的研發(fā)焦點(diǎn)已從傳統(tǒng)的選擇性低、毒性大的細(xì)胞毒類藥物轉(zhuǎn)移到 針對一些與腫瘤細(xì)胞分化增殖相關(guān)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵酶作為藥物靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)選擇 性作用于特定靶點(diǎn)的高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗腫瘤藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明目的是公開一類具有通式I的三嗪類化合物，藥理試驗證明，本發(fā)明的化 合物或其具有優(yōu)異的抗腫瘤作用。
[0004] 本發(fā)明的三嗪化合物的結(jié)構(gòu)式（I)如下：
[0005]
[0006]R為H，C2烷基，C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基。
[0007]R優(yōu)選代表甲基或乙基。
[0008] 優(yōu)選的化合物結(jié)構(gòu)式如下：
[0009]
[0010] 本發(fā)明化合物（I)可以和藥學(xué)上可接受的酸結(jié)合成鹽。藥學(xué)上可以接受的鹽可以 用有機(jī)或無機(jī)酸形式。例如可以由鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、對 甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽或乳酸鹽以及類似的已知可以接受的酸形成鹽。
[0011] 本發(fā)明的另一方面提供了制備通式I所述的化合物的方法，其包括如下步驟：
[0012] 1)1，4-二氮雜環(huán)-1-甲酸乙酯與乙基磺酰氯反應(yīng)生成化合物VII;
[0013] 2)化合物VII發(fā)生還原反應(yīng)生成化合物VI;
[0014] 3)化合物VI發(fā)生溴化反應(yīng)生成化合物V;
[0015] 4)化合物V制備格式試劑生成化合物IV;
[0016] 5)化合物IV與三氯三嗪反應(yīng)生成化合物III;
[0017] 6)化合物III與嗎啉反應(yīng)生成化合物II;
[0018] 7)化合物II與取代苯并噻唑-2-硼酸反應(yīng)生成化合物I。
[0019] 所述步驟1)的反應(yīng)條件為：吡啶為溶劑，室溫反應(yīng)2~4小時；
[0020] 所述步驟2)的反應(yīng)條件為：甲醇為溶劑，(TC下加入硼氫化鈉，室溫反應(yīng)3~6小 時；
[0021] 所述步驟3)的反應(yīng)條件為：醋酸為溶劑，加入氫溴酸，加熱回流條件下反應(yīng)6小 時；
[0022] 所述步驟4)的反應(yīng)條件為：四氫呋喃為溶劑，碘為引發(fā)劑，45°C下與鎂肩反應(yīng)5小 時；
[0023] 所述步驟5)的反應(yīng)條件為：四氫呋喃為溶劑，(TC下加入三氯三嗪，室溫反應(yīng)2小 時；
[0024] 所述步驟6)的反應(yīng)條件為：N，N_二甲基甲酰胺為溶劑，加入碳酸鉀，IKTC下反應(yīng) 8~12小時；
[0025] 所述步驟7)的反應(yīng)條件為：二氧六環(huán)為溶劑，在碳酸鉀和鈀催化劑的存在下， 90°C反應(yīng)12~24小時。
[0026] 上述步驟的合成路線如下：
[0027]
[0028] 其中，R為H，C1~C2烷基，C3~C4直鏈烷基或支鏈烷基。
[0029] 本發(fā)明的又一方面提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的一種或多種通式 I所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0030] 本發(fā)明的另一方面提供了通式I所述的化合物在制備治療癌癥的藥物中的用途， 所述癌癥為肺癌、肝癌或前列腺癌。
【具體實施方式】
[0031] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明所述的通式I所示的化合物的結(jié)構(gòu)和制備方法作進(jìn)一 步闡述，但不限制本發(fā)明。
