一種培美曲塞衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥保健產(chǎn)品技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種培美曲塞衍生物及其制備方法 和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] N- [4- [2- (2-氨基-4, 7-二氫-4-氧代-IH-吡咯[2, 3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯 甲?；?L-谷氨酸二鈉，俗名培美曲塞二鈉，是一種廣泛使用治療惡性胸膜間皮瘤的藥物， 其結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0004] 作為臨床常用藥物，其生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生雜質(zhì)導(dǎo)致藥品的質(zhì)量下降。隨著國家 食品與藥品的監(jiān)督管理越來越嚴(yán)格，對產(chǎn)品中的雜質(zhì)的關(guān)注越來越高，但是關(guān)于其類似物 的報道很少。
[0005] 培美曲塞二鈉的合成過程比較復(fù)雜，其合成過程中，可能會經(jīng)歷多個單元操作，帶 來不同的雜質(zhì)而引起產(chǎn)品的質(zhì)量下降。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種制備方法簡單，得到的產(chǎn)品純度高的培美曲塞衍生物及其制備 方法和應(yīng)用。
[0007] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)：本發(fā)明的一種培美曲塞衍生 物，化學(xué)名稱為：N-[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氫-7-甲基-4-氧代-IH-吡咯[2, 3-d]嘧 啶-5-基）乙基]苯甲?；?L-谷氨酸，其主要成分的結(jié)構(gòu)如式I所示：
[0008]
[0009] 進(jìn)一步地，本發(fā)明所述培美曲塞衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[0010] (1)將培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯和NN-二異丙基乙胺在NN-二甲基甲酰胺中進(jìn)行 攪拌反應(yīng)96-168小時；
[0011] (2)反應(yīng)液經(jīng)二氯甲烷萃取，純化水洗滌；
[0012] (3)得到的二氯甲烷相經(jīng)減壓濃縮后，用氫氧化鈉水溶液水解，然后用鹽酸調(diào)pH 至2-3,然后滴加無水乙醇，有固體析出，經(jīng)過濾得到培美曲塞衍生物。
[0013] 進(jìn)一步地，在步驟（1)中，培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯、NN-二異丙基乙胺三者的質(zhì) 量比為 1-2:2-6:2-6。
[0014] 更進(jìn)一步地，在步驟（1)中，培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯、NN-二異丙基乙胺三者的 質(zhì)量比為1:3:4。
[0015] 進(jìn)一步地，在步驟（2)中，所述二氯甲烷與純化水的體積比為3:1_1:3_。
[0016] 進(jìn)一步地，在步驟（3)中，所述鹽酸的濃度為l_6mol/L，加入無水乙醇的體積為 IOOmLo
[0017] 更進(jìn)一步地，在步驟⑴中，取2. Og培美曲塞二鈉和6.Og碳酸二甲酯及 8. OgNN-二異丙基乙胺分散在20mLNN-二甲基甲酰胺中，攪拌反應(yīng)72小時后，再加入2. Og 碳酸二甲酯及2. 5gNN-二異丙基乙胺，然后反應(yīng)48小時。
[0018] 進(jìn)一步地，在步驟⑵中，加入50mL二氯甲烷和40mL純化水，攪拌，萃取，分液，棄 去水相，有機(jī)相經(jīng)40mLX 3次純化水洗滌后，減壓濃縮至干。
[0019] 更進(jìn)一步地，在步驟（3)中，得到的二氯甲烷相經(jīng)減壓濃縮后，加入氫氧化鈉水溶 液水解2小時后，用3mol/L鹽酸調(diào)pH至2-3,加入IOOmL無水乙醇，有固體析出；過夜后， 過濾，得到培美曲塞衍生物〇.5g。
[0020] 本發(fā)明所述的化合物在制備培美曲塞二鈉雜質(zhì)對照品中的應(yīng)用。
[0021] 有益效果：本發(fā)明制備方法簡單，得到的產(chǎn)品純度高，得到的產(chǎn)品純度達(dá)到90% 以上（HPLC)，可作為培美曲塞二鈉的雜質(zhì)對照品，便于控制培美曲塞二鈉的原料藥和制劑 產(chǎn)品的質(zhì)量。
【具體實施方式】
[0022] 以下通過實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。應(yīng)該理解的是，這些實施例是本發(fā)明的闡釋 和舉例，并不以任何形式限制本發(fā)明的范圍。
[0023] 實施例1
[0024] 本發(fā)明的一種培美曲塞衍生物，化學(xué)名稱為：N_[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氫-7-甲 基-4-氧代-IH-吡咯[2, 3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲?；?L-谷氨酸，其主要成分的結(jié) 構(gòu)如式I所示：
[0026] 本發(fā)明所述培美曲塞衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[0027] (1)將培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯和NN-二異丙基乙胺在NN-二甲基甲酰胺中進(jìn)行 攪拌反應(yīng)96小時；培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯、NN-二異丙基乙胺三者的質(zhì)量比為1:2:2。
[0028] (2)反應(yīng)液經(jīng)二氯甲烷萃取，純化水洗滌；所述二氯甲烷與純化水的體積比為 3:1〇
[0029] (3)得到的二氯甲烷相經(jīng)減壓濃縮后，用氫氧化鈉水溶液水解，然后用鹽酸調(diào)pH 至2,然后滴加無水乙醇，有固體析出，經(jīng)過濾得到培美曲塞衍生物。所述鹽酸的濃度為 lmol/L，加入無水乙醇的體積為IOOmL 0
[0030] 本發(fā)明所述的化合物在制備培美曲塞二鈉雜質(zhì)對照品中的應(yīng)用。
[0031] 實施例2
[0032] 實施例2與實施例1的區(qū)別在于：
[0033] 本發(fā)明所述培美曲塞衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[0034] 在步驟（1)中，將培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯和NN-二異丙基乙胺在NN-二甲基甲 酰胺中進(jìn)行攪拌反應(yīng)130小時；培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯、NN-二異丙基乙胺三者的質(zhì)量 比為1:4:5。
[0035] 在步驟（2)中，所述二氯甲烷與純化水的體積比為1:2。
[0036] 在步驟（3)中，得到的二氯甲烷相經(jīng)減壓濃縮后，用氫氧化鈉水溶液水解，然后用 鹽酸調(diào)PH至3,然后滴加無水乙醇，有固體析出，經(jīng)過濾得到培美曲塞衍生物。所述鹽酸的 濃度為3mol/L，加入無水乙醇的體積為IOOmL 0
[0037] 實施例3
[0038] 實施例3與實施例1的區(qū)別在于：
[0039] 本發(fā)明所述培美曲塞衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[0040] 在步驟（1)中，將培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯和NN-二異丙基乙胺在NN-二甲基甲 酰胺中進(jìn)行攪拌反應(yīng)168小時；培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯、NN-二異丙基乙胺三者的質(zhì)量 比為1:3:3。
[0041] 在步驟（2)中，所述二氯甲烷與純化水的體積比為1:3。
[0042] 在步驟（3)中，所述鹽酸的濃度為6mol/L，加入無水乙醇的體積為100mL。
[0043] 實施例4
[0044] 實施例4與實施例1的區(qū)別在于：
[0045] 本發(fā)明所述培美曲塞衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[0046] 在步驟（1)中，培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯、NN-二異丙基乙胺三者的質(zhì)量比為 1:3:4〇
[0047] 在步驟（2)中，所述二氯甲烷與純化水的體積比為3:1_。
[0048] 在步驟（3)中，所述鹽酸的濃度為5mol/L，加入無水乙醇的體積為100mL。
[0049] 實施例5
[0050] 實施例5與實施例1的區(qū)別在于：
[0051] 本發(fā)明所述培美曲塞衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[0052] 在步驟（1)中，取2. Og培美曲塞二鈉和6. Og碳酸二甲酯及8. OgNN-二異丙基乙 胺分散在20mLNN-二甲基甲酰胺中，攪拌反應(yīng)72小時后，再加入2. Og碳酸二甲酯及2. 5g NN-二異丙基乙胺，然后反應(yīng)48小時。
[0053] 在步驟⑵中，加入50mL二氯甲烷和40mL純化水，攪拌，萃取，分液，棄去水相，有 機(jī)相經(jīng)40mL X 3次純化水洗滌后，減壓濃縮至干。
[0054] 在步驟（3)中，得到的二氯甲烷相經(jīng)減壓濃縮后，加入氫氧化鈉水溶液水解2小時 后，用3mol/L鹽酸調(diào)pH至2-3,加入IOOmL無水乙醇，有固體析出。過夜后，過濾，得到培美 曲塞衍生物0. 5g。
[0055] 試驗 1
[0056]將實施例1至實施例5所述的培美曲塞衍生物，經(jīng)質(zhì)譜（MS)、核磁共振（NMR)進(jìn)行 結(jié)構(gòu)鑒定，氟數(shù)據(jù)說明。
[0057] 1、質(zhì)譜
[0058]MS (ESI)，分子離子峰（M+1) 442. 16
[0059] 2、核磁共振（NMR，DMS〇-d6)
[0061] 核磁共振信號歸屬
[0062] 表 1
[0063]