[0032] 制備實施例 [0033] 實施例1
[0034] 化合物VII的制備
[0035]
[0036] 將化合物VIII(159g，0. 924mol)加入到三口燒瓶中，再加入吡啶（2. 5L)，室溫下 滴加乙基磺酰氯（141. 9,I.Imol)，滴加完畢，繼續(xù)室溫攪拌2小時，TLC點(diǎn)板（碘顯色）監(jiān) 測原料斑點(diǎn)消失，加入稀鹽酸和乙酸乙酯，萃取，靜置分層，分出有機(jī)層，加入無水硫酸鈉干 燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到白色固體化合物VII268. 4g，收率91 %。
[0037] IHNMR(400MHz,DMS〇-d6) ： 8ppm4. 12 (t, 2H), 3. 61 (t, 2H), 3. 09 (m, 2H), 2. 98-2. 86 (m，4H)，2. 64 (m，2H)，I. 68 (m，2H)，I. 29 (m，3H)，I. 27 (m，3H) ;ESI/MS:m/z= 265 (M+H) +。
[0038] 化合物VI的制備
[0039]
[0040] 將化合物VII(260g，0. 98mol)加入到無水甲醇4L中，分批緩慢加入硼氫化鈉 (93g，2. 45mol)，室溫攪拌4小時，TLC點(diǎn)板（碘顯色）監(jiān)測原料斑點(diǎn)消失，減壓濃縮除去大 部分甲醇，降溫至〇°C，滴加稀鹽酸，有白色固體析出，再加入水和乙酸乙酯，萃取，分層，分 出有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到白色固體化合物VI171. 8g，收率 79%〇
[0041] IHNMR(400MHz,DMS〇-d6) ： 8ppm4. 59 (s, 2H), 3. 60 (t, 2H), 3. 08 (m, 2H), 2. 99-2. 87 (m，4H)，2. 65 (m，2H)，I. 96 (s，1H)，I. 69 (m，2H)，I. 28 (m，3H) ;ESI/MS:m/z= 223 (M+H) +。
[0042] 化合物V的制備
[0043]
[0044] 將化合物VI(170g，0? 766mol)加入到醋酸2L中，再加入氫溴酸I. 5L，加熱回流反 應(yīng)6小時，TLC點(diǎn)板（碘顯色）監(jiān)測原料斑點(diǎn)消失，減壓濃縮除去大部分溶劑，再降溫至5°C 以下，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液，調(diào)節(jié)Ph= 9,加入二氯甲烷萃取，分層，分出有機(jī)相，用無 水硫酸鈉干燥，濃縮，剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶得類白色固體178g，收率82%。
[0045] IHNMR(400MHz,DMS〇-d6) ： 8ppm4. 24 (s, 2H), 3. 59 (t, 2H), 3. 07 (m, 2H), 2. 98-2. 84 (m, 4H),2. 64 (m, 2H),I. 70 (m, 2H),I. 29 (m, 3H) ；ESI/MS：m/z= 285 (M+H) +〇
[0046] 化合物IV的制備
[0047]
[0048] 將化合物V(175g，0.616mol)加入到2.8L無水四氫呋喃中，加入鎂肩，再加入碘， 加熱至45°C，反應(yīng)5小時，冷卻至室溫，反應(yīng)液直接用于下一步反應(yīng)。
[0049] 化合物III的制備
[0050]
[0051] 將三氯三嗪（109. 8g，0. 6mol)加入到900ml四氫呋喃中，降溫至0°C，滴加入上一 步的反應(yīng)液，繼續(xù)室溫反應(yīng)2小時，TLC點(diǎn)板監(jiān)測反應(yīng)產(chǎn)物不再增加，滴加飽和氯化銨，加入 水和乙酸乙酯萃取，分層，分出有機(jī)相，加入無水硫酸鎂，過濾，濾液濃縮，上硅膠柱分離得 到淺黃色化合物III178g，收率84%。
[0052] IHNMR(400MHz,DMS〇-d6) ： 8ppm3. 86 (s, 2H), 3. 61 (t, 2H), 3. 09 (m, 2H), 2. 99-2. 86 (m，4H)，2. 65 (m，2H)，I. 71 (m，2H)，I. 30 (m，3H) ;ESI/MS:m/z= 354 (M+H) +。