[0065] 培美曲塞衍生物用HPLC分析其純度，并用質(zhì)譜（MS)和核磁共振譜（NMR)確證其 結(jié)構(gòu)。
[0066] 以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù) 人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本 發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，本發(fā)明 要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書、說明書及其等效物界定。
【主權(quán)項】
1. 一種培美曲塞衍生物，化學(xué)名稱為：N-[4-[2-(2-氨基-4, 7-二氫-7-甲基-4-氧 代-IH-吡咯[2, 3-d]嘧啶-5-基）乙基]苯甲?；?L-谷氨酸，其結(jié)構(gòu)如式I所示：2. 權(quán)利要求1所述培美曲塞衍生物的制備方法，其特征在于包括如下步驟： (1) 將培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯和NN-二異丙基乙胺在NN-二甲基甲酰胺中進(jìn)行攪拌 反應(yīng)96-168小時； (2) 反應(yīng)液經(jīng)二氯甲烷萃取，純化水洗滌； (3) 得到的二氯甲烷相經(jīng)減壓濃縮后，用氫氧化鈉水溶液水解，然后用鹽酸調(diào)pH至 2-3,然后滴加無水乙醇，有固體析出，經(jīng)過濾得到培美曲塞衍生物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的培美曲塞衍生物的制備方法，其特征在于： 在步驟（1)中，培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯、NN-二異丙基乙胺三者的質(zhì)量比為 1_2:2_6:2_6 〇4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的培美曲塞衍生物制備方法，其特征在于： 在步驟⑴中，培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯、NN-二異丙基乙胺三者的質(zhì)量比為1:3:4。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的培美曲塞衍生物制備方法，其特征在于：在步驟⑵中，所述 二氯甲烷與純化水的體積比為3:1-1:3。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的培美曲塞衍生物制備方法，其特征在于：在步驟（3)中，所述 鹽酸的濃度為l_6mol/L，加入無水乙醇的體積為100mL。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的培美曲塞衍生物制備方法，其特征在于： 在步驟（1)中，取2. Og培美曲塞二鈉和6. Og碳酸二甲酯及8. OgNN-二異丙基乙胺分 散在20mLNN-二甲基甲酰胺中，攪拌反應(yīng)72小時后，再加入2. Og碳酸二甲酯及2. 5gNN-二 異丙基乙胺，然后反應(yīng)48小時。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的培美曲塞衍生物制備方法，其特征在于： 在步驟（2)中，加入50mL二氯甲烷和40mL純化水，攪拌，萃取，分液，棄去水相，有機(jī)相 經(jīng)40mL X 3次純化水洗滌后，減壓濃縮至干。9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的培美曲塞衍生物制備方法，其特征在于： 在步驟（3)中，得到的二氯甲烷相經(jīng)減壓濃縮后，加入氫氧化鈉水溶液水解2小時后， 用3mol/L鹽酸調(diào)pH至2-3,加入IOOmL無水乙醇，有固體析出；過夜后，過濾，得到培美曲 塞衍生物0. 5g。10. 權(quán)利要求1所述的化合物在制備培美曲塞二鈉雜質(zhì)對照品中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種培美曲塞衍生物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的一種培美曲塞衍生物，其主要成分的結(jié)構(gòu)如式I所示：本發(fā)明所述培美曲塞衍生物的制備方法，包括如下步驟：(1)將培美曲塞二鈉、碳酸二甲酯和NN-二異丙基乙胺在NN-二甲基甲酰胺中進(jìn)行攪拌反應(yīng)96-168小時；(2)反應(yīng)液經(jīng)二氯甲烷萃取，純化水洗滌；(3)得到的二氯甲烷相經(jīng)減壓濃縮后，用氫氧化鈉水溶液水解，然后用鹽酸調(diào)pH至2-3，然后滴加無水乙醇，有固體析出，經(jīng)過濾得到培美曲塞衍生物。本發(fā)明制備方法簡單，得到的產(chǎn)品純度高，可作為培美曲塞二鈉的雜質(zhì)對照品。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105175423
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】梁西周, 葛宗明, 胡慧, 黃頲, 趙康
【申請人】南京先聲東元制藥有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年10月15日