[0053] 化合物II的制備
[0054]
[0055] 將化合物III(152g，0.43mol)和嗎啉（37.5g，0.43mol)加入到 1400mlN，N-二甲 基甲酰胺中，加入碳酸鉀（59g，0. 43mol)，IKTC下反應(yīng)8小時，TLC點(diǎn)板監(jiān)測原料斑點(diǎn)消失， 濃縮除去部分溶劑，加入水和乙酸乙酯萃取，分層，分出有機(jī)層，再用水洗滌三遍，用無水硫 酸鈉干燥有機(jī)層，濃縮，剩余物用無水乙醇：水=6:10 (V:V)重結(jié)晶，得到白色固體化合物 111258，收率72%。
[0056]IHNMR(400MHz，DMS0-d6) :Sppm3. 85 (s，2H)，3. 60 (t，2H)，3. 51 (t，4H)，3. 12 (m， 2H), 2. 95-2. 81 (m, 4H), 2. 89 (t, 4H), 2. 64 (m, 2H),I. 69 (m, 2H) ,1-31 (m, 3H) ；ESI/MS：m/z= 405 (M+H)+〇
[0057] 化合物I-I的制備
[0058]
[0059] 將化合物II(40. 4g，0?lmol)和 5-羥基苯并[d]噻唑-2-硼酸（19. 5g，0?lmol)加 入到700ml1，4_二氧六環(huán)中，再加入碳酸鉀（27. 6g，0.2mol)和四（三苯基膦）鈀（2. 8g， 0. 0025mol)，反應(yīng)體系充入惰性氣體，90°C下反應(yīng)12小時，TLC點(diǎn)半監(jiān)測原料斑點(diǎn)消失，加 入水和乙酸乙酯，萃取，分層，分出有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗滌三遍，有機(jī)相用無水硫酸鈉 干燥，過濾，濃縮，剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，過濾，濾餅用二氯甲烷打漿，得到濾餅，減壓真 空干燥得到白色固體產(chǎn)品29. 0g，收率56 %。
[0060] IHNMR(400MHz，DMS0-d6) :Sppm7. 92 (d，1H)，7. 61 (s，1H)，7. 38 (d，1H)，3. 86 (s， 2H), 3. 62 (t, 2H), 3. 52 (t, 4H), 3. 13 (m, 2H), 2. 96-2. 80 (m, 4H), 2. 87 (t, 4H), 2. 66 (m, 2H), 2. 32 (s，1H)，I. 71 (m，2H)，I. 32 (m，3H) ;ESI/MS:m/z= 520 (M+H) +。
[0061] 實施例2
[0062] 化合物1-2的制備
[0064] 將化合物II(40. 4g，0?lmol)和 5-丙基苯并[d]噻唑-2-硼酸（23. 7g，0?lmol)加 入到700ml1，4_二氧六環(huán)中，再加入碳酸鉀（27. 6g，0.2mol)和四（三苯基膦）鈀（2. 8g， 0. 0025mol)，反應(yīng)體系充入惰性氣體，90°C下反應(yīng)12小時，TLC點(diǎn)半監(jiān)測原料斑點(diǎn)消失，加 入水和乙酸乙酯，萃取，分層，分出有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗滌三遍，有機(jī)相用無水硫酸鈉 干燥，過濾，濃縮，剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，過濾，濾餅用二氯甲烷打漿，得到濾餅，減壓真 空干燥得到白色固體產(chǎn)品29. 3g，收率55%。
[0065] IHNMR(400MHz，DMS0-d6) :Sppm7. 93 (d，1H)，7. 62 (s，1H)，7. 41 (d，1H)，3. 87 (s， 2H),3. 63 (t, 2H),3. 54 (t, 4H),3. 47 (s, 3H),3. 15 (m, 2H),2. 97-2. 80 (m, 4H),2. 88 (t, 4H),2. 67 (m，2H)，I. 70 (m，2H)，I. 31 (m，3H) ;ESI/MS:m/z= 534 (M+H) +。
[0066] 實施例3
[0067] 化合物1-3的制備
[006